1、恶性淋巴瘤分类研究进展,泰山医学院附属医院肿瘤科 张本华,定义,恶性淋巴瘤（malignant lymphoma ML）是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性肿瘤； 是一组高度异质性的肿瘤； 主要发生于淋巴结，也可发生淋巴系统外的器官如肺脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统等。,2008年新的分类,2008年WHO发布新的分类，与2001年WHO分类比较，淋巴瘤的分类更频繁复杂了。 除了霍奇金淋巴瘤、组织细胞肿瘤、树突状细胞肿瘤、肥大细胞增生性疾病外，仅非霍奇金氏淋巴瘤就分为60多个类型。 这对血液病理学家和肿瘤血液科临床医师来说，如何正确的诊断和治疗淋巴瘤，是一个新挑战。,分类依据,是形态学 免
2、疫组织化学 分子生物学,回顾淋巴瘤研究的历史，早年对非霍奇金淋巴瘤的认识和分类非常简单，基本框架为：结节型淋巴瘤(巨滤泡性淋巴瘤)弥漫型淋巴瘤小细胞性(淋巴细胞性淋巴瘤)大细胞性(淋巴母细胞瘤),霍奇金病的组织学分型（Rye会议，1966）,非霍奇金淋巴瘤的组织学分类（Rappaport，1966）,功能分类（Lukes 和Collins,1975）,U细胞型、T细胞型、B细胞型； 是依免疫学分型为基础，反映了对淋巴细胞功能及类型认识的进步； 需要一定的设备和技术条件；,Kiel分类（德国，1978）,低度恶性B 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，淋巴浆细胞性，生发中心母/生发中心细胞性。T 细胞型淋
3、巴瘤：淋巴细胞性，小曲核细胞性，血管免疫母细胞淋巴结病样，区淋巴瘤，多形性小细胞性。 高度恶性 B 细胞型淋巴瘤：生发中心母细胞性，免疫母细胞性，大细胞 间变性，Burkitt淋巴瘤，淋巴母细胞性。细胞型淋巴瘤：多形性大中型细胞性，免疫母细胞性，大细胞间变性，淋巴母细胞性。,非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型 (IWF，1982), 恶性程度 病理组织学特点 低度 A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变)B滤泡性小裂细胞型 C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型 中度 D滤泡性大细胞型E弥漫性小裂细胞型F弥漫性小细胞与大细胞混合型G弥漫性大细胞型H免疫母细胞型 高度 I淋巴母细胞型(曲折核或非曲折核) J小无裂细
4、胞(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) 其他 毛细胞型、皮肤T细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型,1982年以美国NCI牵头组织欧洲和美国多位病理学和临床专家讨论研究，提出了“恶性淋巴瘤工作分型”(Woring Formulation)，原意是各家分类体系很难比较其优劣，因此提出一个工作分型作为互相传译的工具。但自工作分型提出后，多数学者直接运用此一分型体系并沿用多年，对恶性淋巴瘤的统一命名和国际交流起到重大的推动作用。,“工作分型”虽然简单明了，易于掌握，但自1982年沿用十多年后，大多数学者认为它存存较大缺陷，既不能阐明细胞的来源(源自B细胞或T细胞)，又不能涵盖许多临床所见的病例。因此
5、，以欧洲和美国专家为主(实际上也有少数亚洲学者参加)经过大系列病例研究和讨论，于1997年发表了“欧美改良分型”或称REAL分型(Revised European and American Lymphoma classification)。经过几年的临床试用趋于成熟后，于2001年由WHO发布了淋巴瘤2001年分型。,“欧美改良分型”(REAL分型,1997),惰性淋巴瘤（低危） 滤泡性淋巴瘤（I、II级中危III级）结外边缘区B细胞淋巴瘤MALTomaB慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤结内边缘区B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤（中危） 弥漫性大B淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤套细胞淋
6、巴瘤纵隔大B细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤（高危） Burkitts 淋巴瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 其他淋巴瘤,REAL分型开始发布时，由于远比工作分型复杂，而且种类显著增多(非霍奇金淋巴瘤约30多种类型)，曾遭到不少临床医师的质疑或反对，认为如此复杂的分类，其可行性值得怀疑。至2001WHO正式发布时，特别是迄今经过约10年的临床应用实践，证明此分型系结合临床、形态学、表型和基因学特征，其所列的各个类型的确属于独特的不同疾病实体，各有其独特的临床规律并基本上有利于指导治疗，故已得到普遍的接受。,WHO 2008分型在2001年分型的基础上更加复杂化，类别几乎又翻了 番，
7、应如们解读?临床可行性如何?是否能得到病理学家和临床医师的认可?综观WHO2008分类，虽然类型几乎翻番，但整体上仍分为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤三大类。但在各类别中，又增加了许多亚型或变异型。以临床最常见的弥漫大B绑胞淋巴瘤来说，WHO2008分类又分出以下亚型：,原发于纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤血管内弥漫大B细胞淋巴瘤富含T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤渗出性弥漫大B细胞淋巴溜原发性表皮弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经原发性弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关弥漫大B细胞淋巴瘤未分型B细胞淋巴瘤(向于弥漫大B型与Bukitt型之间)等等。,如此复杂分型的可行性及合理性，
8、也像REAL分型一样，应通过临床应用实践的检验。最为关键的是，这些众多的亚型或变异型，究竟仅仅是病理医师在诊断中发现的形态学变异，还是确有各自不同发展规律和治疗反应的Disease Entity。如果确属不同的Disease Entity，则不论多么繁复，分别列型就确有其必要。不同亚型是否属于不同的Disease Entity，最终决定于各亚型是否具有不同的基因异常。,目前初步研究认为，弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)确实具有基因异质性。高达50%的DLBCL存在染色体易位，这些染色体易位可能各不相同。不同的体细胞基因突变可产生不同的融合基因。例如：原发于纵隔的DLBCL往往具有特异性的基因异常，
9、如含有JAK2(9q16)和REL(2p16)位点的9q及2p染色体异常。目前对淋巴瘤的基因谱和分子信号研究还很不充分。可以预期，通过对淋巴瘤深入的基因组学研究，将为其亚型分类作出更清晰的了解。,WHO2008分类极可能确实反映了淋巴瘤不同的基因异常而区分的复杂分类。 我们应该积极学习该新的分类体系，并积累资料，逐渐了解各不同型别的临床发展规律，为淋巴瘤的个体化治疗，从而提高总体疗效而努力探索。我国淋巴瘤的另一特点，是T细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤所占比例高于西方同家，因此，对T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断与治疗应有更多的关注。过去，对T/NT细胞 淋巴瘤的诊治缺乏经验，在NCCN的Guideli
10、ne中全为空白，去年开始，已列入T细胞淋巴瘤的临床指南。本专辑主要讲解了B细胞淋巴瘤及相关疾病的治疗进展。读者在本专辑讨论的内容外，也应该关注T/NK细胞的研究进展。,2001年WHO淋巴瘤分类非霍奇金恶性淋巴瘤（NHL）,B细胞淋巴瘤 1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL）6、毛细胞白血病（HCL）,7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（MA
11、LT-MZL） 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样B 细胞（MZL） 10、滤泡淋巴瘤（FL） 11、套细胞淋巴瘤（MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL）,T/NK细胞淋巴瘤 1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）,8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾T
12、细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型 13、周围T细胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型,霍奇金淋巴瘤（HL）分类 1、结节性淋巴细胞为主HL 2、经典型霍奇金淋巴瘤 （1）、淋巴细胞为主型（LP） （2）、结节硬化型（NS） （3）、混合细胞型（MC） （4）、淋巴细胞消减型（LD）,2008年WHO淋巴瘤新分类,一、前驱肿瘤（PRECURSOR NE
13、OPLASMS） 1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM），以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。 2、谱系未定的急性白血病（ACUTE LEUKEMIAS OF AMBIGUOUS LINEAGE） 急性未分化白血病（ Acute undifferentiated leukaemia ，AUL) 混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常（ Mixed phenotype acute leukaemia ，MPAL) (+/- recurrent genetic abnormalities),二、前驱淋巴性肿瘤（
14、PRECURSOR LYMPHOID NEOPLASMS） 1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型（B Lymphoblastic Leukaemia/Lymphoma, not otherwise specified） 2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL（B- lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(9:2
15、2) (q34;q11.2); BCR/ABL） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged，（ B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)， （B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged (ETV6-RUNX1)） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体（B lymphob
16、lastic leukaemia/lymphoma with hyperdiploidy） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)，
17、（B lymphoblastic leukaemia/lymphoma with t(1;19)(q23；p13.3); (E2A-PBX1;TCF3/PBX1)）3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma）,三、成熟B细胞淋巴瘤 1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 2、B-前淋巴细胞性白血病 3、脾边缘带淋巴瘤 4、毛细胞白血病 5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类 6、淋巴浆细胞淋巴瘤 7、重链病 8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤,9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 11、滤泡
18、性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤 12、结内边缘带B细胞淋巴瘤 13、套细胞淋巴瘤,14、弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋
19、巴瘤,15、伯基特淋巴瘤 16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,四、成熟T/NK细胞淋巴瘤 1、T前淋巴细胞白血病 2、T大颗粒淋巴细胞白血病 3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 4、侵袭性NK细胞白血病 5、成人T细胞白血病/淋巴瘤 6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童） 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤,7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 8、肠病相关T细胞淋巴瘤 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、
20、蕈样霉菌病 12、赛塞里综合征 13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤 16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤 17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤,五、霍奇金淋巴瘤 1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤 2、经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 淋巴丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型,Ann Arborcolswolds分期, 分期 侵犯范围I 病变涉及一个淋巴结区(1)或一个淋巴组织（如脾、胸腺、咽淋巴
21、环）或一个淋巴结外部位(IE) II 病变涉及膈肌一侧的二个或更多的淋巴结区(II)(如纵隔是一个部位，肺门淋巴结如果双侧受侵 是两个部位)；涉及的解剖部位数目应探明(如II 2)III 病变涉及膈肌两侧的淋巴结区(III)， III 1：有或没有脾门、腹腔或门脉区淋巴结受侵 III 2：有主动脉旁、髂部、肠系膜淋巴结受侵 侵犯琳巴结(s)以外的部位 A：无症状 B：无其他解释的发热、盗汗、体重减轻(6个月内下降10以上) x：巨块病变 纵隔的1/3淋巴结肿块最大直径超过10cm CS：临床分期 。 Ps：病理分期 。 E局限性孤立的结外病变，不包括肝和骨髓只有一个部位的病变(IE) 侵犯邻近的淋巴结(IIE或IIIE) ,
