1、支 气 管 哮 喘 Bronchial Asthma,刘春涛 MD 四川大学华西医院呼吸内科 Tel:02885423815 Email:,症状,你 认 识 他 们 吗？,切格瓦拉 第三世界反抗精神 的旗帜 西方社会叛逆精神 的灵魂 代表着青春、激情、 热血、理想,格瓦拉的一生，一面和帝国主义作斗争，一面和哮喘作斗争,永远的邓丽君,哮喘：一个严重的全球性健康问题,全球哮喘患病率 新西兰:11% 欧洲 : 13.5% 太平洋岛屿：65% 中国:1%4%*,城市高于农村* 儿童多于成人 发达国家高于发展中国家 中国估计有哮喘患者约3,000万# 全球有3亿以上哮喘患者,GINA 2006 目录,定
2、义和概述 诊断和分类 哮喘治疗药物 哮喘的管理和预防方案 指南在医疗机构中的执行,Revised 2006,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,支气管哮喘：定义,支气管哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、
3、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 哮喘发病的危险因素包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。,遗传因素 遗传素质和特应质（atopy）。 10种以上的哮喘候选基因，大多数基因均编码促炎症细胞因子(proinflamma- tory cytokine),病 因,环境因素 吸入性激发物质 ：过敏性和非过敏性； 呼吸道病毒感染； 气候变化； 运动； 精神因素； 食物； 药物； 其他：胃食道反流性疾病（GERD）,诱发哮喘的吸入性变应原,尘螨、蟑螂等过敏原动物毛发室外花粉霉菌,皮屑,霉菌,羽毛,螨虫,花粉,免疫学机制：变态反应 气道炎症学说 气道高
4、反应性 神经受体失衡机制 其他,发病机制,变态反应机制抗原致敏过程,变态反应机制：抗原激发过程,发病机制：气道炎症学说,触发因子,气道炎症,气道高反应性,气流受限,诱发因子,症状,变应原,呼吸道感染,支气管哮喘的现代观念：气道炎症,慢性变应性气道炎症AAI 迟发相哮喘反应LAR,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,I
5、FN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,
6、MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM
7、-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,P
8、GE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,T
9、XA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA 介质释放调节,单核细胞,多种细胞及组分参与哮喘发病,淋巴细胞是主要的调控细胞 嗜酸粒细胞是主要的效应细胞 Th1/Th2细胞因子失衡,慢性炎症基础上的急性炎症平滑肌功能障碍,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症活跃 平滑肌痉挛,时间,气道炎症与重构,平滑肌功能障碍,上皮间充质营养单位活化与哮
10、喘气道炎症和重构,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管新生/扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液分泌,基底膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌肥厚,哮喘时的气道形态学改变,哮喘的两大病理生理环节,气道阻塞,急/慢性气道炎症 管壁肿胀 粘液分泌增加 导致管腔狭窄,支气管痉挛 气道平滑肌收缩 引起管腔狭窄,气流受限,临床表现,四大症状：喘息、胸闷、咳嗽、呼吸困难 基本特点 慢性持续性 反复发作性 可变性或变异性（Variable） 诱因,非典型
11、哮喘 咳嗽变异性哮喘（CVA） 运动性哮喘（EIA） 阿司匹林哮喘（AIA）和阿司匹林三联症 外源性和内源性哮喘,哮喘的特殊类型,支气管哮喘诊断标准,1. 反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关 2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3. 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4. 除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 5. 临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项试验阳性： （1）支气管激发试验或运动试验阳性； （2）支气管舒张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增
12、加12%，在成人且FEV1增加绝对值200 ml ； （3）最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率20 %。 符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,心源性哮喘 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 变态反应性肺浸润：肺嗜酸粒细胞浸润症（PIE） 变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA） 肉芽肿性疾病如结节性多动脉炎、过敏性肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎 弥漫性泛细支气管炎等（DBP） 固定性气道狭窄 肺癌,鉴别诊断,哮喘的分期,慢性持续期（persistent） 指在相当长的时间内，每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等） 缓解期 指经过治疗或未经治疗症状、体
13、征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上 急性发作期（exacerbation） 指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重,哮喘严重程度分级,临床表现,症状,夜间症状,PEF,STEP 4 重度持续,STEP 3 中度持续,STEP 2 轻度持续,STEP 1 间歇发作,连续有症状 限制日常活动,每天都有症状 每天需用2-激动剂 发作时影响活动,1 次/周但 1次/天,1 次/周,频繁,1 次/周,2 次/月,2 次/月,30%,60% - 30%,80% 预计值 变异率 20-30%,80% 预计值 变异率 20%,全球哮喘防治创议(GINA 2005年),哮喘控
14、制水平的分级,任意一周内出现1次,任意一周内出现部分控制哮喘的3 种或3种 以上特征, 80% 预计值或个人的最佳值（如已知）,正常,肺功能 (PEF or FEV1),1次或1次以上/年*,无,恶化,2次以上/周,无 (2次或2次 以下 /周),需缓解剂/急救治疗,任一,无,夜间症状 / 夜间觉醒,任一,无,活动受限,2次以上 /周,无 (2次或2次 以下 /周),日间症状,未控制,部分控制 (任意一周内满足 任一标准),控制 (所有以下标准),特征, 任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘 任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制 对5岁及5岁以下的儿童，
15、肺功能并不是一项可靠的测试指标,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,哮喘急性发作时病情严重程度的分级,哮喘治疗目标,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 PEF变异率 20% (接近)正常PEF值 最少的(或无)药物副作用,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),速效吸入型2受体激动剂 短效口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 甲基黄嘌呤 全身性皮质激素,吸入
16、型糖皮质激素 吸入长效2激动剂 口服长效2激动剂 抗白三烯药物 甲基黄嘌呤 色甘酸钠/尼多克罗米 全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗,缓解症状药物 Reliever,控制性药物 Controller,糖皮质激素,吸入剂：二丙酸倍氯米松（必可酮）、丁地去炎松（布地奈德，普米克）、丙酸氟替卡松（辅舒酮）、莫米松 口服剂：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 静脉制剂：氢化考的松、甲基泼尼松龙、地塞米松,糖皮质激素,吸入性糖皮质激素（ICS）,减轻哮喘症状 改善生活质量 改善肺功能 降低气道高反应性 控制气道炎症 减少急性发作的频度和严重程度 降低哮喘死亡率 不能治愈哮喘 已临床控制的部分患者在停药后可再度
17、加重,最有效的抗炎药物,治疗作用,Suissa S, N Engl J Med 2000;343(5):332-6Waalkens HJ,Am Rev Respir Dis 1993;148(5):1252-7Jayasin B,Respirology 2005;10:385-8,全身循环,全身副作用,全身生 物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 到肺部,胃肠吸收,吸入性糖皮质激素的安全性,经肝脏首过代谢而失活,2 -肾上腺素能受体激动剂 2- Adrenergic receptor agonist,短效（SABA）：沙丁胺醇（Salbutamol，舒喘灵，喘乐宁）、非洛特罗（Feno
18、terol） 中效：特布他林（Terbutaline,博利康尼，喘康速）长效（LABA）：福莫特罗（Formoterol)、沙美特罗（Salmeterol）、普鲁卡地鲁（Procaterol，丙卡特罗，美喘清）、班布特罗（Bambuterol，帮备）,和受体在心脏和支气管上的分布,2-受体激动剂的化学结构,福莫特罗: 中等侧链,沙丁胺醇: 侧链较短,沙美特罗: 长的侧链,O,H,N,H,O,C,H,C,H,2,N,H,C,H,C,H,2,H,O,C,H,3,O,H,C,H,3,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,C,H,3,O,H,O,H,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O
19、,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,长效吸入型2激动剂（LABA）,LABA具有较短效2激动剂更强的和更长的支气管舒张效应。 当中等剂量的ICS单独应用不能达到哮喘控制时， LABA联合LABA是最佳的治疗方法。改善症状积分减少夜间哮喘发作改善肺功能减少速效2激动剂用量减少急性发作次数,Lemanske RF,JAMA 2001;285(20):2594-603 Greening AP, Lancet 1994;344(8917):219-24,ICS和LABA互补的作用机制,症状/恶化,ICS,Adapted from Bousquet
20、et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.,平滑肌 功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,支气管狭窄 气道高反应性 过度增生/增大 炎症介质释放,LABA,ICS与LABA具有分子及受体水平的协同作用,ICS：增加人体肺部 2受体的转录，增加2受体蛋白的合成，减少2 受体的脱敏和耐受。 LABA：可通过磷酸化作用机制来预激活糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，同时促进激素受体的核移位。,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,ICS+L
21、ABA联合治疗 是中重度哮喘首选的治疗模式,白三烯调节剂 Leukotrien Modifier,白三烯在哮喘中的作用 非激素依赖炎症反应途径,Airway epithelium,Increased mucus secretion,Decreased mucus transport,Cationic proteins (epithelial cell damage),Increased release of tachykinins,Sensory C fibers,Smooth muscle,Contraction and proliferation,Inflammatory cells (e
22、.g., mast cells, eosinophils),Blood vessel,Edema,Cysteinyl leukotrienes,Eosinophil recruitment,抗白三烯制剂/白三烯调节剂,白三烯调节剂,白三烯调节剂为哮喘控制药物，能够：轻度支气管扩张作用和较强的抗炎作用减轻症状改善肺功能减少哮喘急性发作 适应症 轻度哮喘的替代治疗药物 中重度哮喘可能作为减少ICS剂量的附加治疗 部分阿司匹林哮喘首选Banes NC, Thorax 2000;55(6):478-83,抗胆碱能药物,CNS,神经节,C 纤维,A 纤维,气道刺激物,迷走神经,ACh,副交感神经节,AC
23、h,ACh,粘膜下腺体,炎性细胞,Ach-乙酰胆碱,曼陀罗,抗胆碱能制剂的结构,1960,1974,2002,常用抗胆碱能药物,异丙脱溴铵（Iprotropium bromide）特点：对M1、M2、M3受体无选择性，不易被支气管粘膜吸收，舒张支气管作用为抑制腺体、增加心率作用的20倍，40ug相当于200ug沙丁胺醇，吸入后5分钟起效，3090分钟达峰值，维持46小时噻托溴胺（Tiotropium bromide）特点：M3受体选择性拮抗剂，强于异丙托品3倍，作用维持1548小时（36小时）,抗胆碱能制剂在哮喘治疗中的作用,与2受体激动剂相比舒张支气管作用较弱，起效较慢，维持时间较长 与2受
24、体激动剂有相加作用，能够增强平喘作用，起效时间与维持时间具有协同作用 副作用较少，如口干、口苦，对粘液分泌基本无不良影响,抗IgE治疗,奥马朱单抗（Omalizumab，Xolair） 适应症：限于治疗血浆IgE水平增高且ICS未达到控制的重度变态反应性哮喘。 效果：能够改善哮喘的控制，减轻症状，减少缓解药物应用， 减少急性加重。 局限性：治疗剂量尚未统一。 安全性：罕见副作用。,Humbert M ,Allergy 2005;60(3):309-16,变应原特异性免疫治疗（SIT）,可改善哮喘患者症状积分、减少药物使用、改善变应原特异性及非特异性的气道高反应性。SIT应在严格的环境控制和药物
25、治疗（ICS等）后，哮喘仍未控制时 才考虑应用。,黄嘌呤类药物（茶碱）,常用剂型：氨茶碱、茶碱缓释剂（舒氟美、保乐辉） 临床评价 一定的解痉作用 微弱的抗炎作用、免疫调节作用 兴奋呼吸中枢、强心、利尿作用 副作用常见 治疗窗狭小：个体差异大、影响因素多 价格低廉,呼吸系统疾病的用药途径,吸入 定量吸入装置( MDI ) 干粉吸入装置( DPI ) 雾化吸入装置 压缩雾化吸入机 超声雾化器 口服 注射 皮下,吸入疗法的优点,药物直接到达靶器官（患病部位） 与气道接触面大（肺泡面积4070m2） 起效快 用药量少 副作用小,压力驱动定量气雾剂 pMDI,Turbuhaler（都保）内部结构,吸嘴,
26、储药池,可旋转底座,旋转剂量盘,吸气通道,刮药板,Accuhaler （准纳器）内部结构,pMDI的用法,摇,呼,吸,屏气,六个部分的哮喘管理计划,Global Initiative for Asthma,世界哮喘日宣教活动,使用峰流速仪监测自己的病情,哮喘日记,药物的阶梯疗法 Stepwise Approach,step2,step1,step3,step4,step5,降 级,升 级,增加,减少,治疗行为,控制水平,治疗级别,基于控制水平的 哮喘管理,评估哮喘控制,治疗以取得 哮喘控制,哮喘管理的三个循环,监测以维持 哮喘控制,哮喘急性发作处理要点,根据严重程度进行初始治疗 根据治疗反应调整治疗方案 充分使用足量的2-受体激动剂 中重度急性发作早期使用全身糖皮质激素 其他措施 氧疗 纠正酸碱失衡 抗感染 及时气管插管和机械通气,要点,支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病 可逆性气流受限和气道高反应性是哮喘的基本病理生理特征 以糖皮质激素为主的抗炎治疗/控制性治疗是哮喘治疗的基石 ICS+LABA联合模式是目前中重度哮喘最佳的治疗方案 以控制水平为基础对哮喘治疗进行监测和调整 吸入疗法是哮喘治疗的主要给药途径,FREE AIR HAPPY LIFE,欢迎登陆中国哮喘联盟网站 欢迎参加四川省哮喘联盟 联系电话：02885422382,谢谢！,
