1、现代卵巢癌诊断和治疗 中的几个焦点问题,崔 恒 北京大学人民医院 妇科肿瘤中心,卵巢癌临床处理方面的三大进展,手术病理分期：治疗方案的确定与预后 肿瘤细胞减灭术：中晚期卵巢癌手术的原则 紫杉醇配伍铂类的联合化疗方案：反应率较CP方案高10-15个百分点 五年生存率：30%上升为50%,卵巢癌研究现状,发生率占妇科恶性肿瘤第二位(8%) 死亡率居首位 五年生存率仅30%-40% 发现时约2/3属于晚期 手术、化疗难以治愈 即使暂时缓解亦常在2-3年后复发 反复手术、化疗严重影响患者生存质量,主要原因,卵巢位于盆腔深部，且卵巢癌早期无症状，初诊时约2/3已属晚期（IIIIV期）； 缺乏简便易行、特
2、异的早期诊断方法； 对卵巢恶性肿瘤的发生学所知甚少，对不同类型细胞的生物学特性认识不足，而且病种繁多，分类复杂，致使治疗不易掌握； 目前治疗卵巢癌的手段（手术，化疗，放疗等）疗效较差。,诊断中的焦点问题,早期诊断： 卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题 可惜目前尚无突破性进展。 目前常用的诊断方法包括：1）妇科三合诊；2）阴式彩色B超；3）血清CA125的检测；4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等,正在研究中的有： 放射免疫显像（RII） 多种血清标记物的联合检测 血清中卵巢癌特异抗体的检测 恶性肿瘤危险指数评分 癌基因和抗癌基因突变的检测，特别是与遗传相关基因的检
3、测 发现和寻找新的特异抗原和基因,放射免疫显像（RII）,本中心用131I-COC183B2对48例患者进行显像，敏感性94.7%，特异性89.7% III期卵巢癌显像组3年生存率63.5%，对照组25.0%,多种血清标记物的联合检测,本中心单用CA125，敏感性和特异性分别为83.6%及85.9% 联合应用5种标志物，敏感性和特异性分别为86.6%及94.4%,血清中卵巢癌特异抗体的检测,文献报道当卵巢癌复发时,血清中抗体出现阳性的时间比抗原出现阳性时间早3个月 本中心：Ab2B11,恶性肿瘤危险指数评分,Tingulatad（1996）报道：以患者阴式超声（TVS）所见、CA125值、和绝
4、经情况评估卵巢恶性肿瘤危险指数（risk of malignancy index，RMI）,公式为：RMI=U x M x CA125测定值 其中U为超声分：当超声发现肿瘤多囊、有实性成分、有转移征、有腹水、肿物为双侧时各计1分 M为是否绝经：绝经前为1分，绝经后为3分 当RMI 200时，诊断早期卵巢癌的敏感性为80%，特异性92%，阳性预测值83%,早期诊断,现阶段：对有高危因素且有条件的妇女进行筛查（妇科三合诊、 CA125 、阴式彩超）。 将来：利用卵巢癌特异抗原或基因实现真正意义上的早期诊断。,家族性卵巢癌,直至1970年，医学文献中只有5例家族性卵巢癌的记载 70年代报道了26例家
5、系 1981年在美国成立了家族性卵巢癌登记处(The Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry) 1982年Piver报道了一个家族三代中有5例上皮性卵巢癌，提出家族性卵巢癌可能存在染色体缺陷；并于19811991年调查了658个家系，共1568例卵巢癌患者，通过详尽的家谱分析证明家族性卵巢癌符合常染色体显性遗传,现已明确，卵巢癌家族史是卵巢癌发病最重要的危险因素，而其他部位癌症如乳腺癌，直肠癌，子宫内膜癌等，也可能合并卵巢癌而构成家族中整体的肿瘤模式,卵巢癌遗传学分类,为了正确估计卵巢癌的高危人群，Lynch等从遗传流行病学角度将如下： 散发
6、性卵巢癌(sporadic ovarian cancer)，指卵巢癌患者家族二代血亲（包括兄弟姐妹，子女，父母及其双方祖父母）中，未发现卵巢癌或与其整体相关的卵巢外遗传性肿瘤； 家族性卵巢癌(familial ovarian cancer)，指家族中有两个或两个以上一代或二代血亲共患卵巢癌成员，而不考虑其发病年龄或其他相关癌症，约有5%10%卵巢癌患者有家族史；,遗传性卵巢癌（hereditary ovarian cancer），特指表现为常染色体显性遗传的聚集性卵巢癌家族，同时可存在与整体相关其他种类癌症。,遗传性卵巢癌综合征（HOCS）,Lynch等定义了三种明确的遗传性卵巢癌综合征（he
7、reditary ovarian cancer syndrome）： 遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyps colorectal cancer，HNPCC），即lynch综合征II型，主要表现为结直肠癌，可合并子宫内膜癌，卵巢癌等，约占10%25%；,遗传性位点特异性卵巢癌综合征（hereditary sitespecific ovarian cancer，HSOC），家族中患者均为卵巢癌，也可能是另两种综合征在占优势的癌症种类尚未出现时的表现，占10%15% 遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征（hereditary breast/ovarian cancer syndro
8、me，HBOC），有遗传性乳腺癌倾向的家族中，乳腺癌患者或其一，二级血亲中有两个以上的卵巢癌患者，占65%75%,BRCA1,是目前已发现的几个与HOCS相关敏感基因中最重要的基因。 1990年首次定位于17q1221，1991年证实这个位点与HOCS相关，1994年获得克隆。其基因长度为117kb，转录产物为7.8kb，cDNA含5592个核苷酸，包括24个外显子，编码1863个氨基酸。,BRCA1属肿瘤抑制基因（tumor suppress gene，TSG），该基因突变是早发性乳腺癌，卵巢癌的易感因素，80%的HOCS家族中发现有该基因变异。目前已有100多个明确突变位点被发现，特别在外
9、显子2，6，11，20较易发生突变。有报道在基因序列5端发生突变易患卵巢癌，而3端发生突变与乳腺癌相关,HOCS患病的危险率高达50%，并随年龄增长而危险增加。 HOCS的另一个重要特征是发病年龄早。普通人群卵巢癌发病平均年龄59岁，HBOS为52岁，HSOC和HNPCC分别为49岁和45岁。 三种HOCS的病理类型均以浆液性乳头状囊腺癌及子宫内膜样癌为主，交界性肿瘤及粘液性肿瘤则少见。 HOCS的预后较好，5年生存率可达67%。,HOCS 的处理原则： 一旦确诊应严格进行终生监测（25岁起，1次/年，包括盆腔和乳腺）； 已生育或35岁后行预防性卵巢切除术（有争议）； 口服避孕药可使患病风险降
10、低至与普通人群相似（尚不肯定）,绝经后卵巢可及综合征,1971年Barber提出：凡PMPO者均应剖腹探查。 PMPO仅是一种临床表现，而不是诊断。 19851995，PMPO97例。平均64.4岁，绝经年限平均10.3年，术前检查肿物直径均5 cm，44例双侧。,良性肿瘤：61例（62.9%）。 恶性肿瘤：23例（23.7%）。 生理性囊肿：13例（13.4%）。 上皮性36，性索间质22，生殖细胞17，转移性8，输卵管癌1。 与年龄无明显相关，但70岁以上，恶性33.3%，卵巢赘生性86.6%，无生理性肿物。,正常大小卵巢癌综合征,消化道恶性肿瘤 腹膜恶性间皮瘤 卵巢恶性肿瘤 原发腹膜恶性
11、肿瘤恶性苗勒氏混合瘤腹膜癌-浆液性囊腺瘤,美国妇科肿瘤学组（GOG）诊断标准： 双侧卵巢正常生理大小或仅因良性病变而稍大； 卵巢以外部位的癌灶必须大于任一侧卵巢表面癌灶； 卵巢组织应有以下改变之一：无浸润，显微镜下观察仅局限于表面上皮受累，而皮质无浸润；表面上皮受累，表皮下间质浸润小于m；卵巢组织内肿瘤小于m，伴或不伴表面浸润； 肿瘤的组织病理学特征与卵巢浆液性乳头状腺癌相似，以浆液型为主，分化程度不限，大多数含有砂粒体,两种学说： 胚胎时期性腺迁移途中残留的卵巢组织发生恶变 第二苗勒氏系统学说 治疗：与卵巢上皮癌相似,交界性卵巢肿瘤,WHO的定义： 在生长方式和细胞学特征方面介于明显良性和明
12、显恶性的同类肿瘤之间，无损毁性间质浸润，且与同样临床分期的卵巢癌相比预后好得多的卵巢肿瘤。 其5年生存率I期高达96%，其它各期平均约92%。 主要病理类型为浆液性和粘液性，也有子宫内膜样、透明细胞等的分类，但均少见。,浆液性交界性肿瘤,主要存在以下两种不同观点： 应废弃WHO“交界性”的诊断命名，将其中微乳头型(micropapillary serous pattern)病变区域在直径5mm以上，卵巢外病灶为浸润性“种植”两者划入恶性范围，其余称为增生型或不典型增生浆液性肿瘤，性质为良性。这种分类方法将具有恶性潜能的病变从形态学上分离出来，方便临床处理。,继续沿用交界性肿瘤的命名。Prat
13、认为放弃交界性的命名是一种误导，因为它从本质上忽略了上述两类肿瘤发生几率的罕见性和生物学行为的不同，主张继续保留交界性的命名。使用“增生性”或“不典型增生性”的诊断会误导临床，使医生在术中不能充分探查卵巢以外病变；患者可能失去被随访的机会；主张应加深对这类病变本质的认识，而不应该仅仅通过改变命名来实现目的,微灶性浸润的浆液性交界瘤,Bell和Scully将微浸润定义为： 典型形态的浆液性交界性肿瘤间质中存在灶性或多灶性，呈现以单个细胞、不规则小巢状、乳头状或筛孔状细胞巢，细胞呈现不典型性，但对周围间质不构成破坏性并不伴有间质反应，病灶范围直径小于3 mm或小于10 mm2。,目前，绝大多数研究
14、认为微浸润不影响预后，仍划入交界性肿瘤的范围。 Scully又提出，当这种灶性肿瘤细胞在间质中呈现紊乱的生长方式，并在细胞学上具备恶性特征，对周围间质构成一定程度的破坏或引起间质反应时，应诊断“微浸润癌”，尤其合并卵巢外病变时，对患者具有威胁,粘液性交界性肿瘤,分为宫颈内膜型和肠型。 Scully（1999）宫颈内膜样粘液性肿瘤诊断标准：其结构类似交界性浆液性肿瘤，唯乳头含有丰富间质并有细胞出芽，可能种植于腹膜及转移至淋巴结 不伴发腹膜假粘液瘤，腹膜播散为散布的结节，组成为粘液腺和纤维间质。 预后好于肠型。,Rioper（1999）肠型粘液性肿瘤的诊断标准： 粘液上皮呈复层及簇状，但无间质浸润
15、 伴微浸润者常表现腺体拥挤，呈融合性生长或背靠背，缺乏纤维间质 或呈筛状结构，可伴坏死，核分裂象5/10HPF，浸润范围5 mm 伴腹膜假粘液瘤的多为肠型 Riopel（1999）对肠型交界性粘液性肿瘤的间质浸润由3mm已放宽至5mm，因二者的预后无显著性差异,关于腹膜种植,传统的观点将卵巢外病灶均视为“种植”，这种分类方法有缺陷。 Bell提出非浸润性种植中上皮成分稀少,被四周反应性纤维细胞围绕,使上皮与间质细胞常常融合,难以查见；浸润性种植则上皮成分较多，显示高度复杂增生或微乳头结构及小细胞巢无规律的分布于间质中。,Sliva对腹膜种植诊断标准如下： 在间质内寻找单个或成群上皮细胞，若达到
16、一定数量则称“浸润性种植”； 腹膜表面或顶端无纤维组织反应，而上皮细胞穿透下方组织亦称“浸润性种植”； 若种植部位广泛纤维化，仅少数单个细胞位于间质内，则称“种植伴早期浸润”,不管腹膜病灶为多中心原发还是种植，前者发生率约88%，10年存活率为9598%；而后者占12%，10年存活率仅33%，极类似浸润癌。 因此近年主张，不管卵巢上病灶是什么，存在腹膜浸润性种植者即视为癌。,Seidman（2000）统计4129例交界性浆液性肿瘤经7.4年（中位数）随访，非浸润性腹膜种植者存活率达95%，而浸润性腹膜种植者为66%，浸润性腹膜种植是目前判断预后的最可靠指标。 因此希望医生在手术时对腹腔应慎重地
17、行多点活检来寻找病变，并建议没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗。 现在已有肯定的证据显示：浆液性交界性肿瘤中发生浸润种植者是唯一的致死原因，只有这类患者需要化疗。,腹膜假粘液瘤,粘液性交界性肿瘤中肠型的腹膜播散多为弥漫分布的粘液池，内中漂浮粘液上皮。 伴交界性肿瘤的腹膜假粘液瘤，以往认为原发于卵巢，现在提出最可能来源是阑尾。 目前对腹膜假粘液瘤的治疗仍不满意， 伴有腹膜假粘液瘤的交界性粘液瘤其生物学行为不善，预后不好。 间质浸润5mm是唯一的不良预后指标,关于淋巴结转移,Scully（1999）提出： 卵巢交界性肿瘤存在淋巴结转移，发生率为1%16%不等，与临床分期无关 受累淋巴结多属盆腔、主动
18、脉旁淋巴结 不论是否伴发种植，其受累淋巴结病变类似 非浸润性种植者淋巴结受累一般不影响预后，而浸润性种植者有较高的复发率，偶有转化为明显癌者则影响预后 Seidman统计43例交界性浆液性肿瘤伴淋巴结转移者，经6.5年（中位数）随访，存活率达98%。,关于冰冻病理诊断,冰冻病理的可靠性各家作者报道不一，尤其对粘液性交界性肿瘤； 一般认为鉴别良恶性较可靠，但鉴别交界性与恶性或交界性与良性则不是非常准确。,Houck回顾分析了140 例交界性肿瘤的病理，冰冻切片与石蜡切片的符合率为60%，冰冻病理将良性误诊为恶性者有10.7%，而将恶性误诊为良性者达29.3%。冰冻病理的阳性预测值为89.3%。
19、Kayikcioglu分析了33例患者，冰冻切片与最终的符合率为72.7%，9%误诊者为浆液性，36.6%为粘液性。冰冻病理的敏感性和特异性分别为86.95%和57.14%。,37例卵巢交界性上皮性 肿瘤的临床分析,资料来源:北京大学人民医院1973年2000年12月收治的卵巢交界性肿瘤病例34例，以及同期I 期卵巢癌30例。发病年龄1473岁，平均40.1岁,病理诊断方法,理科专家复习HE染色的石蜡切片 交界性肿瘤34例，复习病理后3例有局灶癌变；原30例诊为I期卵巢癌中有6例为交界性肿瘤（即微浸润占16.2%），故供分析的交界性肿瘤共37例。 根据FIGO(1988年)卵巢癌分期标准重新核
20、对分期。Ia 期23例，Ib期1例，Ic期11例；II期1例；III期 1例,组织学类型,粘液性19例（51.4%），肠型占64.7%，宫颈内膜型占35.3%浆液性14例（37.8%），混合性2例 （5.4%），Brenners瘤1例 （2.7%），子宫内膜样瘤1例（2.7%）。,治疗方式,1. 肿瘤细胞减灭术： 26例 2. 保守手术：单侧附件切除+对侧卵巢剖视 11例除1例IIIc期患者残留病灶2cm，其余术后均无肉眼可见病灶。 3. 26例接受过辅助化疗；6例有微浸润患者共接受了38个疗程的化疗。,随访结果,因在外地或本市农村失访者4例，其余33例随访6个月16年9个月，平均5年1个月。
21、32例存活，仅有1例在生存14年10个月后死于肿瘤复发。 5年和10年生存率均为100%。6例有微浸润者除2例外地患者，其余随访9年1个月16年9个月，均无瘤存活,本资料中一位21岁右卵巢交界性浆液性肿瘤IIIc期患者，术中见腹膜、肠管浆膜面、大网膜上散在透明囊肿，残留病灶2cm，复习病理为“非浸润性种植转移”。术后1年9个月发现盆腔包块，可疑复发进行了二次手术，仍保留子宫和一侧卵巢，术中见盆腹腔腹膜上分布大量囊泡，病理同前，术后共接受了12疗程化疗，随访16年10个月无复发。,29例术中冰冻病理结果：报告为交界性肿瘤者13例，符合率44.8%报告良性者6例， 20.7%报告恶性者2例， 6.
22、9%不确定良性/交界/恶性8例，27.6%误诊的8例患者中6例（75%）为粘液性肿瘤。,治疗中的焦点问题,交界性肿瘤的治疗 早期卵巢癌的治疗 晚期卵巢癌和复发性卵巢癌的治疗,交界性卵巢肿瘤保守性手术,保守性手术通常指患侧附件切除，一般认为，交界性肿瘤保守手术应满足以下条件： 患者年轻、渴望生育 确定为I期、对侧卵巢和输卵管正常 术后有条件长期随访,Buttini： 142例I期卵巢上皮性交界性肿瘤 只有1例在293个月后死于肿瘤 29例行保守手术，只有1例对侧卵巢复发，复发率3.5% 提示早期病变可根据患者保留生育功能的愿望行保守手术，而不需要辅助治疗,有卵巢外病变者行保守手术的可能性,Ken
23、nedy： 76例交界性浆液性肿瘤患者，39/76例有卵巢外病变，28/74例为II或III期患者， 其中66例随访了8264个月（平均99个月）。仅有1/66例（1.5%）病情进展，死于广泛播散的浆液癌；25/66例接受了辅助治疗； 2/18（11.1%）例行保守手术者复发；其他治疗组无复发，包括4例有间质的微小浸润，1例有淋巴结转移,长期随访显示：卵巢外病变并不意味着腹膜种植，对年轻患者行保守手术是可行的，对于晚期肿瘤首次治疗后的辅助治疗值得探讨。,对侧卵巢的楔形活检,浆液性交界性肿瘤双侧发生率为43%， 许多作者建议对健侧卵巢行楔形活检； 但也有人反对，认为术后易出现卵巢周围粘连而导致不
24、孕。虽然目前微创技术和抗粘连制剂的应用能减少粘连的发生，但有报道肉眼外观正常的卵巢，镜下分析也无病灶，因此对对侧卵巢活检的价值提出疑问。 目前尚无统一意见,交界性肿瘤辅助治疗的选择,有文献报道，辅助治疗不仅不能改变交界性肿瘤患者的预后，过度化疗可引起并发症，增加患者的死亡率。 尚无任何前瞻性随机研究支持化疗有益。 但也有报道交界性肿瘤对化疗并非完全不敏感，术后辅助治疗仍有一定的近期疗效。 特别是术后有残留病灶者，化疗可使肿瘤松动、病灶缩小，待条件许可时再次手术，可达到将肿瘤完全切除的目的。,交界性肿瘤术后辅助治疗,应明确交界性肿瘤辅助治疗的目的是缩小病灶，有肿瘤残留者可给予化疗，为再次减瘤手术
25、成功创造条件，但不能期待利用辅助治疗改善预后； FIGO I期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受辅助治疗，但应严密随访； 没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要化疗；,交界性肿瘤的肿瘤细胞的增殖速度较上皮性癌缓慢，化疗应有别于卵巢上皮癌，宜选用较温和的方案，如PC方案较为理想，疗程不宜过于集中； 建议开展肿瘤细胞DNA含量、倍体水平及有关癌基因的检测，明确转移灶的病理类型，使治疗有的放矢。,早期卵巢癌的治疗,对早期卵巢癌治疗的意见较为一致。手术是最重要的治疗手段。对早期卵巢癌主要包括2种术式：,全面的开腹分期手术（comprehensive staging
26、 laparotomy）： 足够大的腹部纵切口； 探查前留取腹水或腹腔冲洗液，以便行腹腔细胞学检查； 全面探查及活检（可疑的病灶、粘连、大网膜、肠系膜和子宫直肠陷凹、两侧结肠沟、肝、膈、脾、胃肠道表面浆膜、及盆、腹腔壁层腹膜）； 大网膜大部切除术； 全子宫和双附件切除术； 盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术； 上皮性卵巢癌应常规切除阑尾,对此术式有争议之处是： 部分医生认为早期卵巢癌没有必要一律行淋巴清扫术 有人认为阑尾也是免疫器官，不应一律切除 研究发现临床I期的淋巴结转移率高达24%。一项全美合作研究发现28%原来认为是临床I期的病人经彻底的分期手术后分期升高 阑尾转移率高达19.8% 不充分的分
27、期可导致术后治疗不当和预后不良,腹腔镜手术分期,Pomel等给10例推测为I期的卵巢癌病人施行了彻底的分期手术。手术步骤包括留腹腔冲洗液，腹膜和卵巢活检，大网膜大部切除术及盆腔和腹主动脉旁淋巴切除术。平均每侧各获得盆腔淋巴结6个，腹主动脉旁淋巴结8个。无术中并发症发生。1例患者术后发生肺栓塞，还有1例因继发阴道断端出血（2例病人为腹腔镜辅助下的阴式子宫切除术）形成的腹腔积血而需要开腹手术。,Childers和其同事报道44例用腹腔镜手术治疗的卵巢癌患者；对其中14例术前推测为I期者进行手术分期。无严重并发症，平均住院1.6天。在用腹腔镜手术分期的14例患者中，发现8例（57%）有转移病灶（3例
28、伴腹主动脉旁淋巴结阳性） 已证实对大体属于早期的卵巢癌患者施行腹腔镜手术分期是可行的 但要确切地说早期卵巢癌腹腔镜手术分期具有优越性，仍有待于大样本研究考察这些患者的无病生存期和总的生存率,关于腹壁转移,Childers 等发现在104例腹腔镜手术的恶性肿瘤中仅有1例发生腹壁转移，其中80%是因卵巢癌而行手术治疗。有1例曾行二次探查术的卵巢癌患者发生穿刺口部位复发。 一项回顾性分析复习了一组在初次大块肿瘤切除术之前做过腹腔镜的患者，发现7/43在腹腔镜穿刺部位之一有腹壁转移。 分析这些资料确实显示腹壁转移对患者的生存具有负面影响，但经校正后统计学上无显著性。,大鼠模型研究提示与开腹手术相比腹腔
29、镜有可能增加肿瘤细胞腹腔内播散 腹腔镜治疗卵巢癌尚有争议，特别是用于有广泛转移或大量腹水的病人 腹腔镜对促进转移和总体预后的影响尚不清楚,卵巢癌的保守性手术 （conservative surgery）,又称保留生育功能的手术，即保留子宫和对侧附件，其余手术范围同分期手术。对上皮性卵巢癌应严格、慎重地选择病人。,选择病人原则： 患者年轻，有生育要求； Ia期； 细胞高分化（G1）； 对侧卵巢外观正常，活检阴性； 腹腔细胞学检查阴性； 高危区，如子宫直肠陷凹、大网膜、肠系膜、结肠侧沟、横膈、和腹膜后淋巴结等，探查活检均阴性； 可按要求随访。,此术式亦适合于需要生育的Ia期性索间质肿瘤和各期恶性生
30、殖细胞肿瘤。 生育完成后可根据情况行二次手术切除子宫及对侧附件。,早期卵巢癌的辅助治疗,上皮性肿瘤，除IaG1者外均应化疗 但对此尚有争议，有报道因早期卵巢癌手术后无残余病灶，Ia、Ib期，G1、G2、G3化疗与不化疗，5年生存率无显著性差异，即使发生复发，再化疗总生存率与开始即行化疗者相同 一般仅选择化疗，即使象无性细胞瘤这样对放疗极敏感的肿瘤现亦多倾向于首选化疗,一般认为，I期卵巢癌只要具备如下1个以上高危因素，即应予以化疗： 无精确手术分期； 组织学上属预后不良类型，如透明细胞癌、移 行细胞癌等； 中、低分化肿瘤； Ic期（表面有乳头、破裂或包膜不完整、腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性）； 肿
31、瘤周围有粘连； 肿瘤细胞DNA倍体分析为非二倍体。,化疗方案,上皮性癌首选铂类为主的简单联合化疗，如CP或TP方案，36个疗程。 生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤首选PEB或PVB方案，36个疗程。,晚期和复发性卵巢癌的治疗,晚期和复发性卵巢癌的治疗，原则上仍是首选手术，辅以化疗、放疗和生物治疗。 应注意将一般原则与个体化原则相结合，灵活运用。,初次肿瘤细胞减灭术 （primary cytoreductive surgery）,化疗开始前，初次剖腹手术时，为明确肿瘤诊断和分期而进行的肿瘤细胞减灭术。 原则是尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤。 若残余癌灶直径2 cm，称为不满意的肿瘤细胞减灭术（sub
32、optimal cytoreductive surgery）,多数临床试验证实肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)能明确肿瘤分期，减缩癌瘤，增加化疗敏感性，改善营养状态及生活质量，提高五年生存率，是卵巢癌的基本治疗手段。,初次肿瘤细胞减灭术手术范围,手术范围取决于是否可做到残余癌灶2 cm; 只要能达到满意的肿瘤细胞减灭术，病人也可耐受，就应坚决予以切除，包括部分肠切除和部分膀胱切除，及淋巴清扫等； 如无法做到满意的肿瘤细胞减灭术，则以是否有利于减瘤，同时又可最大限度的减少创伤，有利于术后恢复、尽早开始化疗为原则。残余癌灶和未切除的子宫、淋巴结等器官可考虑在化疗后施行中
33、间性肿瘤细胞减灭术。,二次肿瘤细胞减灭术 （secondary cytoreductive surgery）,首次治疗后患者达到临床完全缓解又复发，而再次施行手术治疗称为二次肿瘤细胞减灭术； 目前尚无临床随机对照实验证实手术治疗复发性卵巢癌的效果； 二次手术并不改善化疗期间肿瘤进展和处于稳定状态患者的生存； 确有部分患者二次手术后生存期延长，这部分患者绝大多数是经过初次手术和辅助化疗，缓解达1年以上者。,因此认为，尽管二次手术未被证实改善预后，且生存期与单独化疗相同，但手术本身是合理的，重要的是仔细筛选合适病人进行二次手术治疗。,MD Anderson Cancer Center 对初始化疗不
34、满意的患者行二次手术治疗。在19771984年间，化疗期间肿瘤进展31例，稳定2例，行二次肿瘤细胞减灭术。 手术时间平均4.5小时（266 min.），平均失血量1650 ml，55%残留1 cm 者8.3个月）。从明确诊断开始算，平均生存21.5个月，与III期卵巢癌总生存率相同。 但本组仅21%患者曾用过铂类为主的化疗。,复发性卵巢癌的二次手术,手术死亡率与初次手术相同； 手术时间、输血量、及住院时间尚合理； 术后病率24%63%，术后肠梗阻和发热是最常见的合并症，但通常不到危及生命的程度； 术后病率常与肿物未切净相关，提示大量切除肿瘤不增加手术合并症的危险； 病人如挑选合适，可以耐受，且
35、与初次手术的术后合并症在发生率和性质上相似。,1998年，Landon等报道，38例复发性卵巢癌患者，经二线化疗后实行拯救性二次手术。100%大块肿瘤得以切净，平均追踪48个月，平均存活29个月，无瘤生存达39%。这一令人振奋的结果提示，值得对此进行进一步研究。,二次肿瘤细胞减灭术应注意,对初次辅助化疗效果不满意、或短期CR后又复发的患者，无论是否继续治疗，预后均差； 化疗中肿瘤进展或稳定，二次手术不延长生存； 对这类病人可单药化疗，或姑息性放疗，或仅用支持疗法，特别对一般情况较差者； CR1年可考虑二次手术，如可切净，则可延长生存； 复发后对铂类敏感者，似对铂化疗与手术+化疗的生存相似； 仔
36、细筛选合适的病人十分重要。,筛选病人应考虑下列因素,初次手术时残余癌的大小； 既往化疗情况； 临床缓解至复发的时间间隔； 肿瘤复发部位； 肿瘤组织学分级； 术后有无敏感化疗药物可继续化疗； 全身一般情况，及复发所致症状对病人的影响。,中间性肿瘤细胞减灭术（Interval Cytoreductive Surgery）,国内外文献对中间性肿瘤细胞减灭术尚无明确定义，包括以下几种情况： 晚期卵巢癌病灶估计手术难以切净，或有肺、肝等远处转移，而先用几个疗程（不满6个疗程）化疗，再行肿瘤细胞减灭术； 初次手术时因病灶无法切除仅行开腹活检的病人，先用几个疗程化疗，再行肿瘤细胞减灭术； 初次肿瘤细胞减灭术
37、不满意病人（残余癌2cm）先行24个疗程化疗，再进行二次肿瘤细胞减灭术。,似乎只要在彻底的肿瘤细胞减灭术前接受了非公认的较系统的化疗（6个疗程以下），再进行手术，均可称为中间性肿瘤细胞减灭术。 对前2种情况又有人称之为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）； 其中术前接受化疗疗程数仅为12疗程者，又称为先期化疗（pre-chemotherapy）。,中间性肿瘤细胞减灭术的临床意义,当肿瘤巨大、固定或存在肝、肺等远处转移以及有大量胸腹水而增加手术危险性时，术前化疗可使肿瘤缩小、松动，使转移灶缩失，若胸腹腔给药，还可控制胸腹水、促进吸收、减少组织水肿，改善全身情况，利于肿瘤
38、细胞减灭术的实施和完成，提高病人的生存率，从而使原来无法手术的患者受益,1995年Burg等在278名患者中对中间性肿瘤细胞减灭术进行了前瞻性随机对照临床试验，其中140名患者在接受了3个疗程的环磷酰胺和顺铂后进行手术治疗。与138名未进行手术的患者相比，手术组的疾病无进展期和总生存期比非手术组明显延长（p=0、01）。经多元化分析，手术是独立的预后因素（p=0、012）。因此他们认为中间性肿瘤细胞减灭术能提高晚期上皮性卵巢癌患者的生存率，延长患者的生存时间。,手术组 对照组 pNo. 140 138中位存活 26 20 =0.01时间(月)2年生存率 56 46 =0.012,Vergote
39、等于1998年发表的文章也支持Burg的观点。他们在19891997年间对75名晚期卵巢癌患者进行了中间性肿瘤细胞减灭术，其3年生存率为42%，与1980年1988年进行初次肿瘤细胞减灭术的112名可比病人（生存率为26%）相比，生存率明显延长（p=0、001）,目前争论问题,1. 先给化疗对手术操作的影响：多数学者认为3个疗程化疗后可使肿瘤体积缩小，周围粘连松解，有利于手术的操作，增加肿瘤细胞减灭术的手术成功率。但也有个别学者持相反看法，认为23个疗程后肿瘤会有炎性反应而使组织界限不清，操作更为困难。,2. 中间性肿瘤细胞减灭术对治疗效果的影响：Burge等人认为中间性肿瘤细胞减灭术可以提高
40、疗效、改善预后。Neijt 、Wils 、Vergote等人的临床研究也支持这种观点。但Redman、Jacob等人的报道则认为中间性肿瘤细胞减灭术虽然可提高肿瘤细胞减灭术的成功率，但患者的存活时间并未延长。,3. 术前化疗再手术对术后化疗的影响：某些学者认为术前化疗可增加发育肿瘤细胞的耐药性，另一些学者则持反对意见。4. 术前化疗的疗程对手术的影响：某些学者认为术前化疗3个疗程较理想，因卵巢癌化疗后出现临床反应多开始于3个疗程内，其毒副作用也最小。但一些学者认为术前可只给12个疗程化疗，以免副反应不得缓解，贻误手术时机。,5. 术前化疗的途径：一些临床试验经静脉给药，而国内的临床试验多经腹腔
41、或盆腔动脉插管给药。6. 中间性肿瘤细胞减灭术病人的选择：多数临床研究通过影像学（B超、CT）、组织学活检等方法确定进行中间性肿瘤细胞减灭术的病人；而Vergote等学者则认为应通过开腹探查来确定。,1990年1月至1998年12月，我院收治IIIc和IV期上皮性卵巢癌并在本院施行肿瘤细胞减灭术的患者共71例，其中行初次肿瘤细胞减灭术者45例，占63.38%；行中间性肿瘤细胞减灭术者26例，占36.62%。所有病例均按FIGO（1985）标准进行分期，且有病理检查证实。,中间性肿瘤细胞减灭术 病例选择标准,按照本中心常规，卵巢癌一经确诊，即尽快安排手术。但在有下列情况时，则考虑先行2-4疗程化
42、疗，再行中间性肿瘤细胞减灭术：,B超，CT，X线胸片等证实患者存在肺，肝实质等部位转移； 大量胸，腹水，估计手术难以承受； 盆腔巨大实性包块，并已侵犯至盆壁，固定不动； 开腹后发现肿瘤难以切除，仅能取活检； 肿瘤已侵入直肠壁内，而上腹肿物切除估计难以达到2cm； 有手术禁忌症，暂时不宜手术者；,中间性肿瘤细胞减灭术 手术时机的选择（1）,肺，肝等转移灶基本消失 胸水基本消失，腹水得到控制明显减少 盆腹腔包块明显缩小，松动 手术禁忌症解除 此外，还具备以下各项：,中间性肿瘤细胞减灭术 手术时机的选择（2）,单药化疗后1-2周，联合化疗后3-4周； 血象恢复，血电解质，肝肾功能，心电图等与手术有关
43、的各项化验基本正常； 无论从病人本身（如身体，经济等），还是医疗条件等方面都具备术后化疗的条件,中间性肿瘤细胞减灭术的原因,14例盆腔包快巨大，固定不动（53.84%） 5例开腹后仅能做活检术（19.23%） 3例存在大量胸水和腹水（11.54%） 2例有肝转移，其中1例转移灶直径达9cm （7.69%） 1例肺转移（3.85%） 1例锁骨上淋巴结转移（3.85%）,主要预后因素的比较,年龄：两组患者平均年龄各为54.6岁（21-83）和52岁（38-73），（p0.2）。,追踪结果（1）,截至1999年12月，在45例行初次肿瘤细胞减灭术的患者中，失访者1例，随访率97.78%。其中22例死
44、亡，1例死于其它疾病，平均生存期为47.15+6.03个月，中位生存时间为47.00+11.43个月，1年，3年和5年生存率分别为72.13%，53.99%，和40.60%。,追踪结果（2）,26例中间性肿瘤细胞减灭术中，失访者1例，随访率96.15%，死亡16例，平均和中位生存时间分别为49.28+8.84和28.00+8.07个月，1年，3年和5年生存率分别为80.00%，46.08%和30.72。 经logrank 检验，两组差异无显著性（p0.8）。,二次探查术（second look laparotomy，SLL）,指满意的肿瘤细胞减灭术后，经过至少6个疗程的化疗，通过妇科检查、影像
45、学辅助检查和实验室检测均无肿瘤复发迹象，临床达到完全缓解，再次施行的剖腹探查术。目的是了解盆腹腔有无复发；是否可停止化疗或再行少数几个疗程作为巩固化疗；是否应更换化疗方案，或改用其他治疗方法等。从而达到指导治疗，减少不必要的过度治疗。,二探术阳性，有人主张不再称为二探，而是二次手术。 二探术阴性中约50%今后仍将复发。 过去一直认为二探术不延长生存，但现在也有延长生存的报道。 交界性肿瘤、早期卵巢癌、恶性生殖细胞肿瘤、和性索间质肿瘤可不考虑二探。,腹腔镜二次探查术,Abu-Rustum等报道了the Memorial Sloan-Kettering 对31例患者施行腹腔镜二次探查术的经验。经与
46、70例开腹二次探查术的患者进行比较，他们发现2组在探查出仍有残余病灶的病人数量方面无差异。腹腔镜组17/31（54.8%）例有残余病灶，而开腹手术组为43/70（61.4%）例有残余癌灶。,平均手术时间腹腔镜组(129 min.)明显短于开腹手术组（153 min.）。这种差异具有显著性（p0.01）。 腹腔镜组病人住院时间和住院费用均低。 平均追踪22个月后，二次探查术阴性患者的复发率无差异。他们认为，当需要二次探查术对病人进行再评价时，腹腔镜下可安全地完成这一手术，其效果与开腹手术相同，但住院时间和费用降低。,辅助手术技术,氩气束凝固术（argon beam coagulation，ABC
47、）：又称为氩气刀。1987年由美国Bard公司推出。 它在电能输出的同时，与电极同轴的喷嘴喷出一束直径约2 mm的氩气束，当电极距组织1 cm以下时，电极与组织间的电压可将氩气束电离成蓝色，电离的氩气束传递高频电能，在组织表面形成直径45 mm的接触面，可在组织表面象喷漆一样反复喷扫，形成一层均匀的褐色结痂，起到止血（最大凝固直径3 mm血管）和减灭手术刀不易切除的片状或粟粒样肿瘤的作用。,与普通电凝相比，ABC具有如下优点： 氩气温度低，可在电凝的同时冷却组织，避免电凝点温度过高（1100C，普通电凝可达2700C）。对周围组织热损伤小，术后愈合快； 以电离的氩气束代替击穿空气形成的少量电弧
48、，能量分布均匀，可用于肠道、膀胱等空腔脏器； 与电极同轴的氩气束可吹走需电凝部位的血液和碎痂，使手术野清晰，作用迅速；,由于通过电离的氩气束来传递电能，不接触组织，电极上不会形成结痂，方便使用； 氩气是惰性气体，替代与组织接触部位的空气，减少组织氧化燃烧，不会产生烟和焦糊味； 当ABC与电凝部位距离1 cm时，自动停止，对手术人员和病人均安全。,放射免疫导向手术（radioimmunoguided surgery，RIGS）：即将放射性同位素标记的抗卵巢癌单克隆抗体注入体内，该抗体在体内与肿瘤抗原结合，在肿瘤部位形成特异性放射性浓聚，此时采用手持式放射性探测仪进行探测，判定肿瘤存在与否及其侵润
49、范围和转移灶，可帮助术者进行手术分期并指导手术切除，使手术做到有的放矢。,美国7家中心医院采用RIGS协助肿瘤切除手术，回顾性研究发现RIGS手术患者生存率及生存质量较同期未行RIGS的手术患者明显提高，表明RIGS有利于改善肿瘤患者生存率和生存质量。值得进一步研究。 本中心已成功地用131I和99mTc2种同位素标记抗卵巢癌单抗；与原子能研究所共同研制了国产手持式同位素探测仪；对人卵巢癌裸鼠模型进行体内外探测实验，摸索了体内实际应用的经验。目前抗体的开发工作仍在进行,晚期卵巢癌的化疗,晚期卵巢癌最重要的、必不可少的辅助治疗手段。首选方案为泰素和铂类联合化疗（经济不允许情况下以CP或CAP为首
50、选）。,化疗方案的变迁,1970s：单药顺铂（cisplatin）开始用于临床； 1982：开始应用PAC方案，随后GOG 47奠定了以铂类为主的联合化疗在临床治疗卵巢癌的地位； 1989-1990：GOG52经800多例卵巢癌化疗证实，PC方案心脏毒性低于PAC方案，PC方案作为卵巢癌化疗首选； 1990年初：泰素（Taxol）问世；,1990-1996：GOG111和OV10同时发现TP方案在反应率、临床完全缓解率、二探阴性率、平均无进展期、和总生存期等方面均优于PC方案，追踪60个月后，TP方案降低进展危险率28%，降低死亡率34%，奠定了TP方案作为首选基础； 1996：泰素周疗开始用于临床； 1997年以来：新药不断被报道和批准上市，如拓扑替康（topotecan，TPT）、泰索蒂（taxotere）、吉西他宾（Gemcitabin）、脂质体阿霉素（Pegylated liposomal doxorubicin，PLD）、Vinorelbine（VNR）、乙二酸铂（Oxaliplatin，L-OHP）等；,
