1、复方丹参滴丸多靶点心脏保护作用 天津医科大学第二医院心脏科 天津心脏病学研究所 李广平 2008-07-04 天津,内 容,冠心病的治疗原则 复方丹参滴丸对斑块和心肌的保护作用 复方丹参滴丸对血脂和血流变的改善作用 复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用,暴力,自伤,卒中,交通事故,结核,冠心病,HIV/AIDS,高血压心脏病,糖尿病,气管、支气管、肺病,下呼吸道感染,慢性气道阻塞性疾病,卒中,冠心病,15-59岁,60岁以上,78.3万,133.2万,468.9万 582.5万,2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO统计数据, http:/www.who.int/en/,冠状动脉粥
2、样硬化性心血管疾病严重威胁人类健康,3例死亡中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成,冠心病的现代治疗,药物 改善心肌缺血减少心肌耗氧扩张冠脉抗血小板药物抗凝治疗纠治高危因素防治高血压、血脂异常、糖尿病糖代谢异常，等等,冠心病的现代治疗,介入治疗 冠脉搭桥术 干细胞、基因治疗 改善生活方式戒烟、减肥、运动、饮食、劳逸结合等,冠心病二级预防的两个ABCDE,A -血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与阿司匹林（Aspirin） B -阻滞剂（ -blocker）与控制血压（Blood-pressure） C -戒烟（Cigarette-quitting）与降胆固醇（Cholesterol-lowerin
3、g） D -合理饮食（Diet）与控制糖尿病（Diabetes-control） E -运动（Exercise）与教育（Education）,冠心病二级预防的第三个ABCDE,A（ARBS）用于对ACEI治疗有禁忌或不能耐受者 B（BMI control）减轻体重，在18.524.9之间 C（Chinese medicine）活血化瘀类中药具有降脂、降血黏度、改善微循环、抗氧化 D（Drink and food）主要包括饮水，B类维生素，抗氧化剂，预防动脉粥样硬化、预防冠心病 E（Emotion）抑郁、易怒、紧张等是冠心病发作的重要因素，现代医学研究发现，情绪变化在高血压、冠心病发病中具有非常
4、重要的作用,慢性稳定性心绞痛药物治疗,目的： 预防心肌梗死和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡 积极处理危险因素,治疗慢性稳定性心绞痛药物分类,阿司匹林/氯吡格雷 受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂,改善症状,受体阻滞剂 硝酸酯类药物 钙拮抗剂,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,改善预后,From Vulnerable plaque to Vulnerable patient,目前针对ACS的研究，已由过去单纯重视局部（易损斑块，易损血液和易损心肌）转为重视整体（易损病人）,急性冠脉综合征（ACS）,
5、内 容,冠心病的治疗原则 复方丹参滴丸对斑块和心肌的保护作用 复方丹参滴丸对血脂和血流变的改善作用 复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用,复方丹参滴丸对心肌的保护,保护心肌细胞 抑制钙离子超载，改善心肌能量代谢，对缺血心肌有保护作用改善心肌耗氧 在不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量，缩小缺血区面积,稳定斑块和不稳定斑块, T lymphocyte, Macrophage foam cell (tissue factor+), “Activated” intimal SMC (HLA-DR+), Normal medial SMC,稳定斑块,不稳定斑块,Lumen,area of detail,M
6、edia,Fibrous cap,Lumen,Lipid core,Lipid core,Circulation. 1995; 91: 2844-2850.,稳定斑块,不稳定斑块,一大一薄两多两少 脂核大，纤维帽薄 胶原纤维少，平滑肌细胞少 基质金属蛋白酶多 巨噬细胞、泡沫细胞多,一小一厚两多两少 脂核小，纤维帽厚 胶原纤维多，平滑肌细胞多 基质金属蛋白酶少 巨噬细胞、泡沫细胞少,稳定斑块,Circulation. 1995; 91: 2844-2850.,易损斑块新定义,有破裂倾向的斑块并不是唯一的易损斑块， 所有那些发生血栓并发症可能大的斑块、快速进展的斑块都属于易损斑块范畴,Naghav
7、i M, et al. Cic, 2003, 108:1664-1672,检测出易损斑块并行相应的治疗可避免血管事件,If vulnerable/high risk patients and vulnerable/high risk plaque can be detected, and if they can be treated, a great advance in health would be achieved.,Increased levels of interleukin-6 and matrix meralloproteinase-9 syndrome are of cardi
8、ac origin in acute coronary. Shu J, Huang TG. Sandinavian Cardiovasc J, 2007 v41 149-154.,人动脉粥样硬化病变中组织因子和白细胞介素18的表达. 周虹，黄体钢. 中国动脉硬化杂志, 2007, 15(4)286-288.,王孝铭 中国病理生理杂志.2001,17(7):690-691,*,#,正常对照组（I）； 缺氧10 min组（II）；缺氧10 min加丹参组； 缺氧10min复氧 10min组（IV）；缺氧 10 min复氧 10 min加丹参组（V）,复方丹参滴丸对缺氧心肌细胞Ca2+浓度的影响,注
9、：*p0.05vs（I）； p0.05vs（ IV ）;# p0.05vs （ II ）,Fas系统参与粥样斑块的破溃过程,不稳定斑块,VSMC是粥样斑块纤维帽中唯一产生间质胶原纤维的细胞 VSMC凋亡是由Fas/FasL系统介导 凋亡增多必然导致纤维帽变薄，斑块易于破裂凋亡的VSMC还能产生凝血酶，诱发血栓形成,缺氧10.5h组FasFasL蛋白表达的变化,缺氧组FasFasL蛋白PEI均显著大于对照组( p0.05)，丹参滴丸组(DSP)FasFasL蛋白PEI显著低于缺氧组( p0.05),王孝铭 中国病理生理杂志.2003,19(4):409-502,复方丹参滴丸对心肌缺氧复氧FasF
10、asL蛋白表达的影响,缺氧30min再给氧4h组FasFasL蛋白表达的变化,复氧组FasFasL蛋白PEI均显著大于对照组( p0.05)，丹参滴丸组(DSP)FasFasL蛋白PEI显著低于缺氧组( p0.05),王孝铭 中国病理生理杂志.2003,19(4):409-502,复方丹参滴丸对心肌缺氧复氧FasFasL蛋白表达的影响, , ,注：* P0.05 CRP正常值为小于10mg/L,复方丹参滴丸对冠心病各组治疗前后CRP水平变化（xs，mg/L）,中华现代内科学杂志2006年第3卷 第1期,复方丹参滴丸对心绞痛患者血清CRP的影响,*,复方丹参滴丸在AMI不同发病时间对血清TnT浓
11、度的影响,注：对照组为西药常规治疗，治疗组为在常规治疗的基础上加用复方丹参滴丸,表1 两组不同时点血清TnT浓度值,注：* P0.05；*P0.01,复方丹参滴丸在AMI不同发病时间 对血清TnT浓度的影响,表2 两组不同时点血清TnT比较,*,*,*,小时,复方丹参滴丸对溶栓治疗后 再通指征和并发症及4周病死率影响,中国中西医结合杂志.2005年9月第12卷第5期,RPA：再灌注心律失常 * P0.05,复方丹参滴丸对急性心肌梗塞(ASTEMI) 直接PCI术和临床过程影响的观察 （第一阶段研究）,多中心研究的分中心名单（排名部分先后） 天津市第一中心医院 天津市人民医院 天津市第三中心医院
12、 天津市第四中心医院 天津市第五中心医院 武警医学院附属医院 天津市天和医院 天津市南开医院 天津市胸科医院 天津医科大学第二医院 牵头单位：天津医科大学第二医院,研究目的 观察复方丹参滴丸对ST段抬高的急性心肌梗塞（ASTEMI）直接冠脉介入治疗（直接PCI）术和临床过程的影响。 病例选择 随机、多中心单盲法连续入选首次发作的ASTEMI并进行直接PCI的20至75岁患者，性别不限。 分组研究方案：在明确ASTEMI诊断后，我们采用随机后将随机号信封密封法将患者随机分为两组：复方丹参滴丸组和对照组（多中心、随机、单盲对照研究）。复方丹参滴丸组在决定行诊断性冠状动脉造影前，立即口服复方丹参滴丸
13、20粒1，而对照组不给予口服复方丹参滴丸的处理。随后复方丹参组每日口服复方丹参滴丸10丸，Tid，30天。 直接PCI的方案：直接PCI前的处理按各中心常规和参照中华医学会心血管病学分会公布的经皮冠状动脉介入治疗指南,临床观察的指标：（1）观察住院期间的心律失常（动态心电图分析或连续新电示波显示）、心力衰竭（泵功能衰竭）、再发心绞痛、再发心肌梗死、心脏性死亡和全因死亡等；（2）发生ASTEMI后30天内的心律失常（2次或2次以上心电图随访）、心力衰竭（泵功能衰竭）、再发心绞痛、再发心肌梗死、心脏性死亡和全因死亡等；（3）PCI术后的住院期内，观察心肌酶CK-MB和血清标记物TnT/TnI峰值,
14、取血时间定在判断发生ASTEMI后的20至28小时；（4）ASTEMI后5-14天进行二维超声心动图检查。检查图象储存后，由两位有经验的超声医师进行分析（血管造影资料对这两位医师实行盲法）。超声心动图测量参数包括：左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVED）、左心室射血分数（LVEF）和二尖瓣E/A值。,冠状动脉造影和无复流现象的分析 由未参与介入治疗且不知患者分组情况的专业医师按照时间顺序对所有冠状动脉造影结果进行再次分析。无复流现象的定义：最后一次血管造影显示的TIMI血流分级较PCI术中和/或术后最佳TIMI分级明显下降一个分级。如果整个PCI的过程中血流始终没有达到TIMI 2
15、级血流，仍进入本研究作为观察病例，并定义为无复流。为了更加定量评价冠状动脉血流，可以采用校正的TIMI计帧方法作为冠状动脉血流的定量指标。,研究终点（观察指标） 首要终点：住院期间和30天内的心脏性死亡和全因死亡。 次要/联合终点：再发心绞痛、再发STEMI或发生NSTEMI、心力衰竭（泵衰竭），房性或/和室性心律失常（包括室性心动过速和心室颤动）、应用血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、无复流、再血管化治疗（TVR）、大量心包积液（血）、严重低血压（血压85/55mmHg）、心原性休克、心脏性死亡和全因死亡。,初步结果（1）,已经完成病例236例。 丹参滴丸组124 对照组 112 男性18
16、5例 女性51例，平均年龄63岁。 广泛前壁、高侧壁心肌梗死10广泛前壁心肌梗死36前壁心肌梗死68下壁、右室心肌梗死25下壁心肌梗死96高侧壁1 发病时间至PCI时间60min11h,初步结果（2）,复方丹参组 对照组 休克与心衰 2 4 CK-MB峰值 257.2 294.3 UCG-LVD 49.24 49.03 UCG-EF 53.2 54.6 TIMI II-III血流 126 109 TIMI 0-I血流 1 3,初步的，但是，是很重要结论,在完全自然使用现代临床药物的前提下，经过完全随机的多中心临床试验观察，在PCI手术前即刻给与复方丹参滴丸20粒，随后给与复方丹参滴丸10粒t.
17、i.d的方法，可以产生明显的心肌保护作用 复方丹参滴丸对ACS行PCI患者的心肌保护作用表现为CK-MB峰值在应用复方丹参滴丸组明显低于对照组,小 结,复方丹参滴丸可以减轻心肌细胞缺氧时钙离子超载，改善心肌细胞能量代谢复方丹参滴丸可以通过下调FasFasL蛋白表达，以减少细胞凋亡，从而减轻心肌细胞的缺氧损伤复方丹参滴丸可以明显降低AMI患者血清TnT浓度峰值，缩短TnT升高持续时间，从而保护缺血心肌细胞复方丹参滴丸可以使RPA、心力衰竭、梗死后心绞痛的发生率及并发症降低，显示了复方丹参滴丸可以保护I/R心肌细胞的损伤,内 容,冠心病的治疗原则 复方丹参滴丸对斑块和心肌的保护作用 复方丹参滴丸对
18、血脂和血流变的改善作用 复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用,复方丹参滴丸对血液流变学的改善,抗血小板聚集，防止血栓形成 抑制细胞ICAM-1的表达 使红细胞变形指数、电泳率及膜流动性增高 降低甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白，增加高密度脂蛋白，抑制动脉粥样硬化斑块形成及内膜增生 提高纤溶活性，促进纤维蛋白溶解,复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学的影响,材料和方法： 18只beagle犬 高脂喂养组（12只）、对照组（6只） 模型成功6个月后，随机分为CP组与高脂组 CP组40粒/天。高脂组不喂药 喂养4个月后采血，进行测定 检测指标 体重、甘油三酯、胆固醇 红细胞渗透脆性 血液流变性 红细胞电泳
19、率 红细胞膜流动性,国家自然基金资助项目（10172009）,中国血液病学杂志.2004;14(1),复方丹参滴丸降低高脂血症狗的血脂,中国血液病学杂志.2004;14(1),与正常对照组比较，*P0.05，* P0.01；与模型组比较，# P0.05，# P0.01（以下同）,复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学的影响,中国血液病学杂志.2004;14(1),与正常对照组比较，*P0.05，* P0.01；与模型组比较，# P0.05，# P0.01,复方丹参滴丸与血脂康治疗高脂血症患者前后血脂水平的变化,*,*,*,*,*,*,注：与治疗前比较* P0.05,心血管康复医学杂志2002年6月
20、第11卷第3期,复方丹参滴丸与血脂康治疗高脂血症 患者前后血小板聚集率的变化,注：与治疗前比较* P0.01,心血管康复医学杂志.2002年6月第11卷第3期,内 容,冠心病的治疗原则 复方丹参滴丸对心肌的保护作用 复方丹参滴丸对血流变的改善作用 复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用,Aggregation of platelets into a thrombus,Platelets,Endothelial cellsSubendothelial space,Platelets adhering to subendothelial space,Platelet thrombus,血小板聚集和活化
21、,Normal platelets in flowing blood,Platelets adhering to damaged endothelium and undergoing activation,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling,pathways,ADP receptor antagonists Clopidogrel,THROMBIN receptor,Thrombin inhibitors,II,Fibrinogen,Phosphodiesterase inhibitors dipyrid
22、amole,Fibrinogen Receptor Antagonists,AA,Targets for anti-platelet therapy,Platelet-fibrinogen interaction,阿司匹林作用机理,ASA使得环氧化酶 发生乙酰化,阿司匹林抵抗定义,应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防，阿司匹林未完全预防栓塞及其它缺血事件 服用阿司匹林患者体外试验血小板聚集功能未受到抑制或出血时间未延长（Patrono ,et al.Chest ,1998,114:470-488s.）,Prevalence of ASA Resistance,Gum PA et al. Am
23、 J Cardiol 2001;88:230-235,ASA-R: mean aggregation 70% with 10 M ADP & 20% with 0.5 mg/ml AA,325 patients with stable CVD taking ASA 325 mg 7days,ASA Resistance and Clinical Outcome in CVD Patients,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965,ASA-R: mean aggregation 70% with 10 M ADP & 20% with
24、 0.5 mg/ml AA,326 CVD patients on ASA 325 mg 7 days,p=0.03,Aspirin Resistant Patient Management,Increase aspirin dose Eliminate interfering substances (NSAIDs)Use other anti-platelet medications such as clopidogrel to prevent recurrent ischemic eventsEducate patient on importance of compliance,Concl
25、usions,ASA use associated with 23% reduction in the odds of vascular events Beneficial anti-thrombotic effect of ASA mediated by irreversible acetylation of COX-1 ASA resistance 5-60% ASA resistance associated with increased risk of major adverse cardiovascular events,血小板最大聚集率治疗前后比较,加用复方丹参滴丸 血小板最大聚集
26、率 平均降幅为51.57%单用复方丹参滴丸 血小板最大聚集率 平均降幅为18.75%,合用组,单用复方丹参滴丸组,80.4%,62.8%,69.5%,27.8%,复方丹参滴丸对血小板活化的改善作用,对阿司匹林抵抗者 加用复方丹参滴丸能明显改善AR状态，减低血小板聚集率总有效率为85%，平均降幅为51.57% 单用复方丹参滴丸总有效率为49%，平均降幅为18.75%,丹参多酚酸抗血栓作用,丹参多酚酸是丹参的有效作用成分 上海药物研究所研究表明丹参多酚酸可对抗二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集和抑制血栓形成,复方丹参滴丸抗血小板作用机理,既往的临床与基础研究表明 复方丹参滴丸能显著抑制血小板聚集 对红细胞行为有较强的干预作用 丹参多酚酸可对抗ADP诱导的血小板聚集和抑制血栓形成推测复方丹参滴丸抗血小板聚集、阻断血栓素合成的机制可能与阿司匹林不同,复方丹参滴丸具有抗动脉硬化、改善内皮功能、降低血脂、抗血小板、降低纤维蛋白原、改善血液流变学、抗氧化应激、保护缺血心肌、改善冠脉循环、抗心绞痛等多方面的作用,谢 谢!,
