1、1,慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (Chronic lymphocytic thyroiditis),内 容,概 述 流行病学 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室检查和辅助检查 诊断与鉴别诊断 治疗 预后,Dr. Hakaru Hashimoto,概 述,日本学者Hashimoto于1912年首先报道 桥本病 Hashimotos disease (HT) 慢性淋巴细胞性甲状腺炎Chronic lymphocytic thyroiditis (CLT) 自身免疫性甲状腺炎(AIT)Chronic autoimmune thyroiditis,桥本甲状腺炎Hashimotos thyroiditi
2、s,萎缩性甲状腺炎 atrophic thyroiditis,慢性淋巴细胞性甲状腺炎 chronic autoimmune thyroiditis,无痛性甲状腺炎 painless thyroiditis,产后甲状腺炎 postpartum thyroiditis,自身免疫性甲状腺炎 autoimmune thyroiditis,概述-自身免疫性甲状腺炎分类,概述-自身免疫性甲状腺炎分类,流行病学,HT是导致甲减的最常见病因，每年5%递增 女性多见，女性 : 男性 9-10 : 1 好发于3050岁，产后、儿童 流行率：0.4-1.5%(中国) 发病率：150/100 000(美国), 0-0
3、.5%(中国) 高碘地区发病率增高 占甲状腺疾病的20-25%,Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93.,病因和发病机制,遗传因素：HLA 环境因素：高碘、硒缺乏、压力、污染等自身免疫因素：Th1免疫异常，TPOAb、 TgAb、TSBAb；Fas, FasL, Bcl-2, CD86与其它AIT(SLE、SS、慢活肝、恶性贫血等)并存其它：与出生的季节、乳腺癌、甲状腺恶性淋巴瘤有关；25羟维生素
4、D3降低有关,Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93.,与硒缺乏的相关性,甲状腺对硒缺乏特别敏感，因为含硒蛋白质（含硒代半胱氨酸）在甲状腺激素的生物合成和代谢，抗氧化防御系统和氧化代谢，和免疫系统活动中起着重要的作用； 硒缺乏地方性粘液水肿加重，自身免疫性甲状腺病的临床表现更多。轻度Graves眼病（GO）的患者中，硒补充可以起到改善软组织症状的作用。,25羟维生素D3与甲状腺疾病相关性,与健康人
5、群相比，三种常见甲状腺疾病(Graves病、桥本氏甲状腺炎和亚急性甲状腺炎)患者的血清25-(OH)D3水平明显偏低，其中桥本甲状腺炎患者血清25-(OH)D3水平最低。 自身免疫性甲状腺疾病（Graves病与桥本甲状腺炎）患者血清25-(OH)D3水平与FT3、FT4、TRAb正相关，与TPOAb、TGAb、TSH、CHOL、LDL、HDL负相关，与甲状腺体积无明显相关。 亚急性甲状腺炎患者血清25-(OH)D3水平与甲状腺激素及相关抗体无明显相关。与血沉、超敏C反应蛋白亦无明显相关性,病 理,肉眼：甲状腺弥漫性对称性肿大，稍呈结节状，质较韧，60g200g 左右，被膜轻度增厚，与周围组织无
6、粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄光镜：实质组织破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成、纤维组织增生，有时可出现多核巨细胞,The specimen in Panel A shows typical changes of Hashimotos thyroiditis, including lymphoid follicles with germinal centers (G), small lymphocytes and plasma cells (P), thyroid follicles with Hrthle-cell metaplasia (H), and min
7、imal colloid material (C).,Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.,G : 生发中心 P : 浆细胞小淋巴细胞C : 胶质物 H : H-c 化生Hrthle-cell : 许特尔细胞, 大嗜酸细胞,临床表现,发病隐匿，早期无特殊表现 颈部增粗的表现：咽部不适、局部压迫等 甲状腺功能异常的表现：甲亢:心慌、出汗等甲减:怕冷、乏力、皮肤干燥、胸闷、心包积液等 特殊表现：桥本脑病、不孕、甲状腺淀粉样变、淋巴细胞性间质性肺炎等 合并症：淋巴瘤、其他自
8、身免疫疾病等,MYEXEDEMA : 成人粘液性水肿,GRETINISM : 呆小症;,甲亢,桥本脑病,Identical male twins with Hashimotos thyroiditis were photographed at age 12. At age 8, they had the same height and appearance. During the intervening 4 years, small goiters developed and the growth of the twin on the right almost stopped. Biopsy
9、indicated Hashimotos thyroiditis in each twins thyroid.,临床表现,桥本脑病(encephalopathy ,Hashimotos encephalitis) 是一种因自身免疫反应累及CNS而产生的疾病。血管源性水肿学说：因免疫炎性反应累及血脑屏障，使血脑屏障受损而导致脑内多发性局灶性水肿或弥漫性脑水肿，可累及脑干及皮层，从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状，并可随激素的应用而迅速缓解。,临床表现-桥本脑病,主要表现为两种形式1.以多发卒中样发作为特征的血管炎型。2.以痴呆、精神症状为特征的弥漫性进展型。上述两种形式均可出现癫痫样发作
10、，肌阵挛、震颤及木僵，前者起病较急，后者起病慢。用免疫印记和组化法,在桥本脑病病人CSF的 IgG 中,三处检出二甲基精氨酸酶-1.醛还原酶-1, 这些酶的自身免疫反应导致血管和/或神经损害, 导致桥本脑病的发生.,桥本脑病,可有痴呆,肌肉痉挛,运动失调,人格改变,精神病表现,脑卒中,癫痫,意识模糊,认知功能降低. 影象学示弥散性病灶. 异常脑电图 抗甲状腺微粒体抗体增高 CSF蛋白或寡克隆带增高 对皮质激素反应好 又称自身免疫性甲状腺炎伴随类固醇反应脑病.,实验室检查和辅助检查,甲状腺功能：20%甲减，5%甲亢，余可正常 自身抗体： TPOAb， TgAb 明显增高 甲状腺超声：甲状腺肿大呈
11、弥漫性病变,低回声区域(可多发，不均)或甲状腺结节 核素扫描：分布不均的 “破补丁” 现象，不作为诊断常规 FNAB：滤泡细胞嗜酸性变特征性改变,见浆细胞、巨细胞，背景较多淋巴细胞浸润,甲状腺超声,Pathology of Hashimotos thyroiditis. In this typical view of severe Hashimotos thyroiditis, the normal thyroid follicles are small and greatly reduced in number, and with the hematoxylin and eosin stai
12、n are seen to be eosinophilic. There is marked fibrosis. The dominant feature is a profuse mononuclear lymphocytic infiltrate and lymphoid germinal center formation.,FNAB & Biopsy,FNAB & Biopsy,慢性炎症包括淋巴细胞和浆细胞,Image Description: A dense infiltrate of plasma cells and lymphocytes with germinal center
13、formation is seen in this thyroid. Cells of the individual colloid follicles often display abundant pink granular cytoplasm, which is referred to as oncocytic change, in this setting. These cells are referred to as Hurthle cells or oncocytes - these are metaplastic. (Oncocytes：嗜酸瘤细胞),FNAB & Biopsy,F
14、luorescent thyroid scan in thyroiditis. The normal thyroid scan (left) allows identification of a thyroid with normal stable (127I) stores throughout both lobes. A marked reduction in 127I content is apparent throughout the entire gland involved with Hashimotos thyroiditis (right).,实验室检查和辅助检查,RAIU(摄
15、碘率)： 一般低于正常，也可高于正常(合并Graves病)，早期可在正常水平只用于鉴别诊断和病期判断 过氯酸钾排泌试验：60%患者阳性， 因假阳性率过高，一般不用,诊 断,甲状腺肿大、韧、有时峡部大或不对称、或伴结节 临床凡患者具有典型的临床表现,只要血中TgAb或TPOAb阳性，就可诊断 表现不典型者,需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断，即两种抗体用放免法测定时，连续2次结果大于或等于60%以上 同时有甲亢表现者，上述高滴度的抗体持续存在半年以上 甲状腺穿刺活检方法简便，有确诊价值 超声检查对诊断本病有一定意义,诊断-诊断标准,典型的HT病例诊断并不困难，临床不典型病例容易漏诊或误诊
16、 Fisher于1975年提出5项指标的诊断方案 甲状腺弥漫性肿大，质坚韧，表面不平或有结节 TgAb或TPOAb阳性 TSH 升高 甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏 过氯酸钾排泌试验阳性 5 项中有2 项者可拟诊为HT，具有4 项者可确诊,Diagnosis of Hashimotos thyroiditis (chronic thyroiditis ) t,*,甲亢表现,甲状腺肿大,甲减表现,和或,和或,甲状腺功能 TPoAb，TgAb,甲状腺超声 或ECT,临床诊断HT,FNAB-细针抽吸活组织检查,确诊HT,临床表现典型，抗体升高,临床表现不典型，抗体显著升高,甲减伴甲状腺萎缩,临床诊断A
17、T,FNAB,确诊AT,Hashimotos thyroiditis等慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断流程,鉴别诊断,结节性甲状腺肿 单纯甲状腺肿 Riedel甲状腺炎(慢性纤维增生性甲状腺炎) Graves病 甲状腺癌 甲状腺恶性淋巴瘤 无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎,Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.,化脓性,治疗-治疗措施,治疗原则 内科治疗 手术治疗 中医中药 局部治疗,治疗-治疗原则,目前尚无法根治 纠正甲状腺功能异常及缩小显著肿大甲状腺 一般轻度弥漫性甲状腺肿
18、又无明显压迫症状,不伴有甲状腺功能异常者勿需特殊治疗，可随诊观察 对甲状腺肿大明显并伴有压迫症状者,采用L-T4制剂治疗可减轻甲状腺肿 如有甲减者，则需采用TH替代治疗 一般不宜手术治疗,除非考虑恶性或解除压迫,治疗原则,甲状腺功能正常者，如只有TPO增高，可随访(尤早期者) 饮食：应低碘，高碘饮食可加重HT 不支持常规用糖皮质激素，对HT效果无大差别，预后影响不大 仅抗体阳性的HT孕妇不一定需要治疗，可观察；TSH大于2.5，可慎用L-T4 L-T4有报告可降低抗体水平,治疗-内科治疗,病因治疗 属于自身免疫性疾病 一般不主张全身应用糖皮质激素等免疫抑制药物 可局部使用,治疗-内科治疗,合并
19、临床甲减者药物：干甲状腺片、L-T4剂量：甲状腺片2080mg，L-T4 25100g原则：小剂量开始，逐步加量，至TSH下降甲状腺缩小。减小甲状腺肿的作用对年轻患者效果明显。老年或有缺血性心脏病者, 更小剂量用起始，增加剂量应缓慢每6-8周复查甲状腺功能（妊娠者每4周复查）,治疗-内科治疗,合并亚临床甲减者TSH在两倍以上需要治疗，同前TSH在两倍以内，评估危险因素老年人孕妇及不孕症者生长发育期的儿童应接受治疗,JAMA 2004 Jan 14;291(2):228-38,治疗-内科治疗,合并甲亢者一般不主张抗甲亢药物治疗若用，小剂量、短程、密切复查甲功对症治疗：心得安等不用131I治疗及手
20、术治疗,治疗-手术治疗,一般不主张手术治疗 有以下情况考虑手术高度怀疑恶性病变或伴发肿瘤压迫（尤气管）明显，药物治疗无法改善合并GD，反复发作 术后随访甲状腺功能，注意及时替代治疗,医学处置(medical treatment),处理医学观察- 常用 特别注意甲状腺癌可同时存在药物替代原则 不同性别、年龄、病的类型 (病期早晚)、季节、 并存疾病，围孕期的处置 甲状腺制剂替代的特点、个别化给药.及时调量,非一成不变.,医学处置,低碘膳食正常碘量的膳食, 富碘饮食不宜超量, 尤其色深褐的海产品. 不需、不可额外补碘.,医学处置-有益的探索,基因治疗-Fas配体（ligand）质粒DNA编码给药方
21、法对实验性甲状腺炎 细胞因子观察- IL-10 天然产物改良的 FTY720等,治疗-中医中药,中医中药在HT治疗方面积累了丰富的临床经验,有一定的实用价值 1992年就有学者发现扶正消瘿方对自身免疫性甲状腺炎患者有良好的治疗作用。使用消瘿颗粒对实验性甲状腺功能亢进大鼠治疗的研究发现，消瘿颗粒能够降低实验大鼠血清T3、T4水平，并且调节T细胞亚群的紊乱，提高血清IgG含量。海藻玉壶汤亦在实验性自身免疫性甲状腺炎小鼠体内发挥免疫调节作用，可以观察到T3、T4、TGAb和TPOAb水平恢复正常,治疗-局部治疗,原理：应用糖皮质激素局部注射的方法，抑制甲状腺内部的免疫炎症反应 方法：每次每侧甲状腺叶
22、内部注射地塞米松5mg，每周12次，连续 510 次为一疗程，可23个疗程 优点：操作简便、副作用小、避免全身糖皮质激素应用的副作用,地塞米松膏透皮吸收 治疗桥本甲状腺炎,1% 地塞米松透皮浸膏( 以聚二乙醇醚为透皮吸收剂) 外敷颈部, 每日3 次, 疗程3 个月。 地塞米松膏透皮吸收治疗, 可有效缩小甲状腺, 降低T POAb、TGAb 及淋巴细胞等自身免疫性损伤指标, 减少甲减发生率, 疗效确切,副作用少，仅出现轻微颈部皮肤色素沉着；避免了全身用药及局部注射用药各自的缺点。 其作用机理为:甲状腺位置表浅, 加之颈部血液供应丰富, 地塞米松可透皮吸收。,预 后,HT并非完全不可逆转，部分患者
23、可自行缓解，可能与下列因素有关 年轻患者 家族史阳性 低碘饮食 高摄碘率 甲状腺肿大明显 TSH升高明显,最新进展和展望,诊断 IL-8 ：未治疗的HT患者中经SAC刺激PMBC(外周血单核细胞) 产生IL- 8水平明显较正常对照组升高 PET：弥漫性F-18-FDG吸收可提示甲状腺炎， 甲状腺的淋巴组织系统的活化可能是导致F-18- FDG吸收的原因，但应注意与甲状腺癌鉴别,最新进展和展望,治疗 IL-10 干扰素 单抗 环胞素A(CsA) 局部注射 他汀类药物 硒：硒酵母片（100 g，每天2 次），连续用药12 个月,硒治疗桥本甲状腺炎,每日给予补硒200ug，3个月后，可显著降低血清抗
24、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平。 多个研究中均显示补硒治疗3个月，TPOAb显著降低，继续服用6月、9月、12个月，TPOAb可进一步下降，降幅2162,金水宝胶囊治疗桥本氏甲状腺炎,目前西维尔应用基础上。再给予金水宝胶囊（0.33g粒每次3粒每天3次；在补硒治疗基础上联合使用金水宝胶囊可同时明显降低antiTPOAb 及antiTGAb 滴度， 其疗效明显优于单纯使用硒制剂。 金水宝胶囊为国家一类新药发酵虫草菌粉Cs4 胶囊制剂， 具有与天然虫草基本一致的药理作用。其化学成分含虫草素、蛋白质、脂肪、粗纤维、无机元素、虫草酸和维生素B12 等，具有调整免疫功能及内分泌激素， 清除氧自由
25、基， 提高超氧化物歧化酶及降低过氧化物酶,百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎,例桥本氏甲状腺炎患者按简单随机方法分为治疗组（例）和对照组（例），对照组仅予低碘饮食的生活方式干预，治疗组在此基础上给予百令胶囊（规格：粒）粒，每天次口服。 结果 治疗周后，治疗组、明显下降，与治疗前及对照组比较差异均有统计学意义（均），组甲状腺功能治疗前、后比较差异均无统计学意义（）。 结论百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎，能明显降低、滴度，改善自身免疫反应,1,25（OH）2-D-3,1,25（OH）2-D-3 除了直接作用于T细胞外，还通过多种机制调节抗原递呈细胞的表型和功能，尤其是树突状细胞。对1,25（OH）2-D-3免
26、疫调节机制的认识提示其在自身免疫性疾病的治疗中可广泛应用。,方法：1.选取2012年6月2012年12月在吉林大学中日联谊医院内分泌科门诊及病房就诊的HT甲减患者40例,同期选择20例健康体检者组成正常组，检测所有研究对象血清中25-（OH）D3水平，TGAb、TPOAb、FT3、FT4及TSH的水平。2.选择HT甲减患者中25-（OH）D3水平低下的患者，将其随机分为A、B连续用药3个月后,观察患者血清25-（OH）D3、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb水平在治疗前后的变化。,结果： HT甲减组患者血清25-（OH）D3水平明显低于正常组（P0.05）。,结论： 1、HT甲减患者
27、存在低25-（OH）D3血症,其与甲状腺自身免疫紊乱关系密切,可能在甲状腺自身免疫反应的发生发展中起着重要作用。 2、在应用左甲状腺素治疗HT甲减的同时补充活性维生素D3,有助于抑制患者甲状腺自身免疫反应,降低血清甲状腺自身抗体水平,用于协助治疗HT。,生长抑素类似物(SS)联合糖皮质激素 治疗甲状腺炎,联合糖皮质激素和SS对包括Graves病、桥本氏病、甲状腺相关眼病等自身免疫性甲状腺疾病进行治疗， 结果发现，经甲状腺局部免疫调节治疗后, 患者自觉症状均有不同程度的好转, 总体有效率达93.5%，患者甲状腺功能、甲状腺自身抗体等指标明显改善。 2例浸润性突眼患者局部注射糖皮质激素加短效SS后
28、突眼程度减轻, 畏光、流泪、眼睑水肿或复视等症状改善或消失。,附：桥本脑病 （hashimotodisease，HE）,桥本脑病（hashimotodisease，HE）由Brain等在1966年首次报道,1例48岁女性，甲状腺功能减退，多次发作性脑病，卒中样起病，抗甲状腺抗体升高证实为桥本甲状腺炎的病例。当时的描述是一种非常罕见的、大多与桥本甲状腺炎伴发的脑病。,Brain L. Hashimotos disease and en-cephalopathy. Lancet 1966 Sep 3; 2 (7462): 512-4,概 述,因为多数病人对激素或其它免疫抑制剂的治疗反应良好，也称为
29、伴发于自身免疫性甲状腺炎的、激素反应性脑病或非血管炎性、自身免疫性脑膜脑炎。 虽然迄今为止公开发表的病例报告只有近200例, 但因临床表现与许多神经系统疾病相似、经常被误诊, 因此推测HE的数量远远不止这些。,临床表现,发病率：2.1100 000 平均发病年龄44岁（范围9-84岁），22%病例发病年龄18岁。 女性多见，男女比例1：(3.6-5.0) 大部分呈急性或亚急性起病，类似于血管炎的、复发缓解型和脑卒中样发作的病程（60%）。 也有表现为隐袭起病、持续性进展的认知障碍、谵妄、精神异常、嗜睡直至昏迷的缓慢进展类型。,临床表现,震颤 84 短暂性失语 73 癫痫 66 癫痫持续状态 1
30、2 嗜睡 63 步态不稳 63 肌阵挛 38 精神症状（包括幻觉和妄想） 36 卒中样发作 27 局灶性运动感觉障碍,临床表现,除脑受累的表现外，还可伴有周围神经受累 脱髓鞘性周围神经病 臂丛神经病 感觉性神经节神经病目前为止没有脊髓受累的报道,甲状腺功能,甲状腺肿 62 亚临床甲状腺功能减退 35 甲状腺功能正常 30 确诊甲状腺功能减退 20 甲状腺功能亢进 7 ,实验室检查,甲状腺抗体 ATPO(抗甲状腺过氧化酶抗体） 100 Anti-M(抗甲状腺微粒体抗体） 95 ATG(抗甲状腺球蛋白抗体） 73 病变的严重程度与抗体水平无关 抗过氧化物酶抗体最为特异，几乎100存在，是诊断HE所
31、必须的，其水平与脑病的严重程度不相关。并不直接引起脑病, 而可能是其它自身免疫过程的一种标记。,实验室检查,脑脊液检查 蛋白升高 78 有核细胞0-3 /mm3 76 有核细胞100 /mm 34 IgG合成率增加 OB阳性 抗甲状腺球蛋白抗体、抗过氧化物酶抗体增高 淋巴细胞轻度增多 14-3-3蛋白阳性 其它：ANA, ESR, CRP等 16 ,实验室检查,EEG：异常率98, 包括轻-重度的弥漫性慢波、三相波和癫痫样的异常波形。对于病情评估、疗效以及随访均有帮助。 影像学：异常率49，脑萎缩、弥散性/局灶性皮层下白质异常、脑膜强化等。似本例病人以灰质异常病变为主的报道不多。 脑血管造影：
32、未见血管炎征象。 SPECT：局灶或全脑低灌注,Fig. 2 MRI one day after admission: axial FLAIR images show widespread hyperintense signals over the left temporal and both parieto-occipital lobes in the subcortical white matter,诊断标准,脑病证据：认知功能障碍、意识障碍以及精神症状、癫痫、卒中样发作、肌阵挛和震颤等 抗甲状腺抗体升高 对激素敏感，甚至有戏剧性疗效 除外中枢神经系统感染、肿瘤、卒中等。,鉴别诊断,几乎所
33、有的病例最初都被误诊 朊蛋白病 脑炎、感染性脑病 代谢、中毒 VitB12缺乏 甲状腺功能减退 自身免疫性或特发性脑血管炎 副肿瘤脑炎 癫痫性假性痴呆 MS、ADEM,治 疗,皮质激素：首选药物，临床症状戏剧性好转（24h)，缓慢渐量，维持数月 其它的免疫抑制剂：如氨甲喋呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素等； 血浆置换疗法 大剂量丙种球蛋白静脉注射 甲状腺素：部分有效 抗癫痫药对症治疗,预 后,短期预后良好： 92%治疗后好转，多数在1周内（1天到4-6周）好转；8%疗效较差； 复发缓解型疗效好于进展型，进展型多见于老年人，可出现不可逆的认知功能损害 长期预后： 复发常见，8/20 死亡少见，文献报道，85例中仅有3例死亡,谢 谢 ！,
