1、心血管疾病合并无症状高尿酸血症（HUA）诊治建议,赣南医学院第一附属医院心血管内科 周 序 锋,高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）：是指由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍导致尿酸水平升高 HUA患病率逐年升高，已成为一种常见的代谢性疾病 国内外大量流行病学和临床研究显示HUA与众多心血管疾病密切相关，甚至是其独立的危险因素。,概 述,HUA的流行病学 与HUA相关的危险因素 无症状HUA的诊断 HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系 无症状HUA药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,主 要 内 容,一、HUA的流行病学,上世纪80和90年代，我国部分地区HUA的流
2、行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍 目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的10% 高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后 5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,我国心血管危险因素人群中HUA的患病率,男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。 HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。,首都医科大学学报，2005，26（4
3、）：520-524,HUA的流行病学 与HUA相关的危险因素 无症状HUA的诊断 HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系 无症状HUA药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或） 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程 尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,高尿酸血症的原因,摄取富含嘌呤或导致嘌呤合成增加的食物 尿酸合成代谢增加（内源性过量
4、产生） 肾脏排泄尿酸受阻,HUA的诱发因素,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和经济状况好的人群易发生HUA。 饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,HUA的流行病学 与HUA相关的危险因素 无症状HUA的诊断 HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系 无症状
5、HUA药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,无症状高尿酸血症（HUA）的诊断,正常血尿酸浓度:男性 150-350 umolL女性 100-300 umolL 高尿酸血症:男420umol/l(7mg/dl)女357umol/l(6mg/dl) 正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平 男420umol/l(7mg/dl)，女357umol/l(6mg/dl) 且没有痛风及相关并发症,HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,HUA的流行病学 与HUA相关的危险因素 无症状HUA的诊断 HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系
6、无症状HUA药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,HUA与心血管危险因素及心血管疾病的关系,（一）、HUA与心血管危险因素（高血压；糖尿病；高甘油三酯血症；代谢综合症） （二）、HUA与心血管疾病（ 冠心病；脑卒中；肾脏损害； 心力衰竭）,HUA与高血压,1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展 1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段 1972年Kahn等发现，血尿酸的升高是高血压的独立危险因素 1973年Klein等证实，在黑人、白人中，血尿酸水平与收缩压存在线性关系,Arch Intern Med 1973,132:401-410,1
7、990年后Olivetti心脏研究对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。 Framingham研究对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立预测因素。 20世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究，我国正常血压中年人1480人，随访4年，发现：男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍。,J Hum Hpertension,1994,8:6672681;Hpertension,2005,45:28233;高血压杂志，2001，9（2）：160-163,HUA与高血压,HUA与高血
8、压,一项经典的基础研究，通过动物试验证实了尿酸与血压的关系:大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加了2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关,Hpertension,2001,38:1101-1106;,高尿酸诱发高血压发病的机制 动物实验提示: 高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加 高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性 高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,HUA与高血压,两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例
9、中年HUA患者，随访6-7年，发现：基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与糖尿病,HUA与高甘油三酯血症,国内外的流行病学资料显示血尿酸和甘油三酯有相关性 日本Nakanishi等尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究：对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年发现：基础甘油三酯是独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒、服用降压药物、糖尿病和肾病等因素的HUA独立预测因素
10、。,HUA与高甘油三酯血症,动物试验观察到：人工形成高尿酸血症鼠甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。,代谢综合征患者中70%同时合并HUA。 最新的研究表明，在代谢综合征中，HUA可先于肥胖、糖尿病、高胰岛素血症发生。,HUA与代谢综合征,台湾一项横断面研究研究，纳入20-49岁成年人28745例，发现HUA患者代谢综合征的发病风险男性增加14.5%，女性增加44.7%。 一项非肥胖人群进展为代谢综合征的研究发现，HUA人群发展为代谢综合征的风险是正常尿酸人群的10倍。 同时有证据显示，降低血尿酸水平可逆转代谢综合征状态。,HUA与代谢综合征,尿酸是冠心病死亡
11、的独立危险因素：芝加哥心脏研究共入选患者24 997例，随访11.5年结果提示:血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子。 男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关 美国第一次全国健康与营养调查（NHANES I研究） 结果显示：无论性别，尿酸与全因死亡和冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关血尿酸每升高59.5umol/l (1mg/dl)，死亡危险性 男性增加48%，女性增加126%,J Clin Epidemiol,1989,42:257-267,HUA与冠心病,尿酸是冠心病死亡的独立危险因素： 美国第三次全国健康与营养调查（NHANES III 研究） 结果显示无论性别，尿酸都是全因死亡
12、和冠心病死亡的独立危险因素血尿酸357umol/l (6mg/dl)是冠心病的独立危险因素血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素,Cardiol Today,1999,2:15,HUA与冠心病,尿酸是冠心病死亡的独立危险因素： 对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸 433umol/l (7.5mg/dl)人群死亡率是血尿酸303umol/l(5mg/dl)人群的5倍多因素分析证实，尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独立危险因素,Am J Caidiol,2002,89:12-17,HUA与冠心病,尿酸是冠心病死亡的独立危险因素： 对于有心血管事件高危因素的患者，
13、PreCis研究，尿酸每升高59.5umol/l (1mg/dl)，,死亡率即增加39%。校正多种心血管危险因素后，血尿酸水平持续预测死亡风险（风险比为126%）,HUA与冠心病,（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素4项大规模前瞻性临床研究：MRFIT研究、PIUMA研究、Rottedam队列研究、美国worksite研究均显示:血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素，血尿酸升高86umo/L预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高1.078mmol/L和血压升高21.3mmHg。,HUA与冠心病,（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素我国台湾Wen-Harn Pan
14、等对41879例男性和48514例女性随访8年，结果显示血尿酸同样是我国普通人群、低危和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑卒中的独立危险因素。,HUA与冠心病,（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素2010年一项荟萃分析，共纳入26项研究402997例患者，结果显示，HUA与冠心病发病和死亡相对风险分别增加9%（95%CI：1.03-1.16）和16%（ 95%CI：1.03-1.19）。亚组分析显示，血尿酸男性与冠心病发病无相关，与女性冠心病死亡相关。,HUA与冠心病,（2）高尿酸是致心血管事件的重要危险因素2010年一项荟萃分析，共纳入26项研究402997例患者，结果显示，HUA
15、与冠心病发病和死亡相对风险分别增加9%（95%CI：1.03-1.16）和16%（ 95%CI：1.03-1.19）。亚组分析显示，血尿酸男性与冠心病发病无相关，与女性冠心病死亡相关。,HUA与冠心病,由于目前研究结果的差异，仍不能把尿酸作为冠心病发病的独立危险因素，尿酸是否为女性冠心病的独立危险因素值得进一步探讨。,HUA与冠心病,在一项纳入238449例成年人的荟萃分析结果显示：血尿酸水平与脑卒中的发病率和死亡率密切相关，发病和死亡的风险比分别为1.47（95%CI：1.19,1.76）和1.26 （95%CI：1.12,1.39），提示HUA为脑卒中的独立危险因素。,HUA与脑卒中,美国
16、一项纳入4866例患者的多中心研究发现血尿酸水平与男性颈动脉斑块相关，但与女性颈动脉斑块无关。 我国一项纳入1442例患者的研究发现HUA时女性未来形成颈动脉斑块的独立危险因素，与男性颈动脉斑块相关目前仍不能认为HUA是外周血管疾病的独立危险因素,HUA与外周血管疾病,日本两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系Iomita等对97590例成年男性随访5.4年，发现：血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍 血尿酸水平 男7.0mg/dl(420umol/l)，女6.0mg/d
17、l(357umol/l)终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍,J Epidemiol ,2000,10:404-409,HUA与肾脏损害,最近两项大规模前瞻性长期随访研究证实：血尿酸每升高59.5umol/L,肾脏病风险增加71%，肾功能恶化（每年 GFR下降3ml/（min.1.73ml)风险增加14% ；血尿酸在416.5至 529.55umol/L的人群相对于正常人群新发肾脏病风险增加2倍，而大 于535.5umol/L人群相对于正常人群新发肾脏病风险增加3倍。基线血尿酸水平480umol/L与尿酸水平300umol/L的人群比较，2 年发生肾衰竭的风险在男性增加2.9倍，女性增加达1
18、0倍。,HUA与肾脏损害,Pascual-Figal等发现急性心力衰竭患者血尿酸水平男7.2mg/dl(428umol/l) 女7.0mg/dl(420umol/l) 与预后不良独立相关 Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，显示血尿酸565umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标,Eur J Heart Fail,2007,9;437-439;Int J Cardiol,2007,115:156-158,HUA与心力衰竭,多项研究显示，HUA是急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标。 无论重度心力衰竭还是轻度心力衰竭，血尿酸水平是心力衰竭患者死亡和预后不良的强预测因子
19、。,Eur J Heart Fail,2007,9;437-439;Int J Cardiol,2007,115:156-158,HUA与心力衰竭,HUA的流行病学 与HUA相关的危险因素 无症状HUA的诊断 HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系 无症状HUA药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,无症状HUA药物治疗相关临床研究,大量流行病学研究资料、动物研究和临床研究资料显示: 尿酸不仅是代谢性心血管危险因素的后果，也是代谢性心血管危险因素的致病因素和加重因素 降尿酸治疗有望成为一个降低心血管疾病死亡危险的有效措施。,LIFE研究发现，与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾
20、小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的降低。 GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究,1.降尿酸治疗与心血管事件,入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受降尿酸药物治疗对手术预后的影响 结果显示:与未应用降尿酸药物比较，降尿酸药物组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加,1.降尿酸治疗与心血管事件,Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿
21、酸正常者，HUA者给予降尿酸药物 3个月 结果显示：血压、血尿酸和肌酐清除率在应用降尿酸药物组明显改善。,2.降尿酸治疗与高血压,一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的1级高血压合并轻度HUA的青少年患者，交叉给予别嘌醇400mg/d和安慰剂4周。 结果显示：别嘌醇治疗与安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3mmHgVS0.8mmHg，舒张压4.6mmHg VS 0.3mmHg），接受别嘌醇治疗的患者2/3血压恢复正常。,2.降尿酸治疗与高血压,一项入选60例中青年初发原发性高血压1级合并高尿酸血症患者，治疗4周，与未使用别嘌醇比较，别嘌醇组（600mg/d）血压降至正常的比例更大
22、（62.1% VS 6.7%）。,2.降尿酸治疗与高血压,一项随机对照研究共入选80例心力衰竭伴高尿酸血症患者，对照组40例给予标准抗心力衰竭治疗，另外40例在对照组基础上加用别嘌醇300mg/d，结果显示别嘌醇组在NYHA分级、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、6min步行时间改善情况均优于对照组。,3.降尿酸治疗与心力衰竭,George等回顾分析25090例心力衰竭合并高尿酸血症患者，发现痛风患者应用别嘌醇治疗30天以上，可使心力衰竭风险降低31%，全因死亡风险降低26%。,3.降尿酸治疗与心力衰竭,L.Wei、Struther等研究发现与服用低剂量（300mg/d以下）相比，服用高剂量
23、（300mg/d以上）别嘌醇患者因心力衰竭死亡风险更低 推测在降尿酸治疗达标的基础上，别嘌醇治疗可能使心力衰竭患者获益,3.降尿酸治疗与心力衰竭,目前两项小规模研究显示肾功能不全合并高尿酸血症，通过降尿酸治疗，可改善患者肾功能恶化程度或减缓恶化速度。有待进行大规模随机对照研究证实。,4.降尿酸治疗对肾功能的影响,HUA的流行病学 与HUA相关的危险因素 无症状HUA的诊断 HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系 无症状HUA药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,注重患者教育，适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 HUA患
24、者慎用使血尿酸升高的药物 降低血尿酸的药物 如发作痛风，应给予抗炎镇痛药物治疗但不需要停用原用降尿酸药物,无症状高尿酸血症的治疗建议,（1）限制高嘌呤饮食 1）红肉类（猪肉、牛肉、羊肉）、动物内脏（尤其是脑、肝、肾）、沙丁鱼、凤尾鱼、金枪鱼、龙虾、贝壳类海物、含糖软饮料、浓肉汤含嘌呤高，宜控制食用； 2）深海鱼、虾、海参、豆类含有一定量了、嘌呤，宜适量饮用； 3）各种谷物、高纤维蔬菜、低糖富含维生素C的水果、低脂牛奶、低脂酸奶、鸡蛋等含嘌呤最少，应多进食； 4）豆腐虽为高蛋白食物，在制作过程中流失多数嘌呤，故食用豆腐不会显著增加血尿酸； 5）茶对血尿酸水平无影响，每日4杯以上咖啡与血尿酸水平低
25、相关。,1.注重患者教育，适当调整生活方式 和饮食结构是HUA治疗的基础,1.注重患者教育，适当调整生活方式 和饮食结构是HUA治疗的基础,（2）加强运动，控制体重； （3）严格戒饮各种白酒和啤酒，尤其是啤酒，每天适量的葡萄酒对尿酸有轻度降低作用； （4）多饮水，碱化尿液，保持每日尿量在2000ml以上,1.注重患者教育，适当调整生活方式 和饮食结构是HUA治疗的基础,2.积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,06年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出：积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。,Annals of
26、 the Rheumatic Diseases 2006;65:1301-1311,3.避免应用使血尿酸升高的药物,如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。 对于需长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA的患者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利尿酸排泄。,4.降低血尿酸的药物,1）抑制血尿酸合成黄嘌呤氧化酶抑制剂：代表药物别嘌醇。广泛应用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用尿酸排泄药者。 成人初始剂量一次50mg，一日12次。每周可递增50100mg，至一日200300mg，分23次服，一日最大量不得大于600
27、mg 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药 大约2%的患者对别嘌呤醇过敏。轻度过敏者（如皮疹）可以采用脱敏治疗，重度过敏者（迟发性血管炎，剥脱性皮炎）禁用 严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用,4.降低血尿酸的药物,2）增加尿酸排泄的药物：抑制肾脏对尿酸的主动再吸收，主要用于尿酸排泄减少型，以及对别嘌醇过敏或疗效不佳者。包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者苯溴马隆对于Ccr20ml/min的患者禁用,碳酸氢钠有碱化尿液、增加尿酸排出和轻度降低血尿酸的作用。可有碳酸氢钠3-6g/d，分3次口服，使用时需监测尿PH，将尿PH维持在6
28、.2-6.9范围最为合适，避免尿PH超过7.0，以防形成草酸钙及其他类结石。不良反应：腹胀、嗳气、加重胃溃疡，长期大量服用可引起碱血症及电解质紊乱，对于慢性心力衰竭、水肿、肾功能不全患者慎用。,4.降低血尿酸的药物,5.治疗建议,1、HUA治疗目标值：血尿酸357umol/L（6mg/dl）； 2、体检时常规进行血尿酸检测，尽早发现无症状HUA。40岁以上男性和绝经后女性应每年检测一次。20-40岁成人如初次检测血尿酸正常，可每5年检测一次； 3、所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变；尽可能避免应用使血尿酸升高的药物；,5.治疗建议,4、无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时（包括高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常），血尿酸值476umol/L（8mg/dl）给予药物治疗； 无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值535.5umol/L（9mg/dl）给予药物治疗； 5、积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。,无症状高尿酸血症合并心血管疾病治疗流程图,合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,谢 谢,
