1、结核病及抗结核药物,一、结核病,结核病的防治认识 结核分支杆菌 结核病在人群中的传播 发病机制 病理转变 临床症状,结核病的分型 各种检查 并发症 对症治疗 预防措施 卡介苗及其作用机制,结核病的防治认识（动画视频）,结核分枝杆菌,结核分枝杆菌，是引起结核病的病原菌。可侵犯全身各器官，以肺结核最为多见。分型：人型、牛型、鼠型、非洲型 该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性与菌体成分有关。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽肿。灭菌方法：加热或紫外线，高压蒸汽（120）30min,多形态 抵抗力强（对外界环境抵抗力强，生存能力强） 生长缓慢 无运动性（寄生在未激活的巨噬细胞内，自我复制） 抗
2、酸性（抗酸染色法） 结构复杂,传染源:排菌病人 （主要是痰检阳性菌） 传播途径:飞沫传播 易感人群：婴幼儿、老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活贫穷、居住拥挤、营养不良人群，新移民，尘肺和与传染性肺结核患者密切接触者。 传染性：化疗2周细菌负荷即减至原有菌量的5%发病率：人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗 力降低或细胞介导的变态反应增高时，才可能引 起临床发病。若 能及时诊断，并予合理治疗， 大多可获临床痊愈。,结核病在人群中的传播,发病机制,宿主反应及生物学过程 淋巴细胞免疫（CMI）迟发型过敏反应（DTH）结核菌核糖体RNA能激发CMI，而结核蛋白及脂
3、质能引起DTH。当菌量少，毒力低或感染早期，表现为CMI为主，CMI通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内吞噬的结核菌。同时，轻度的DTH则通过杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及改变其邻近的细胞组织，以消除对细菌生长有利的细胞内环境。 当菌量大，毒性强或感染后期，表现剧烈的DTH为主，则造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成，已被吞噬的结核菌释放至细胞外，取得养料，从而进行复制和增殖，并引起播散。 总体上DTH的免疫损伤超过免疫保护作用。,病理转变,1.渗出型病变：组织充血、水肿、坏死液化，形成新的细菌养殖场； 2.增生型病变：由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿； 3.干酪样坏死
4、：恶化的表现，死灶可多年不变，菌量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。特点：破坏修复同时进行，三种变化多同时存在，可相互转化，吸收愈合慢，多反复恶化，播散。,临床表现,一症状(20%的活动性肺结核病人可以无症状或仅有轻微症状),典型者全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等。呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难。二体征取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病情严重程度的不同而可有不同的体征。,临床表现,三、特殊表现 (一)变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制剂治疗无效. (二)无反应性结核病:
5、亦称结核性败血症,是一种严重网状内皮系统结核病. (三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电解质异常等.,各种检查,一般检查：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉速度。 病原体检查：痰检、分离培养、特异性核酸检测。 免疫学检测：结核菌素皮试（PPD）、血清分析 影像学诊断：X射线、CT。 内镜检查：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断； 活体组织检查：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断。,14,1、原发型肺结核,3、浸润型
6、肺结核,5、其他肺外结核,4、慢性纤维 空洞型 肺结核,2、血行播散型肺结核,结核病的分型,6、结核型胸膜炎,原发型肺结核: （初次感染）,多发生在上叶底部、中叶（肺门）或下叶上部,引起淋巴管炎和淋巴结炎，可发生干酪性坏死，多见于儿童及边远山区农村初次进入城市的成人。,血行播散性肺结核,多由原发性肺结核发展而来，成人则更多见继发于肺或肺外结核病灶溃破到血管引起;起病急,有全身毒血症状。在人体免疫力较强，小量结核菌分批进入肺部时，则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核。,继发型肺结核,（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶）浸润性肺结核 最常见的成人继发性肺结核。结核球和干酪性肺炎属于此型。最初为炎症
7、浸润，中心有干酪坏死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致病变范围、病理改变、病变表现与发展各异。,浸润型肺结核,干酪性肺炎,结核球,纤维空洞型肺结核,继发性肺结核的晚期类型。一般不易完全治愈，也是结核病的主要传染源。多为发现过迟或治疗不当。结核菌产生耐药而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。长期反复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病等。,慢性纤维空洞型肺结核,结核性胸膜炎,肺外结核,骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核、皮肤结核、生殖器官结核等。,并发症,肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等； 结核性脑膜炎可
8、并发脑疝、癫痫等； 结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等； 肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等； 生殖系统结核可并发不孕、不育等。,对症治疗,中毒症状：重者卧床休息 咳嗽：喷托维林、土根散、可待因等 高热：急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，在有效抗结核治疗的同时，糖皮质激素有助于改善症状、促进渗出液吸收，减少粘连。 咯血（致死原因）：肾上腺色腙、垂体后叶素、凝血酶、去甲肾上腺素 胸痛：糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。卧床休息，避免多过运动。 失眠及盗汗者：给予心理辅导，增加营养及维生素，中药辅助治疗。,结核病的预防措施,全程督导化疗方案主要控制传染源（及时发现并治疗）抓
9、好化疗及卡介苗接种,归口管理。注意锻炼身体，提高自身抵抗力预防性化疗适用于高危人群 INH 300mg/d 6-9月，或INH+RFP3月。,卡介苗,是用于预防结核病的疫苗，使用活的无毒牛型结核杆菌制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。牛型结核杆菌在特殊的人工培养基上，经数年的传代，丧失对人类的致病能力，但仍保持有足够高的免疫原性，成为可在一定程度上预防结核的疫苗，对于预防结核性脑膜炎和血行播散性结核有效。卡介苗于1921年首次用于免疫人群。是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的结核疫苗。,卡介苗的作用机制,少量无毒牛型结核菌T淋巴细胞致敏增生、繁殖、释放淋
10、巴因子激活巨噬细胞巨噬细胞聚集到结核菌入侵部位包围、杀灭、吞噬结核菌 T淋巴细胞转变为免疫记忆细胞 如结核菌再次入侵重复上述过程（快、强烈）,二、抗结核药物,各种抗结核药物 抗结核药物的发展史 研发中的新药物 各代表药的药物学 化疗生物学机制,化疗原则 标准化疗方案 耐药肺结核 化疗效果考核指标 药物治疗不合理 药物服用方法,抗结核药物,一线抗结核药物： 异烟肼（H） 利福平（R） 利福喷汀（L） 吡嗪酰胺（Z） 乙胺丁醇（E） 链霉素（S）特点：疗效好而副作用少，是治疗各种结核病的首选药。,抗结核药物,二线抗结核药物： 注射剂：卡那霉素、卷曲霉素 氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、
11、加替沙星、司帕沙星 口服类：乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸 疗效不肯定类：阿奇霉素、克拉霉素、氨苄西林克拉维酸复合制剂、氯法齐明等特点：疗效差，副作用大，不宜长期用药，多用于一线药物无效的复治患者。,抗结核药物发展史,1882年-发现结核杆菌，第一个里程碑 1895年-发现X射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础 1897年-证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播 1921年-卡介苗现世，第二个里程碑 1925年-从痰中分离培养结核菌成功 1944年-发现第一个治疗结核病的药物，链霉素 1946年-合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲 1947年-世界卫生组织（W
12、HO）宣布主管全球结核病控制 1950年-发现紫霉素 1952年-发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑 1956年-合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 1958年-发现卡那霉素,抗结核药物发展史,1959年-为不住院病人采取直接监视的化疗方法（DOTS） 1961年-发明乙胺丁醇 1962年-发明卷曲霉素 1966年-对利福霉素进行了结构改造，合成利福平。继而利福喷汀和利福定现世 1970年-WHO提出依靠政府力量，推动全球控制结核病工作进入了新纪元，成为了第四个里程碑 1971年-以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由1824个月缩短了6个月。 1991年-WH
13、O向全球推行了6个月短程化疗。第五个里程碑 1993年-WHO发起结核病紧急状态 1995年-WHO升级DTOS对策，即全程督导下的短程化疗 1996年-推行3.24世界结核病日,在路上的抗结核新药物,抗结核药物的服用方法,利福平的正确用药方法必须在餐前2小时空腹顿服。空腹状态利于药物最大限度的吸收。有研究结果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，12小时即可达高峰血浓度，有效血浓度维持6小时；而用牛奶、麦乳精冲服利福平者，服药后12小时利福平的血药浓度近乎于0，延长至6小时才出现较低的高峰血浓度，而且维持时间并不延长，这将大大影响利福平的治疗效果，当然利福平也应避免与豆浆、米汤同服。 （用药2周后
14、，t1/2为2小时） 异烟肼为水溶性制剂，药物口服后主要在小肠以扩散方式透过粘膜而吸收。因此，异烟肼适宜空腹服用，为提高血药浓度，以一日量一次顿服为佳，并应避免与制酸药同时服用。 吡嗪酰胺以空腹顿服为佳。空腹服用吡嗪酰胺的血药浓度峰值高于进食者，达峰时间明显延迟，两者的吸收总量无差别。但鉴于该药可引起不同程度的胃肠道反应，不能适应者可考虑分次服用。 乙胺丁醇在口服后7580%经胃肠道吸收，进食者对吸收及血浓度的影响较小。 与其他抗结核药物一起服用。,A 不断繁殖,B 细胞内菌（酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,异烟肼、利福平、链霉素,吡嗪酰胺,利福平,菌种分类： A菌群：快速繁殖，巨噬细胞
15、外、空洞干酪液化 B菌群：半静止，巨噬细胞内酸性环境、空洞比坏死组织 C菌群：半静止半繁殖，突然短暂间歇生长D菌群：休眠,化疗治疗的生物学机制,化疗原则,原则为早期、规则、全程、联合、适量。整个化疗分为强化和巩固两个阶段早期: 早期杀菌、减少传染性规律: 防止耐药菌的产生全程: 提高治愈率、减少复发率联合: 提高疗效、交叉杀菌防止耐药菌的产生适量: 保证疗效 、减少毒副反应 针对初治、复治、MDR-TB的治疗有不同的推荐方案,初治（涂阳或涂阴）方案 短程6个月，常规12个月 每日用药方案：2HRZE/4HR 间歇用药方案：2H3R3Z3E3/4H3R3 复治涂阳方案 短程9个月，常规18个月
16、每日用药方案： 2HRZSE/610HRE 间歇用药方案：2H3R3Z3S3E3/6 10H3R3E32HRZE/4HR：2个月强化期（异烟肼H+利福平R+乙胺丁醇Z+吡嗪酰胺E）/4个月巩固期（异烟肼H+利福平R）,标准化学治疗方案,化疗效果考核指标,对于痰菌阳性的肺结核病人，在完成预定的疗程，最后2个月连续痰菌阴性，即为阴转治愈。 对于痰菌阴性肺结核病人，在完成预定的疗程，痰菌仍然阴性者，为满疗程治愈。 对于痰菌连续阴性(或连续阴转)，病变全部吸收或无活动性，空洞闭合达半年以上者；如残留空洞，则需满疗程停药后，痰菌连续阴转达一年以上者，为临床治愈。 对于临床治愈的肺结核病人，经2年观察X线
17、无改变，痰菌持续阴性，即为痊愈。,抗结核药物治疗不合理,一、化疗方案不合理，既无联合应用，又无合理剂量，用药疗程未满。 二、不按时用药，经常性漏服也是耐药菌产生的原因。 三、过早停止用药。 四、药物毒副反应，肝功能不全或其它，不得不停药，或只能用一种，那么耐药性就有可能发生。 五、原发耐药菌感染，未经药敏试验，盲目用药，由于结核菌对药物的原发耐药而造成治疗的失败。 六、非典型分枝杆菌感染，常用抗痨药物往往效果很差或无效。 七、服用方法不正确，降低了化疗效果。,耐药结核病,原因:不规律、不合理用药和无任何管理措施。解决方法：采用DOTS使新发现初治涂阳患者达到高治愈率 （全程督导下的短程化疗） 治疗：依据药物敏感性检测结果，详细询问继往用药史，选择至少23种敏感或未曾使用过的抗结核药物（常耐INH+RFP），强化期至少有5种药物，巩固期至少有3种药物，并实施全程督导化疗管理完成。痰菌转阴后继续治疗1824个月。 可选择的药物：氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、对氨基水杨酸(PAS)、AK、卷曲霉素(CPM)，注意交叉耐药。,END,
