1、拟胆碱药 cholinomimetic drugs,作用与Ach相似,直接作用（受体） 胆碱受体激动药,间接作用 抗AchE 药,M、N激动药 AchM 激动药 毛果芸香碱N 激动药 烟碱易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸酯,第6章,胆碱受体激动药 cholinoceptor agonists,（直接作用的拟胆碱药） direct-acting cholinomimetic drugs,第一节 M胆碱受体激动药,一、胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以M受体为主 二、生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体,具有季胺基团，亲水性强，脂溶性差，不宜口服
2、不易透过血脑屏障,一、胆碱酯类,乙酰胆碱 (acetylcholine, Ach),化学性质不稳定，遇水易分解在体内可被AchE迅速水解 作用选择性差，无药用价值, 仅作为药理学研究的工具药。,血管扩张：小剂量 ，使全身血管扩张，包括肺血管和冠状血管机制：内皮M3-R EDRF BP反射性心率 心抑制： 较大剂量，使心率 传导 心肌收缩力 心房不应期,药理作用,1、M样作用,佛契哥特 Robert F. Furchgott 国立纽约大学（SUNY）,伊格纳罗 Louis J. Ignarro,慕拉德 Ferid Murad,发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子 荣获1998年诺贝尔生理学或医
3、学奖,平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛（+）胃肠道 胃肠蠕动（+）泌尿道 膀胱排空眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小（+）睫状肌 调节痉挛腺体：分泌增加,M样作用,2. N样作用 剂量较大全部交感、副交感、运动神经兴奋 肾上腺髓质 分泌肾上腺素胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）腺体骨骼肌（+） 肌肉收缩心血管（+） BP,表现,具有叔胺基团 脂溶性强，可通过多种给药途径吸收 肾排泄，酸化尿液可加快清除,二、生物碱类药物共性,（一）毛果芸香碱(pilocarpine pilocarpine) （匹罗卡品）,选择性激动mAchR，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。,1) 缩瞳：瞳孔括约肌（+）
4、 缩瞳2) 降低眼内压：前房角间隙扩大3)调节痉挛：睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加,1.眼：,看近物清楚，看远物模糊,2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显,临床应用,1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用 2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连 3.颈部放疗后的口腔干燥 4.阿托品中毒的抢救,眼内压、头痛、视力减退、失明,阿托品,闭角型青光眼 (急性或慢性充血性青光眼),前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高,毛果芸香碱迅速降低眼内压,开角型青光眼 (慢性单纯性青光眼),小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。,扩张巩膜静脉窦周
5、围的小血管及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降,隧道视觉,正常视觉,（二）毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 毒蕈碱中毒症状 流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动 过缓、血压下降和休克等 治疗：每隔30 min，肌内注射12 mg阿托品,第三节 N受体激动药,烟碱（nicotine）兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应临床价值有限，仅具有毒理学意义,第7章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs,部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢 特异性高AchE 运动终板 作用强 假性胆碱酯酶
6、胶质细胞 特异性低肝肾、血浆等,一、 胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀胆碱,AchE活性中心AchEAch 胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE 每分钟水解 6105个Ach,阴离子部位 Glu-COO- (anionic site) 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环 (esteratic site),结构特点,Acetyl-group transferredto serine-OH,Acetylcholine binds,Esteratic site,Anionic site,二、抗胆碱酯酶药,根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药
7、：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,与AchE 结合，抑制AchE ，使Ach堆积，表现拟胆碱作用,（一）新斯的明 （neostigmine),体内过程特点,季铵类 p.o生物利用度低 较少进入BBB,对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,药理作用,治疗明显食管弛缓和扩张，肠道弛缓,临床应用,抗nAch抗体,nAch受体,Ach,血清中,终板nAch受体数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,（1）重症肌无力（myasthenia grav
8、is）,（2）术后腹气胀、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱中毒,临床应用,兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注,心率,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,不良反应,较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力,阿托品 解磷定,1.吡斯的明（pyridostigine）慢而持久，重症肌无力，也用于术后腹气胀、尿潴留,（二）其他易逆性抗AchE药,毒扁豆碱 Physostigmine (依色林 eserine),局部用于眼 用途与毛果芸香碱相
9、同 与毛果芸香碱不同：机制不同作用快、强、久,吸收作用： 机制与新斯的明相似 （无兴奋受体作用 ） 与新斯的明不同：叔胺：P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,依酚氯胺 edrophonium,特点 抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,安贝氯铵 ambenonium chloride,特点 双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久 用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,加兰他敏 galanthamine,特点 作用与neostigmine类似，但
10、较持久 效价约为physostigmine的1/10 用途 重症肌无力 脊髓灰白质炎后遗症 竞争性肌松药中毒 阿尔茨海默病,地美溴铵 demecarium,特点 作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,三、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,中毒机制 有机磷
11、酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、Bp下降 。 （2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。,1急性毒性,（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹,慢性中毒：神经衰弱和其他。,中毒类型 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：
12、M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。,【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。,2.应用特效解毒药,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,附胆碱酯酶复活药,氯磷定（ PAMCl ）,水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。,【药理作用】 1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2. 直接与有机磷酸酯结合
13、，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,使用原则 及早、足量、反复用药.,1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3. 不能直接对抗已积聚的ACh。,【临床应用】,不良反应副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。,特点： 药理作用与PAM相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小。 可静注或肌内给药，给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为首选药。,小结,拟胆碱药的分类及各类代表药物 乙酰胆碱的药理作用：M、N样作用 毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用 抗胆碱酯酶药物的作用机理 新斯的明的药理作用及临床应用及不良反应,
