1、自身免疫性肝病,枝江市百里洲镇中心卫生院 张家森,概述,自身免疫性肝病（Autoimmune Liver Diseases）是一组病因和发病机理尚不完全清楚但多认为和自身免疫有关的肝脏疾病。临床常见的主要有：（1）自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）；（2）原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）；（3）原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）。这3种疾病在病理组织学变化、临床表现、血液生化及自身抗体方面均有各自的特点，前者主要表现为肝细胞炎症坏死，后二者主要表现为肝内胆汁瘀
2、积。,自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎概述,自身免疫性肝炎最早于1950年提出，由于本病与系统性红斑狼疮存在某些相似的临床表现和自身抗体，最初被称为“狼疮样肝炎”。以后发现本病与系统性红斑狼疮病人在临床表现和自身抗体上有明显差别。最近，国际会议将“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活动性肝炎”统称为“自身免疫性肝炎”，并取消了病程6个月以上的限制，确定本病为非病毒感染性的自身免疫性疾病。 本病为遗传倾向疾病，具备易患基因的人群可在环境、药物、感染等因素激发下起病。病人由于免疫调控功能缺陷，导致机体对自身肝细胞抗原产生反应，表现为以细胞介导的细胞毒性作用和肝细胞表面特异性抗原与自身抗体结合而产生的
3、免疫反应，并以后者为主。,自身免疫性肝炎认识的进展,追溯历史，这类肝病早在1930年就被注意，曾先后被称为慢性活动 性肝炎、慢性活动性肝病、狼疮样肝炎。 1950年瑞典医师Waldenstrom首先描述了一组年轻妇女的慢性肝炎，表现为黄疸、高球蛋白血症和闭经，最终发展为肝硬化。由于出现自身抗体曾被称为“狼疮性肝炎”。1965年Mackay等人将之称为“自身免疫性慢性活动性肝炎”。20世纪6070年代的几项研究证实了糖皮质激素和/或硫唑嘌呤免疫抑制治疗的作用。1972年发表了自身免疫性肝炎与HLA等位基因的联系。随后自身免疫性肝炎的多个自身抗体被明确。1992年国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG
4、）将该综合征正式命名为“自身免疫性肝炎”（autoimmune hepatitis, AIH），并建立了AIH的诊断标准。,自身免疫性肝炎认识的病因,AIH的发病原因尚未完全阐明，可能是诱发因素、自身抗原、遗传易感性和免疫调节等复杂相互作用的结果。现有的间接证据提示：AIH具有潜在的遗传易感背景，北欧和北美白种人群中，I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRBl0301和HLA-DRBl0401；AIH可能与多种控制自身反应的免疫调控缺陷有关；在易感个体中AIH的发生可能需要一个诱发因素，如嗜肝病毒感染，或对药物和其他肝毒性物质的特异性反应等；组织损伤的最终效应机制可能涉及自身抗体与表达于肝
5、细胞表面的肝特异性抗原的反应（ADCC），而T细胞对肝细胞的直接细胞毒作用显得较为次要。,自身免疫性肝炎的特征,自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。 近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得我国AIH检出率逐年增高。,自身免疫性肝炎的临床症状,本病临床特征为女性多见，呈慢性活动性肝炎表现。检查可见高球蛋白血症和肝脏相关自身抗体出现，病理切片改变则表现为肝细胞呈片状坏死和桥状坏死，多有
6、浆细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润。本病的诊断需排除其他类似表现的肝病，尤应排除病毒感染性肝炎。 自身免疫性肝炎多呈缓慢发病，约占70，少数可呈急性发病，约占30。病人开始会有关节酸痛、低热、乏力、皮疹和闭经等，易被误诊为关节炎、结缔组织病等；一段时间后才逐渐出现乏力、恶心、食欲不振、腹胀、肝脾区疼痛、出血倾向和体重减轻等肝炎症状，。如不及时治疗，病情发展至肝硬化后，可出现腹水、肝性脑病、食管静脉曲张出血，而且该病比病毒性肝炎进展到肝硬化的时间要短。自身免疫性肝炎病人还常伴有肝外系统免疫性疾病，最常见为甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。 实验室检查以球蛋白升高最为显著，以IgG为主，一般为正常值的2倍以上
7、。肝功能检测血清胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶均可升高，血清白蛋白、胆固醇酯降低，反映了自身免疫性肝炎以肝细胞损害为主的特征。,自身免疫性肝炎的分型,自身免疫性肝炎系一种原因尚未明了、诊断标准尚未统一的肝脏炎症性疾病，女性患者较为多见（尤其是1440岁的女性），针对肝脏的细胞免疫反应可能是其发病原因。在患者血液中能发现各种自身抗体和高丙种球蛋白血症。根据出现的抗体将其分为三型：型ANA阳性（也称为狼疮样肝炎），型LKM阳性，型SLA阳性。,特 征 I 型 II 型 III 型 自身抗体 ANA SMA 抗LKM1 抗SLA/LP 相关自身抗体 pANCA、抗ASGPR 抗LC1，抗
8、ASGPR ANA、SMA、抗ASGPR 发病年龄 任何年龄 214岁 任何年龄 共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎 白斑、I型糖尿病 与I型一致溃疡性结肠炎、滑膜炎 自身免疫甲状腺炎 遗传因素 DB1*0301,*0401, HLA-B14,HLA-DR3 不确定 自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)seeP-450 IA2(APS1)P-450 IA6(APS1) 治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 注：抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体抗体; 抗LC1：抗肝细胞I型胞液抗原抗体 ; 抗SLA/LP：抗可溶性肝/胰抗原抗体; APS1：I型自身免疫多
9、腺性综合征；pANCA: 抗中性粒细胞胞浆成分抗体; tRNP(Ser)see: 转运核糖核蛋白复合体,自身免疫性肝炎的分类,急性发作型和经典型AIH的临床特征,I型AIH 60例 发病时间（岁） 1025岁及4570岁 相关疾病 10% 免疫球蛋白 IgG 3716IgA 3.7 1.3IgM 1.7 1.1 自身抗体 SMA（%） 100ANA（% ） 33AMA（%） 2 3年后进展为肝硬化(%) 43Johnson et al, Sem Liver Dis, 1991, 11:89,I型AIH的临床及免疫学特征,AIH、PBC及PSC抗体的检测,自身抗体的检查 AILD患者的血清中常会
10、出现一些特征性的自身抗体，对于与其他各种肝炎鉴别诊断是极为重要的。其中ANA、SMA、LKM最为常用。抗核抗体（ANA） AIH患者为阳性，成人患者滴度一般1：80，而小儿患者的滴度只要1：20即可认作阳性。 抗肝肾微粒体（LKM）抗体 抗LKM-1抗体与型AIH有关。 抗平滑肌抗体（SMA） 若滴度1：40即可判断为阳性。抗线粒体抗体（AMA） 抗可溶性肝抗原抗体（SLA） 是型AIH的标志性抗体，也是HIA唯一特异的自身抗体。 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA） 此抗体在AILD中有一定的阳性率，但特异性不高，AIH为36%83%，PBC为26%39%，PSC为44%67%。 抗去唾液酸糖蛋
11、白抗体（ASGPR） ASGPR为AIH特异性抗体 。,主要累及女性 (所有AIH 病例的75%) 慢性反复性疾病，伴关节痛 自身抗体：ANA 、 SMA 、抗LKM1等 高丙种球蛋白血症 HLA B8、DR3或DR4抗原阳性 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润 排除其他肝病 强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗有效,AIH的主要诊断标准,排除遗传性疾病 1-抗胰蛋白酶、血浆铜蓝蛋白、铁蛋白及血清铁 排除病毒性肝炎 病毒性肝炎AE、CMV及EBV等感染 排除酒精性肝病 酒精摄入25g/d 排除药物性肝病 无肝脏毒性药物应用 肝脏损害表现 ALT升高 免疫紊乱表现 球蛋白或IgG升高大于正常1.5
12、倍 自身抗体 ANA、SMA或抗LKM1：成人 1:80，儿童1:20 组织学改变 AMA阴性表现为界面性肝炎，中重度。无胆道损害，无结节等,AIH诊断的必要条件,病毒性肝炎与AIH,约2040的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者血清中多种自身抗体持续阳性，但滴度通常较低（120或140）。AIH患者有时也会出现抗-HCV阳性，但检测不到HCV RNA。,肝病患者的血清学自身免疫标志物检测,阳性率（病例比例）肝 病 ANA SMA AMA 慢性丙型肝炎 15%（62/413） 34%（126/366) 0.7%（2/269) 慢性乙型肝炎 14%（7/48） 9%（4/47) 0%（0/270) 急性
13、乙型肝炎 0%（0/10） 74%（63/85) 0%（0/406) AIH 69%（154/223） 80%（174/217) 14%（41/298) 隐源性肝硬化 36%（12/33） 33%（10/33) 18%（12/65) 酒精性肝病 5%（1/19） 13%（2/15) 0%（0/16) 肝豆状核变性 25%（5/20） 25%（5/20) ND 非肝病对照 6%（12/200） 3%（7/228) 3%（26/850),Clifford et al. Hepatology 1995，21:617 Gregorio et al. Clin Exp Immunol 1998，112:
14、472,因 素 积分 因 素 积分 性别（女性） +2 酒精摄入 3 -2 酒精摄入 60g/d - 2 ALP/AST 1.5 +2 共存自身免疫性疾病 +2 球蛋白或 IgG 2 +3 其他肝脏相关自身抗体 +21.52 +2 界面性肝炎 +311.4 +1 浆细胞浸润 +1 ANA、SMA或抗LKM1 玫瑰花型肝细胞 +11:80 +3 非特征性表现 -51:80 +2 胆道病变 -31:40 +1 其他表现（脂肪变，结节） -315分，确诊：1015分，疑诊；,AIH诊断的积分系统,简化的AIH诊断积分系统,AIH的治疗,治疗目标：AIH治疗的初级目标是症状的完全缓解，生化的完全改善和
15、肝脏组织学的完全改善；最终目标是在没有药物治疗情况下，维持持续病情缓解。治疗方案：泼尼松单独或联合硫唑嘌呤仍是AIH的标准治疗，两者同样有效，选择哪一个方案，主要是激素副作用的权衡。考虑到治疗的长期性，甚至部分患者是终身治疗，加用硫唑嘌呤而减少激素的剂量可能是明智的。,绝对适应证 相对适应证 不需要治疗 血清AST大于正常10倍 症状（乏力、黄疸） 无症状 血清AST 5倍 血清AST和/或 球蛋白 轻度界面或汇管区炎症 球蛋白升高正常2倍 低于绝对标准 失代偿非活动性肝硬化 桥接坏死或多小叶坏死 界面肝炎,糖皮质激素治疗的适应证,联合治疗 单一强的松治疗 强的松 30mg 1周 60mg 1
16、周 20mg 1周 40mg 1周 15mg 2周 30mg 2周 10mg 维持 20mg 维持 硫唑嘌呤 50mg 维持,治疗药物选择,缺少应答的情况下二线用药或者替换用药: 环孢霉素A（ciclosporin A）; 他克莫司（tacrolimus）; 霉酚酸（mycophenolate mofetil）,单独治疗 急性表现和严重组织学活动（AIH） 无症状的慢性AIH和中度组织学活动 皮质激素，每日1mg/kg 皮质激素，每日2030mg （最大量：每日60mg） （周）12周 逐渐减量（每周510mg) 逐渐减量（每周510mg)每日10 15mg 每日5 10mg撤出皮质激素后加用
17、硫唑嘌呤 联合治疗 急性表现和严重组织学活动（AIH） 无症状慢性AIH和中度组织学活动皮质激素，每日3060mg（12周） 皮质激素，每日15mg（周） 硫唑嘌呤，每日50100mg 硫唑嘌呤，每日50mg皮质激素逐渐减量（每周10mg） 皮质激素逐渐减量（每周5mg）硫唑嘌呤持续用药 硫唑嘌呤持续用药皮质激素，每日10mg 皮质激素，每日5mg 硫唑嘌呤，每日50100mg 硫唑嘌呤，每日50mg 按生化反应和耐药程度调整硫唑嘌呤用量,图 自身免疫性肝炎的单独/联合治疗,失代偿性肝硬化或者暴发性肝炎：肝移植,单独治疗 皮质激素，每日2.510mg 或 者 硫唑嘌呤，每日50100mg 联合
18、治疗硫唑嘌呤，每日5075mg+皮质激素，每日57.5mg24年后肝 活 检炎症活动消失 炎症活动或肝硬化间断治疗，定期检查 长期治疗复发 无复发撤出后重新治疗 检 查 长期治疗,图 自身免疫性肝炎的维持治疗方案,治疗结束的效果评价及对策,效果评价 标 准 对 策疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（6周)血清胆红素及球蛋白正常 停用硫唑嘌呤血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发肝脏组织学正常或仅轻度炎症无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现、肝脏生化检查及 强的松60mg/d或组织学恶化 强的松30mg/d,硫唑嘌呤150mg/d,肝脏酶学检查增加67% 疗程至少一个月出现黄疸、腹水和肝性脑病
19、每月逐渐减量至标准维持量 部分应答 部分临床和生化检查改善 药物减量至标准维持量以防止病情 恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖，严重血 根据副作用的严重度减量或停药细胞减少症，不稳定糖尿病， 以可耐受的剂量维持治疗1情绪不稳定，不稳定高血压,AIH治疗终点,理想的治疗终点是解决了所有反映疾病活动性的临床、实验室和组织学表现。 AST、球蛋白、IgG复常，结合组织学改善将停药后复发的相对危险度降低了310倍。 然而实验室检查和组织学的恢复不能确保不会复发。有60的患者在反映炎症的指标恢复正常情况下停药仍有复发。 如有可能，应治疗至球蛋白、IgG复常。延长巩固治疗的时间也是减少AIH复发的重要因素
20、。,AIH治疗前注意鉴别病毒性肝炎与AIH,在开始治疗AIH前，将慢性病毒性肝炎与AIH鉴别开非常重要，因为干扰素抗病毒治疗可导致AIH恶化，而糖皮质激素可促进病毒复制。 关于伴有自身抗体的慢性病毒性肝炎的诊断和治疗存在大量争论。尤其在南欧，HCV感染患者较高比例的抗-LKM阳性。目前较一致的观点是抗-LKM1阳性的HCV感染患者，干扰素治疗是安全的。,未经治疗的AIH预后很差，5年和10年的生存率分别为50和10。超过30的成人患者在诊断AIH时存在肝硬化, 这显著增加了死亡和肝移植的风险。 免疫抑制治疗显著改善了AIH患者的预后, 10年总的生存率在8093。 免疫抑制治疗期间仅有一小部分
21、患者进展到肝硬化，超过75的患者肝脏纤维化评分稳定或改善。诊断时伴或不伴肝硬化的患者治疗缓解和治疗失败的几率两者相似。 约50的儿童患者在诊断时存在肝硬化。长期随访提示仅少部分患者可完全停止治疗，约70的儿童患者接受长期治疗直至成年，约15的患者在18岁以前发展为慢性肝衰竭而需要肝移植。,AIH的预后,肝移植是治疗无效或终末期AIH患者的唯一选择。 在19982004年期间欧洲肝移植患者31169例，其中AIH患者占4。需肝移植的患者大多是在治疗6个月没有获得应答或持续治疗3年没有缓解的患者。 肝移植的长期预后很好，肝移植后5年患者和移植物的存活率为8090，10年存活率为75。肝移植后AIH
22、的复发率为1035，随访5年AIH的复发风险可高达68。,治疗无效或终末期AIH的处理,原发性胆汁性肝硬化,原发性胆汁性肝硬化概述,系因肝内胆汁流动受阻引起肝细胞损害所致。肝内胆管由未知原因引起炎症。此病以中年妇女最常见，皮肤发痒是最初症状，以后症状逐渐加重，出现肝内的胆管炎，最终导致肝硬化。该病的发病率约为十万分之八。该病免疫抑制剂治疗基本无效 ,预后及病程因人而异，进展缓慢者生存较久，不作治疗者会因肝硬化而致死亡。 PBC起病多隐袭，多累及中老年女性，尤以中年妇女为多见，男女之比为1：9。早期一般状况良好，病程进展缓慢，逐渐恶化。皮肤瘙痒、血清碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶升高、AMA阳性是本病
23、的重要特征。,原发性胆汁性肝硬化的临床表现,原发性胆汁性肝硬化起病多隐袭，女性尤以中年妇女为多见。（1）皮肤瘙痒：就诊时有50的患者有瘙痒，开始可为间断性以后变为持续性，多因血中胆盐浓度增高，刺激皮肤末稍神经所致。其搔痒程度与疾病的严重程度无关，常以手掌、足底及某些压迫部位如腰带部位等最为明显，日轻夜重，影响睡眠，病久则见有皮肤粗糙、色素沉着、脱屑与增厚。在终末期患者瘙痒可以消失。（2）慢性梗阻性黄疸：约1015的患者早期可出现黄疸，但大多数都发生在搔痒后0.52年，少数病例亦可不出现，但有黄疸而无搔痒者罕见。黄疸初期可在一定范围内波动，以后可持续性加深呈黄绿色，提示病情进展加速，当血清总胆红
24、素超过171mol/L以上时，生存期一般不超过2年。（3）皮肤黄色瘤（黄疣）：在胆道梗阻、长期血清脂质和胆固醇增高的情况下，因脂质堆积和组织吞噬大量胆固醇，有些患者可形成皮肤黄色瘤。扁平状黄色瘤多见于掌、颈、躯干、乳房下；结节状黄色瘤多见于四肢伸侧，特别是腕、肘、膝、踝、指关节与跟腱等处。晚期患者的肝功能衰竭时，胆固醇合成受到障碍，血清脂质与胆固醇下降，黄色瘤可逐渐消失。,原发性胆汁性肝硬化,（4）肝脾肿大：患者的肝肿大随着病程的进展日益显著，多在肋下410cm，甚至可平脐，质坚，常无触痛，表面光滑或呈细颗粒状，晚期呈不规则结节状。约3/4的病例有脾肿大，且硬变期较胆管炎期更为多见。患者的脾肿
25、大并不表明其门静脉高压已达到有临床意义的程度，可在食道静脉曲张或出血前数年出现。（5）门静脉高压症：食道静脉曲张出血是本病常见的晚期并发症。此外，还可见到肝硬变所致的其它表现，如蜘蛛痣、腹水、全身性水肿、肝昏迷等。（6）合并症：有脂溶性维生素（A、D、E、K）缺乏或伴发其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等。,原发性胆汁性肝硬化的诊断,PBC诊断： （1）对于血清ALP升高且无其他解释（B超检查胆道系统正常）者，应测定AMA； （2）如果胆汁瘀积的生化改变中ALP、-GT升高，且无其他解释，同时AMA 1：40，则诊断PBC有把握； （3）如果血清AMA1：40，但
26、血清AKP正常，则应每年复查； （4）对血清AKP升高无其他解释（B超检查胆道系统正常）者，如果血清AMA阴性，则应做ANA、SMA及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。AMA阳性是本病重要的免疫学诊断指标。线粒体上有许多种抗原成分，PBC患者的AMA主要识别线粒体的M2抗原组分，因此将PBC特异性的AMA称为AMA-M2亚型。文献报道，血清AMA阳性诊断PBC的敏感性和特异性均80%90。,原发性胆汁性肝硬化的治疗,目前研究得多的是熊去氧胆酸，几项大的随机双盲临床试验均显示本药可改善血液生化指标，对肝组织学和生存亦可能有所改善，其毒性小而耐受性良好，可长期应用。其剂量为1013mg/ d，分次日
27、服。对于严重瘙痒者可试用以下口服药物：胆酪胺每日1015g；利福平150mg，每日2或3次。对于有严重骨质疏松者可试用补充维生素D、钙剂或试用降钙素、二醋酸盐等制剂，对于血清胆红素100mol/L或出现腹水者，有条件可考虑原位肝移植，其术后1年、5年生存率分别为8090和6070。,原发性硬化性胆管炎,原发性硬化性胆管炎的病因,PSC是一种病因不明的，以肝内和或肝外胆管炎症、纤维化为特征的慢性胆汁瘀积性肝病，最终发展为肝硬化。目前认为，该病可能主要与免疫和遗传因素有关，组织相容HLA-B8可能是重要原因。,原发性硬化性胆管炎概述,PSC是一种少见的胆道疾病，1924年法国医生Delbet首先报
28、导，又称Delbet病。1970年以前，文献报道该病不到100例，故认为是一种罕见病。本病男性患者占75，多在40岁左右做出诊断。据估计，在欧美地区本病的患病率至少2710万人，其中70左右的患者合并有溃疡性结肠炎。我国尚无本病发病情况的系统资料，但随着经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）在临床上的广泛应用，该病的检出数比过去明显增多，且在某些地区已成为肝移植的指征之一。,原发性硬化性胆管炎的特征.症状,原发性硬化性胆管炎多见于2445岁青壮年，男女比例为3：1，偶见于儿童。早期有不适，易疲倦、厌食、体重减轻、发热、全身搔痒、恶心、呕吐及间歇性腹痛和黄疸，类似慢性胆囊炎胆石症的症状。腹痛多呈阵发性
29、胀痛，极少表现绞痛；发热呈间歇性不规则热型；黄疸呈慢性、持续性，但可在一定范围内波动，伴有搔痒。常见体征有右上腹压痛，很少有反跳痛与肌紧张。常有肝肿大，质硬，表面光滑，有时脾肿大，全身体征除黄疸外，可有轻度脱水及营养不良表现，晚期病人可有腹水与浮肿。,AIH、PBC及PSC的比较,重叠综合征,重叠综合征是指同一患者存在两种以上自身免疫性肝病的临床、血清学和组织学特征，可以表现为同时存在、序贯出现或交替发生。重叠综合征的标化诊断标准尚未发表，IAIHG的评分系统在重叠综合征患者运用也有一定局限性。 1015的AIH患者AMA阳性，组织学提示胆管炎，提示为AIH-PBC重叠综合征。 6的AIH患者胆管造影提示PSC的典型病变，为AIH-PSC重叠综合征； 10的AIH患者ANA、SMA阳性，AMA阴性，组织学提示胆管炎，可考虑为自身免疫性胆管炎（AIC）。,
