1、骨肉瘤的新辅助化疗胡永成天津医院,生存率：从70年代开始的骨肉瘤综合治疗已成为骨肉瘤治疗的基木原则。 五年生存率由原来单纯手术的20%提高到60%70%保肢：新辅助化疗手术辅助化疗的方式普及,If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same,新辅助化疗Neoadjuvant Chemotherapy,Rosen等1979年提出新辅助化疗的概念新辅助化疗：术前对骨肉瘤进行化疗根据术前化疗的敏感性及TNR制定术后的化疗方案目的：达到控制远处转移灶的发展增加保肢手术的机会,新辅助化疗原则,术前化疗剂量
2、强度多药联合,新辅助化疗方案,化疗方案T系列方案（Memorial Sloan-Kettering Caner Center）COSS系列方案（Cooperative Osteosarcoma Studies）N系列方案（Rizzoli Institue）Jaffe系列化疗方案原则的共识化疗为了提高患者的生存率，杀灭远处的微小转移灶化疗的效果必须以5年或10年生存率为标准不是局部复发或切除率,M=High-DoseMethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI/i=IfosfamideE=Etoposide(VP-16),EURAMOS I treatment reg
3、imen,M=High-Dose-MethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI=Ifosfamide,week,week,week,Very Poor Response(50% viable tumor),Good & intermediate Response(50% viable tumor),Patients without primary surgery:Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy,week,EURO-B.O.S.S. treatment regimen,Zalupski2004年报道SOGS小组1992年19
4、96年骨肉瘤化疗效果,总剂量ADM：500mg/m2CDP：480mg/m2IFO：32g/m25年生存率58%,Protocols of neoadjuvant chemotherapy,MTX=Methotrexat (LD=Low dose, HD=high dose). CDP=Cisplatin. ADM=Doxorubicin (LD=Low dose, HD=high dose). BCD=Bleomycin +Cyclophosphamide+Dactinomycin. IFO=Ifosfamide (LD=Low dose, HD=high dose). ETO=Etopos
5、ide.,Results with study protocols using different chemotherapy regiments,EOI, European Osteosacroma Intergroup; CCG, Childerns cancer group; SSG, scandinavian sarcoma group; COSS, Cooperative Osteosacroma study group; MTX, high dose methotrexate ; CDP, cisplatin; ADM, doxorubicin. BCD, bleomycin ; c
6、yclophosphamide, dactinomycin; IFO, ifosfamide; DFS, disease-free survival; PFS, progression-free survival; RFS, relapse-free survival; EFS, event-free survival;,1,3,5,7,9,12,14(周),MTX,CDPADM,MTX,IFO,手术,16,18,20,MTX,24,26,MTX,28,30,32(周),MTX,22,IFO,CDPADM,CDPADM,CDPADM,CDPADM,IFO,IFO,IFO,氨甲喋呤（MTX）：8
7、12g/m2，iv，6h，812h后LV解救顺铂（CDP）：120150mg/m2，iv，分2d输入阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv异环磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv, 分5d输入,骨肉瘤化疗方案,术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy),大部分原发灶内的肿瘤细胞坏死，减少术中活肿瘤细胞扩散及接种的机会肿瘤周围炎性水肿反应区和肿瘤新生血管消失，瘤体缩小，能够获得较为安全的外科切除缘,骨肉瘤化疗前后病理组织学示意图,未术前化疗和术前化疗反应不佳，可以见到由部分受挤压的周围正常组织和反应组织形成的形态不太完整、组织结构松散的假膜假膜常被活肿瘤细胞形成的指尖样
8、突起所穿破，形成假膜外卫星病灶分化较差的肿瘤，其反应带外的肿瘤细胞多生长活跃,术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy),化疗反应良好者假膜分化程度接近正常无肿瘤细胞所形成的指尖样突起周围成熟的胶原组织包绕其下的坏死肿瘤组织偶见的卫星病灶也多形成完整的包膜在成熟的假膜形成后，进行广泛切除时，只有很少的病人由于卫星病灶的存在而导致复发如果假膜形成不佳，肿瘤有较多的穿破区域，由于外科切除缘接近肿瘤，将有较高的局部复发率,术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy),有效的术前化疗虽然不能改变肿瘤切除原则，但可以提高手术切除缘的质量切除缘的病理组织学
9、质量比肿瘤局围所包绕的组织厚度更为重要,术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy),骨肉瘤保肢手术后复发将严重影响病人的生活质量和预后国内术前化疗后60% 70%病人得以保肢，10% 出现局部复发国外文献报道骨肉瘤保肢手术后复发率的1%5% Poon报道台湾1990年2001年74例骨肉瘤1995年National Health Insurance，化疗得以完成之前：2年生存率46.9%，5年37.5%之后：2年生存率73.8%，5年63.6%,术前化疗的作用（Preoperative Chemotherapy),化疗与复发,研究表明主要有三个因素与肿瘤复发有明显关系
10、手术切除边缘肿瘤与神经血管束及关节内外结构的关系术前化疗后肿瘤组织坏死的程度有效、正规的术前化疗可以提高保肢手术成功率，减少复发率如果患者就医过晚，已失去保肢机会，则可不必行术前化疗截肢术后早期积极化疗，这并不违背新辅助化疗的原则,Bacci报道1972年1999年:1126例四肢骨肉瘤局部复发多因素分析,与复发有关的因素手术切除缘新辅助化疗后组织学反应与复发无关因素年龄性别肿瘤部位大小组织类型病理性骨折ALP水平,确诊时80%90%存在肺内微小的远处转移灶微小转移灶对化疗敏感性较大的转移灶为高Provisor等报道206例骨肉瘤结果： TNR95%，8年生存率87%；TNR 100mg/m2
11、）的肾毒性发生率为100表现为肾功能指标的异常变化在治疗用药时充分水化用药前后加用甘露醇和速尿促进其代谢物铂化合物的排泄，使其肾毒性降低,肾毒性,MTX可发生肾小管沉积，阻塞肾小管，对肾小球滤过和肾小管排泄均有影响用药前后应水化，即静脉补液和大量饮水，给予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代谢产物尽快排泄同时必须给予碳酸氢钠口服或静脉注射，以碱化尿液，防止MTX沉积在肾小管内,异环磷酰胺膀胱毒性,肝内被活化后，活性代谢产物为磷酰胺氮芥及丙烯醛丙烯醛即为引起出血性膀胱炎的主要毒性物质。丙烯醛与膀胱粘膜上皮结合，引起粘膜损伤，给药后4h膀胱的上皮细胞即可发生组织学变化，且可持续36h，
12、最终使粘膜坏死、出血及溃疡美司钠可以和膀胱内的丙烯醛特异性结合，形成无毒的复合物，对丙烯醛起中和作用美司钠用量一般为异环磷酰胺的20碱化尿液起保护膀胱粘膜的作用，而水化每日补液量应达到3000ml以上，可使毒物稀释，减少其对膀胱粘膜的刺激并加速排泄,心脏毒性,ADM可引起急性心脏毒性和慢性心肌病变ADM总剂量550mg/m2：心力衰竭2530急性心脏毒性表现为心电图异常：ST-T波非特异性改变，QRS电压降低，T波延长等，房性及室性心律失常，短期自行恢复ADM所引起慢性心肌病变较严重，死亡率亦较高ADM应控制药物的累积剂量，并延长滴注时间，用药期间患者避免剧烈活动并且在ADM化疗期间应定期检查
13、心电图、超声心动图心肌病的治疗可给洋地黄、利尿剂、低盐饮食和卧床,截肢者不术前化疗,肿瘤切除以前，处于静止期，化疗不敏感肿瘤负荷大，产生耐药瘤株的机会高一旦化疗无效，会耽误病情术前化疗会增加术后的并发症肿瘤切除后，能使残留的细胞进入增殖周期，提高对化疗药物的敏感性,高温隔离灌注Hyperthermia Isolated Limb Perfusion,大腿根部止血带股动静脉插管体外循环机指标：温度4243度时间60分钟,局部高药物浓度高温杀灭肿瘤细胞药物与高温的协同作用,高温隔离灌注化疗Hyperthermia Isolated Limb Perfusion,全身毒性肾衰、再灌注、药物残留低血压
14、局部肢体肿胀、张力性水疱、坏死神经损伤骨筋膜综合征肌肉炎性水肿动脉栓塞,高温隔离灌注的并发症,坏死率高复发率低生存率影响有限 静脉途径化疗完全可以达到对原发肿瘤的控制，就不必要实施高温隔离灌注化疗,高温隔离灌注化疗,骨肉瘤化疗的药物,甲氨蝶呤(MTX),抗代谢药物二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR)DHFR是维持四氢叶酸存在的关键酶MTX主要作用S期，对快速增殖细胞作用最强，细胞毒性作用：绝对浓度用药时间,高压液相色谱仪（HPLC）检测血药浓度影响药物代谢的因素：肾脏90%苯甲酸、青霉素类、阿司匹林、非甾体类所抑制非甾体类与MTX联合出现严重毒性（Lancet, 1986, 1:256）胆道10%
15、三腔体液（胸水、腹水）累及的MTX释放缓慢，延长终末半衰期，严重增加临床毒性,甲氨蝶呤(MTX),MTX的用法,水化：125ml/m2/h，在输入前46h，持续3天碱化尿液：尿pH7后输入MTX，到血浆浓度20mol/L，72 h 2.0mol/L,水化：3000ml/m2/24h，给药前12小时，持续36小时。当尿流速为100ml/h且尿pH7时，方可输入MTX，防止肾小管内沉淀引起的急性肾衰,MTX排泄延迟者,表现：浓度72 h后 2.0mol/L白细胞和血小板减少时间长胃肠道黏膜炎症重过敏征象叶酸静脉给药有口腔黏膜炎症可以口服（ 48 h 10mol/L ）严重排泄延迟者大剂量叶酸解救作
16、用也很差活性碳柱进行血液灌注增加肠肝循环：口服活性碳、消胆胺输入羧基肽酶,MTX毒性,骨髓抑制（14天）胃肠道黏膜炎症（14天）肾小管沉积自限性肺炎肝毒性过敏反应：红斑、脱皮,CDP毒性,肾毒性：水化，12.525g甘露醇，速尿恶心、呕吐：5-HT3受体拮抗剂耳毒性神经毒性：可逆骨髓抑制,顺铂CDP的耳毒性,不可恢复双侧高频听力耳鸣,总剂量年龄小肾功能欠佳共用其他耳毒性药物个体的易感性治疗：停药、听力辅助、语言训练,顺铂CDP的耳毒性,异环磷酰胺,由于发现美司那的尿路保护功能，大剂量的IFO的抗骨肉瘤的作用被确认疗效优于环磷酰胺骨髓抑制出血性膀胱炎美司那（巯乙磺酸钠）20%,剂量强度的概念（D
17、ose Intensity）,单位时间内给药剂量：mg/m2/w不考虑给药时间和给药途径：分次给药下降的原因：毒性、不合理药物联合减少剂量：延长化疗周期相对剂量强度（RDI，relative dose intensity）评价预后评估化疗的价值探索辅助化疗的缺陷,MTX排泄延迟,骨髓抑制黏膜炎症肝炎过敏征象,MTX的死亡率,1975年，pitman报道3/64例死亡1977年，Hoff报道29/498（6%）死亡原因：大量水化、碱化、监测解救,MTX的肾毒性,Widemann2004年：3887例骨肉瘤HDMTX化疗肾毒性68例（1.8%）发生了G2级以上的肾毒性（ULN1.5）23例（0.6
18、%）肾毒性在G3、G4级3例（0.08%）死于肾毒性（3/3887例）肾毒性治疗方法羧基肽酶G2：3例血液灌注：1例（死亡）血浆去除法：1例羧基肽酶G2+血液透析：2例加强治疗：17例（碱化、水化、解救）,血液透析清除MTX,Widemann2004年：回顾49例血液透析的效果腹腔透析血药浓度降低小血液透析血药浓度降低52%（26%82%）血液透析高流量血液透析活性炭血液透析透析114天高流量血液透析血药浓度降低最多：75.7%(42%94%)血药浓度降低所需时间最短：4h (412h),骨肉瘤转移的化疗,文献报道骨肉瘤的转移率在30%化疗在转移后的作用尚不明确 Saeter1994年报道60
19、例转移的治疗“恰当的”化疗+手术有利于生存率的提高恰当的化疗：至少增加一种新药+增加MTX剂量Ferrari2003年报道1983年1996年的结果化疗应用：无法手术、多发、出现时间短转移后的5年生存率为28%大部分转移可以手术二线化疗对生存率的提高意义不大无法手术者进行化疗可增加生存时间,Hawkins2003年报道单发肺转移者： 手术切除的4年生存率手术+化疗者COSS (cooperative osteosarcoma study)576例转移骨肉瘤化疗有助于提高总的生存率,骨肉瘤转移的化疗,Chou报道MSKCC1990年（广泛应用IFO化疗）骨肉瘤转移者的治疗结果转移的平均时间为21.7个月60%可以再次消退，3年的生存率35%单纯化疗：8例均死亡化疗+手术：31例，3年生存率为42%HDIFO（22例）无IFO（9例）IFO2.8g/m2/d5天VP16 100mg /m2/d5天ADM、CDP、HDMTX,骨肉瘤转移的化疗,MSKCC建议,2年后出现的单发肺转移：手术+密切观察2年内出现的单发转移：化疗+手术切除HDIFO：所有的转移无法切除者也可从化疗中获益,Thank You！,
