1、2018/10/18,1,第六章 药剂学 （Pharmaceutics）,2018/10/18,2,2018/10/18,3,2018/10/18,4,内容：第一节 概述 第二节 药剂学的分支学科 第三节 药物的剂型与DDS 第四节 辅料在药物制剂中的应用 第五节 药典与药品标准 第六节 药剂学的沿革与发展,2018/10/18,5,第一章 绪 论,一、药剂学的概念 二、药剂学的任务,第一节 药剂学的概念与任务,2018/10/18,6,一、药剂学的概念,1.药剂学(pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 研究的对象：药物制剂 研究
2、内容：药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用等 药剂学是一门综合性技术科学,2018/10/18,7,2.药物( drugs)：具有生物活性，可能用于防治人类或动物疾病的物质。,剂型,?,2018/10/18,8,3.药物剂型(drug dosage form)：指适合临床需要、与给药途径相适应的最佳给药形式，简称剂型。剂型适合临床需要 剂型与给药途径相适应,2018/10/18,9,胰岛素受胃肠酶分解；链霉素胃肠不吸收注射剂 睾丸素的肝脏首过作用严重口腔粘膜片 红霉素胃酸分解并刺激性较大肠溶制剂,2018/10/18,10,药物剂型：任何一种药物，在供临床应用之前，都必须制成适合于
3、治疗或预防应用的、于一定给药途径相适应的给药方式。 片剂 注射剂 胶囊剂 软膏剂 栓剂 气雾剂,2018/10/18,11,4.药物制剂（drug preparations)：指根据药典或国家标准将药物制成适合临床要求的剂型并符合一定质量标准，规定有适应症、用法和用量的物质。,2018/10/18,12,二、药剂学的任务 研究药剂学的基本理论与生产技术 新剂型和新制剂的研究与开发 药用新辅料的研究与开发 中药现代制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发,2018/10/18,13,二、药剂学的任务 1. 药剂学基本理论的研究 新剂型和新制剂的研究与开发 药用新辅
4、料的研究与开发 中药现代制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发,药物的稳定性 难溶性药物溶解度 药物粉体性质 片剂压缩成形理论 流体的流变学 生物药剂学和药物动力学评价制剂质量,2018/10/18,14,二、药剂学的任务 1. 药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究与开发 药用新辅料的研究与开发 中药现代制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发,缓释、控释制剂 靶向制剂 口腔速溶片剂 透皮给药制剂长时间缓释注射剂,2018/10/18,15,二、药剂学的任务 1. 药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究与开发
5、3.药用新辅料的研究与开发 中药现代制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发,乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素 可降解聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物 微晶纤维素、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素,2018/10/18,16,二、药剂学的任务 1.药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究与开发 3.药用新辅料的研究与开发 4.中药现代制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发,中药注射剂、颗粒剂片剂、胶囊、滴丸剂中药缓、控释制剂 中药靶向微球制剂 中药鼻腔给药制剂,2018/10/18,17,二、药剂学的任务 1.药剂学基本理论的
6、研究 2.新剂型和新制剂的研究与开发 3.药用新辅料的研究与开发 4.中药现代制剂的研究与开发 5.医药新技术的研究与开发 新型制药机械和设备的研究与开发,微囊化技术、固体分散技术、包合技术 脂质体技术、球晶制粒技术、纳米技术等 激光技术、离子交换技术、电导技术、超声波技术,2018/10/18,18,二、药剂学的任务 1.药剂学基本理论的研究 2.新剂型和新制剂的研究与开发 3.药用新辅料的研究与开发 4.中药现代制剂的研究与开发 5.医药新技术的研究与开发 6.新型制药机械和设备的研究与开发,生产实现封闭、高效、多功能、连续化和自动化 流化床制粒机可完成混合、制粒、干燥 搅拌流化制粒机、挤
7、出滚圆制粒机、离心制粒机 高效全自动压片机 入墙层流注射灌装生产线、高效喷淋加热灭菌器,2018/10/18,19,第二节 药剂学的分支学科 工业药剂学物理药剂学药用高分子材料学 生物药剂学 药物动力学临床药学,2018/10/18,20,工业药剂学（industrial pharmaceutics)：研究制剂工业化生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理的一门分支学科。工业药剂学是药剂学的核心，加强了制剂加工技术，并吸收材料、机械、粉体学、化学工程学，为制剂研究和生产创造了更好的条件。,2018/10/18,21,2018/10/18,22,物理药剂学（physical pharmacy
8、）：应用物理化学的原理和手段，研究药物制剂的剂型设计、制备工艺 、质量控制、稳定性等过程的学科。 物理药剂学是药物剂型设计的理论基础，50年代以来，化学动力学、表面化学、胶体化学、流变学等学科的应用，促进药剂学科的科学化和理论化。,2018/10/18,23,应用物理化学的基本原理和手段，吸收流体力学、结构化学等的理论和方法， 研究新剂型、新制剂在制造和贮存过程中的现象及内在规律， 并为指导新剂型、新制剂的设计和开发提供理论基础。,2018/10/18,24,Equilibrium between forces acting on (a) a drop of liquid on a solid
9、 surface (b) A partially immersed solid,2018/10/18,25,药用高分子材料学（polymer science in pharmaceutics）：研究药剂学中的高分子材料的结构、性能、制备及其功能与应用, 为新剂型设计提供新型高分子材料和新方法。药用高分子对创造新剂型和提高制剂质量起着重要的支撑和推动作用。没有高分子材料就没有现代药物剂型及制剂。,2018/10/18,26,生物药剂学（biopharmaceutics）：研究药物及其剂型在体内吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、生理因素与药效三者之间的关系。生物药剂学着重于药物的体内
10、过程，结合药理学、药效学及生理学等知识,并利用药物的体内外相关性，对药物新剂型的合理设计、用药安全性和有效性具有指导意义。,2018/10/18,27,bioequivalence(BE)/Bioavailability(BA) food effects on BE/BA in vitro dissolution/In vivo BA correlation other formulation issues,2018/10/18,28,药物动力学（pharmacokinetics）：用数学的方法，研究药物及其代谢物在机体内的含量时间变化过程，为指导剂型设计、安全合理用药提供量化指标。药物动力学
11、与数学、药理学、药效学和临床治疗学等具有密切的关系。70年代成为一门独立学科，现已出现时辰药物动力学、手性药物动力学、群体药物动力学等，发展十分迅速。,2018/10/18,29,2018/10/18,30,是研究药物及其代谢物在人体或动物体内的含量随时间变化的过程，并提出用于解释这一过程的数学模型，为指导合理安全用药、剂型和剂量设计等提供量化指标。,2018/10/18,31,2018/10/18,32,2018/10/18,33,临床药剂学（clinical pharmaceutics）：与临床治疗学紧密联系，以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等。 主要内容包括：制剂的临床评价；药物制
12、剂生物利用度；药物剂量的临床监控；药物配伍变化及相互作用及指导临床合理用药。,2018/10/18,34,第三节 药物剂型与DDS,一、药物剂型的重要性剂型是药物的传递体，是临床使用的最终形式。药物剂型的选择与给药途径密切相关，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。药物剂型必须与给药途径相适应。,2018/10/18,35,药物剂型的重要性,1. 不同剂型改变药物的作用性质 2. 不同剂型改变药物的作用速度 3. 不同剂型改变药物的毒副作用 4. 有些剂型可产生靶向作用 5. 有些剂型影响疗效,2018/10/18,36,二、药物剂型的分类,（一）按给药途径分类 1、经胃肠
13、道给药剂型散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等 2、经非胃肠道给药剂型注射给药：注射剂呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂皮肤给药：软膏剂粘膜给药：滴眼剂、贴膜剂腔道给药：栓剂、泡腾片,2018/10/18,37,（二）按分散系统分类,溶液型：芳香水剂、溶液剂、注射剂 胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂 乳剂型：乳剂（口服、静脉、搽剂） 混悬型：混悬剂、合剂、洗剂 气体分散型：气雾剂 微粒分散型：微球/微囊制剂、纳米囊制剂 固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂,2018/10/18,38,溶液型 （均匀分散体系，药物一分子或离子状态存在，直径小于1nm） 胶体溶液型 （不均匀或均匀的分散系统，
14、1100nm） 乳状液型 （不均匀分散系统, 0.150m） 混悬液型 （不均匀分散系统, 0.150m） 气体分散型 （不均匀分散系统） 固体分散型 微粒型,2018/10/18,39,（三）按形态分类 液体制剂：溶液剂、水针剂 气体制剂：气雾剂、喷雾剂 固体制剂：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂 半固体制剂：软膏剂、凝胶剂,2018/10/18,40,按形态分类 液体剂型 固体剂型 半固体剂型 气体剂型,2018/10/18,41,三、药物的传递系统 （drug delivery system, DDS),缓释、控释制剂靶向制剂（包括靶向修饰）脉冲给药系统择时给药系统自调式释药系统经皮给药
15、系统生物技术制剂粘膜给药系统,2018/10/18,42,第四节 辅料在药物制剂中的应用,辅料的作用：1. 有利于制剂形态的形成2. 使制备过程顺利进行3. 提高药物的稳定性4. 调节有效成分的作用或改善生理要求,2018/10/18,43,一、药典（pharmacopoeio)是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 收载品种：疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，以及其质量标准。在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。 药典作用：作为药品生产、检验、供应和使用的依据。,第五节 药典与药品标准,2018/10/
16、18,44,一个国家的药典在一定程度上反映了这个国家药品生产、医疗和科学技术的水平。 我国最早的药典是唐显庆4年(公元659年)颁布的新修本草又称唐本草，是世界上最早的一部全国性药典。 太平惠民和剂局方是我国第一部官方颁布的成方规范。,2018/10/18,45,（一）中华人民共和国药典1949年，编纂我国第一部 中华人民共和国药典，简称中国药典； 1953年版，收载各类药品531种； 1957年又出版了中国药典1953年版第一增补本； 1963年编纂出版了中国药典1963年版，共分一、二两部，收载中西药品1310种。,2018/10/18,46,中国药典1977年版，于1980年1月 1日起
17、施行。 共收载中西药品1925种； 一部收载中药材和中成药1152种； 二部收载773种，剂型增加了气雾剂、冲剂、滴丸剂、糖丸、耳丸、汤剂、眼药水和滴耳液等。 中国药典 1985年版，本版药典收载的品种其质量标准均有一定的提高： 药品的理化鉴别增加了薄层扫描法、高效液相层析法、紫外、红外光谱法、荧光分析法和原子吸收分光光度法等。,2018/10/18,47,1987年11月又出版了1985年版药典的增补本，增补新品种23种，修订品种172种，附录21项。 中国药典1990年版， 1991年7月1日起颁布施行。 共收载中西药品1751种； 收载中药材、植物油脂、中药成方及单味制剂等784种； 化
18、学药、生化药、抗生素、放射性药品、生物制品及各类制剂共967种； 以后又出版了中国药典 1990年版增补本。,2018/10/18,48,中国药典1995年版于1996年4月1日起颁布执行。 共收载中西药品2375种，一部为920种，二部为1455种； 本版药典增加了搽剂、露剂、颗粒剂、口服液和缓释制剂等剂型； 1995年版药典中的药名有较大变动，一部大多为天然药物，采用国际上通用拉丁文学名； 二部则取消拉丁文药名而改为英文药名，附录中试药的外文名称亦作了相应修改。,2018/10/18,49,中国药典2000年版 共收载中西药品2691种，一部为992种，二部为1699种； 首次收载药品标准
19、分析方法验证指导原则； 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则； 药物稳定性指导原则； 缓释、控释制剂指导原则； 微囊、微球和脂质体制剂指导原则； 细菌内毒素检查法应用指导原则。,2018/10/18,50,中国药典2005版 2005. 7. 1 施行 中国药典2010版, 在2005年版的基础上，做了大幅度的增修订和新增品种的工作。本版药典共收载品种4615种，新增1358种。 一部 收载品种2136种，其中新增990种、修订612种； 二部 收载品种2348种，其中新增340种、修订1500种； 三部 收载品种131种，其中新增28种、修订103种。 药用辅料 标准新增130多种
20、。,2018/10/18,51,(二)、其它国家药典 美国药典 简称U.S.P， 现行版为XX版(2003年)。 英国药典 简称B.P，现行版为2002年版。 日本药局方 简称J.P，现行版为第改正版(2001年)。欧洲药典 简称E.P，现行版为第版(2001年)。,2018/10/18,52,二、国家药品标准中华人民共和国药品标准简称国家药品标准，由国家药品监督管理局编纂并颁布实施的。 主要包括以下几个方面的药物： 药品监督管理局审批的国内创新的重大品种，国内未生产的新药。 药典收载过而现行版未列入的疗效肯定、国内几省仍在生产、使用并修定标准的药品。 疗效肯定、但质量标准仍需进一步改进的新药
21、。,2018/10/18,53,三、药品生产质量管理规范与药品安全实验规范 药品生产质量管理规范（Good manufacturing practice, 简称GMP）是药品生产与质量全面管理监控的通用准则。 GMP 是世界卫生组织（WHO）对世界医药工业生产和药品质量要求的指南，是加强国际医药贸易、相互监督、检查的统一标准。 规范对药品生产的人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料及包装材料、生产管理、包装和贴签等方面，制定了具体的标准和要求。,2018/10/18,54,1982年中国医药工业公司颁发了“药品生产管理规范”（试行本），这是我国医药工业第一部试行的GMP。 1986年国家医药管理局
22、正式颁布了药品生产管理规范和药品生产管理规范实施指南； 1988年卫生部制定并颁布了药品生产质量管理规范； 1992年卫生部对1988年颁布的规范做了较大的修订； 1999年由国家药品监督管理局（State Drug Administration,建成SDA）颁布实施药品生产质量管理规范,2018/10/18,55,药品安全实验规范（Good laboratory practice, 建成GLP） 是试验条件下，进行药理、动物试验（包括体内和体外试验）的准则，如急性、亚急性慢性毒性试验、生殖试验、致癌、致畸、致突变以及其他毒性试验等临床前试验； 是保证药品安全有效的法规。,2018/10/18
23、,56,四、处方药与非处方药,医生处方（简称处方，prescription)是指执业医师对某一患者用药的书面文件。该处方除了作为发给患者药品的书面文件外，还具有法律上、技术上和经济上的意义。 处方写明了药物名称、数量、剂型、用法与用量等，保证了药品的规格和安全有效。 从经济观点来看，按照处方检查和统计药品的消耗量及经济价值，尤其是贵重药品、毒性药品和麻醉药品，供作报销、采购、预算、生产投料和成本核算的依据。,2018/10/18,57,患者不需要凭执业医师处方即可自行判断、购买和使用的药品称非处方药（OTC）。非处方药来源于处方药，其基本特征是安全、有效、方便。它们是从长期上市的、收载在中国药
24、典和国家药品标准中的药品中，由国家药品监督管理局遴选出的。,2018/10/18,58,第六节 药剂学的沿革与发展,一、药剂学的历史 公元前1766年，汤剂 夏商周时期，汤剂、酒剂、洗浴剂、饼剂、曲剂、丸剂、膏剂 公元142219年，伤寒论和金匮要略收载栓剂、糖浆剂、洗剂等10余种剂型 唐新修草本是我国第一部、也是世界最早的国家药典 明代李时珍本草纲目，收载药物1892种，剂型近61种，附方11098则。,2018/10/18,59,药物制剂的发展历程 1843年：模印片 1847年：硬胶囊剂 1876年：发明压片机- 机械化生产 1886年：发明安瓿 - 注射剂 1947年：缓释制剂 197
25、0年：缓释靶向制剂,2018/10/18,60,我国古代药剂学 夏商周已有汤剂、丸剂、散剂、膏剂及药酒等剂型； 东汉张仲景伤寒论和金匮要略栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂等10余种； 唐代新修本草我国第一部，也是世界上最早的国家药典；收载药物844种。 太平惠民和剂局方制剂规范收录处方788种，比英国药典早500多年。 明代李时珍本草纲目药物1892种，剂型61种。,欧洲古代药剂学 希腊医药学家格林(鼻祖)奠定药剂学基础 18世纪的工业革命极大推动了科技的发展 1843年制备了模印片；1847年发明了硬胶囊剂；1876年发明了压片机；1886年发明了安瓿； 1847年德国药师莫尔出版了第一本药剂学教
26、科书药剂工艺学。,2018/10/18,61,1847年药剂工艺学宣告了药剂学成为一门独立的学科。 20世纪40年代末前药剂学发展缓慢 20世纪60年代药剂学得到一次飞跃。在数理、电子、生命、材料和信息等学科的发展和推动下，进入了现代理论与现代技术的科学阶段。 这一发展阶段的重要标志之一就是分支学科的形成。,2018/10/18,62,第一代 简单 加工制剂 第二代 普通制剂 第三代 缓释、控释制剂 第四代 靶向制剂 第五代 脉冲、自调式制剂,二.药剂学的发展就是剂型和制剂的发展,2018/10/18,63,(一)药物普通剂型及制剂片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂等剂型仍占主导地位，在将来很长时期
27、，这些剂型仍将发挥极其重要作用。 片剂在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美，如异型片、薄膜衣片和泡腾片等。,2018/10/18,64,The shape, angle, and depth of bisects with regard to the shaped tablet surface has been optimized in order to facilitate the breaking of tablets by pressing them against a hard pad with one finger,2018/10/18,65,2018/10/18,66,胶囊剂的
28、发展空心胶囊、肠溶空心胶囊的质量 对胶囊剂内容物种类、内容物流动性和均匀性的设计趋于规范化 肠溶胶囊、直肠用胶囊栓和阴道用胶囊栓等品种增加,2018/10/18,67,2018/10/18,68,注射剂的发展从增溶技术及非均相系统稳定性理论使注射剂的处方设计更趋合理； 层流空气洁净技术的应用和灭菌参数的控制； 无毒聚氯乙烯输液袋、全自动洗瓶灭菌机和微粒分析仪等的应用，提高了产品的安全性和有效性,2018/10/18,69,无针头溶液注射器,2018/10/18,70,2018/10/18,71,（二）药物给药系统1、缓释和控释给药系统 (sustained-release and contro
29、lled-release drug delivery systems) 缓释制剂：指通过延缓药物从制剂中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。控释制剂： 指药物从制剂中以受控形式恒速地释放到作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂。,2018/10/18,72,2018/10/18,73,Comparison of the plasma profiles of phenylpropanolamine (PPA) in humans delivered from various dosage forms,2018/10/18,74,水凝胶骨架 水不溶性膜控包衣 渗透压原
30、理和激光技术渗透泵片 离子交换原理 高分子的粘附特性,2018/10/18,75,2、粘膜给药系统 （mucosal drug delivery systems） 是通过口腔、结肠、直肠、鼻腔、眼部、肺部等粘膜给药的新型给药系统；目前上市的粘膜给药的产品不多 鼻腔用的催产素 那法瑞林胰岛素粉末吸入给药系统临床使用的反义核苷酸 (Vitravene)用于治疗艾滋病人的亚细胞病毒性视网膜炎。,2018/10/18,76,3、经皮给药系统 （transdermal drug delivery systems） 是通过皮肤敷贴给药达到体内维持稳定和长时间有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释给药系统。 起
31、全身作用，如硝酸甘油、东莨菪碱和芬太尼等。 离子导入技术、超声波技术等,2018/10/18,77,2018/10/18,78,2018/10/18,79,4、靶向给药系统 (targeted drug delivery systems) 经由血管注射给药，用微粒载体将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统。 脂质体 微球 微乳,2018/10/18,80,（三）生物技术药物给药系统生物技术药物包括利用微生物、动植物细胞，通过基因杂交技术、重组DNA技术、细胞融合技术、发酵技术或酶工程技术等获得常规方法难以获得的生理活性物质。 多属肽类与蛋白质类药物 固体脂质纳米粒 (solid lipid
32、 nanoparticles) 稳定性高、药物泄漏低、缓释 毒性低、便于大生产,2018/10/18,81,（四）、中药新型给药系统现代科学方法 科学观察的方法 提供国际规范化的实验数据和研究资料 具备符合商品的要求，药材质量要规范化和标准化，制剂生产过程应达到GMP要求。,2018/10/18,82,三、药品注册管理办法,药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。以上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。 已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。 进口
33、药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。,2018/10/18,83,（一）注册药品的分类 药品注册管理办法规定了药品的注册分类，药品分为中药及天然药物、化学药物和生物制品3大类； 中药、天然药物注册分类共有11类； 化学药品注册分类共有6类； 生物制品第一部分为治疗用，注册分类为15类，第二部分预防用生物制品注册分类为15类； 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制造工艺、检验方法、质量指标、稳定性，药理、毒理、动物药代动力学等。,2018/10/18,84,药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验； 临床
34、试验分为I、II、III、IV期。申请新药注册应当进行I、II、III期临床试验，有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。,2018/10/18,85,（二）申报注册新药制剂的有关主要内容 1. 剂型的筛选 1）剂型可改变药物作用的性质 2）剂型能调节药物作用速率 按疾病治疗需要可选用其不同作用速率的制剂 3）改变剂型可降低或消除药物的毒副作用 4）某些剂型有靶向作用 微乳和脂质体注射剂 5）剂型可直接影响药效 药物的晶型 药物粒子大小,2018/10/18,86,思考题,什么是药物释放系统 ?以及其发展的方向与趋势 ? 药物释放系统是以药物性质为基础 ,通过选择适宜给药途径
35、 ,能以准确的剂量、方便的给药形式服务于患者,从而提高临床用药的有效性、安全性和顺从性。药物释放系统在口服、透皮、黏膜等缓/控释给药系统等设计复杂的非注射药物释放系统方面的研究取得了新进展.同时 ,药物释放也已经从系统给药发展到器官和细胞靶向给药；缓、控释和靶向等药物释放系统已成为国际医药工业研发的潮流 ,涉及口服、 透皮和黏膜等给药途径 ,近年还出现了基于细胞微囊化和微加工等新技术的药物释放系统。 药理学思考题： 新药开发为什么必须进行临床前研究? 参考答案：临床前研究主要是研究药品在动物细胞中的药理作用，毒性。代谢。吸收。排泄。以及稳定性的研究。只有证明了药品有效性和安全性的前提下，才可以在用在人身上做临床研究呀！,
