1、第八章 自身免疫性疾病 Autoimmunity & Autoimmune Disease,一、概 述,基本概念,自身免疫（autoimmunity）是指机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答，产生自身抗体和/或自身致敏T细胞的现象。,自身免疫病（autoimmune disease,AID） 自身免疫达到一定强度，造成组织器官损伤和功能 障碍并引起相应临床症状。,自身抗体（ autoimmune Ab） AID重要标记,基本概念,生理性自身抗体：效价低,协助清除衰老蜕变的自身细胞和成分。,自身反应T细胞(autoreactive T cell)引起AID的自身攻击性T细胞,病理性自身抗体：效价高
2、,可直接导致疾病发生。如抗核抗体等。,自身免疫病的基本特征,1. 高效价自身抗体和/或与自身反应性致敏T细胞2. 损害部位有淋巴细胞和浆细胞浸润，3. 可复制出相似的病理模型，4.病情与自身免疫反应强度密切相关，5. 常呈反复发作和慢性迁延，6.有遗传倾向且好发于女性，7.免疫抑制剂只治疗有一定疗效。,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,50,100,女性,男性,自身抗体检出率,生理性自身抗体, AID分类,1.按自身抗原的分布（特异性）器官特异性AID:自身抗原是器官特定成分，病变常局 限于某特定的器官。如胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）、Graves病等。器官非特异性A
3、ID:自身抗原是细胞核或线粒体，病变可边及全身各器官和结缔组织。如系统性红（SLE）、类风湿关节（RA）。,2.按诱因分类 原发性AID：无明显外因继发性AID：有明显外因 3.按病程分类急性局限性 如 特发性血小板减少性紫癜慢性局限性 如 重症肌无力急性全身性 如 EBV感染 多种自身抗体慢性全身性 如 类风湿性关节炎, AID分类,二、AID的发病机制,自身抗原的出现,2. 自身抗原发生改变物理化学 自身组织 自身抗原 免疫攻击 AID 感染 （异物）,1. 隐蔽抗原的释放 隐蔽抗原如精子、晶体蛋白、甲状腺球蛋白等,在外伤、手术或感染等情况下，释放入血流或淋巴液，从而激活相应淋巴细胞克隆，
4、产生自身免疫和自身免疫病。,多种病毒（EBV、HSV等） 抗原决定基,宿主细胞或细胞外成分 相似的抗原决定基,效应物质 （抗体效应细胞）,交叉反应,自身抗原的出现,3. 分子模拟 交叉反应,自身免疫病,在自身免疫病发生过程中，自身应答淋巴细胞克隆会相继识别隐蔽抗原决定基，这种现象称为决定基扩展。,自身抗原的出现,4. 决定基扩展,免疫细胞异常,1.克隆“逃逸”（丢失） 由于胸腺或骨髓功能障碍，某些自身反应淋巴细胞逃避阴性选择，免被“清除”，该克隆进入外周血循环，可对自身抗原产生应答，引起AID.2.淋巴细胞突变3.旁路活化 Th细胞旁路活化 辅助刺激因子表达异常 多克隆激活 sAg,3. 抑制
5、性免疫调节作用减弱,提呈,免疫调节机制紊乱,1. MHC 类抗原表达异常,组织细胞,异常表 达,MHC 类抗原,自身抗原,Th细胞, 细胞因子产生失常 Th1和Th2细胞功能失衡, 生理因素,1. 年龄：AID发病率随年龄增长而升高. 2. 激素：AID与性激素有关., 遗传因素,1.多种AID和MHC基因型呈阳性关联DR3（+）易患重症肌无力.系统性红斑狼疮.胰岛素依赖性糖尿病.突眼性甲状腺肿等.DR2（+） 多发性硬化症。DR5（+） 桥本氏甲状腺症。B27 （+） 强直性脊柱炎。2. 家族倾向,HLA 基因与自身免疫病相关性举例,三、AID组织损伤机制,发病机制: 、型超敏反应免疫学因素
6、：抗体、补体、抗原抗体复合物、T细胞、B细胞、NK等.,常见的几种人类自身免疫性疾病,四、自身免疫病举例,晚期强直性脊椎炎患者,四、自身免疫病举例,SLE,患者脸部的蝴蝶斑,四、自身免疫病举例,RA 患者手指关节实质性损伤,四、自身免疫病举例,系统性红斑狼疮（systemic lupus rythematosus,SLE）,SLE： 是一种病因未明的自身免疫病。特征：临床上全身多系统受累、血清中存在多种自身抗体、与DR3相关联。年龄：任何年龄，育龄妇女最常见，男女发病比例为1：79 病变累及：皮肤、关节、肾、肺、血管、脑、血细胞等。,自身抗原：细胞核或线粒体等自身抗体（antinuclear
7、antibody, ANA）抗核因子（antinuclear foctor, ANF）是抗各种核酸和核蛋白抗体的总称。正常细胞核 DNA.组蛋白 RNP等RNA蛋白复合体,ANA ,SLE,系统性红斑狼疮,免疫病理因素：免疫复合物,血清C3水平下降;血管内皮细胞粘附分子，FcR及C3bR高表达促进复合物沉积。 其他自身抗体：类风湿因子、红细胞抗体、血小板抗体、神经细胞抗体、淋巴细胞抗体等，因此常导致贫血、紫癜中枢神经系统损伤、T淋巴细胞减数，迟发型皮试减弱。,系统性红斑狼疮,甲状腺功能亢进症（thyrotoxicosis）,又称Grave氏病，属抗受体病（刺激型）。自身抗原：甲状腺刺激素受体（
8、 TSHR）自身抗体：抗TSHR的抗体，IgG,长效甲状腺刺激因子, （long acting thyroid stimulator, LATS）,甲状腺 异常表达 MHC 提呈 上皮细胞 类抗原吸附 甲状腺上皮促进分泌细胞TSH受体,TSH受体 免疫应答 自身AbIgG,(LATS),甲状腺激素 甲状腺功能亢进,长效甲状腺刺激因子（LATS）特点：1.针对甲状腺上皮细胞表面TSH受体；2.属IgG，存在于病人血清中，亦存在于甲状腺组织中；3.能通过胎盘，病妇的新生婴儿有轻度甲状腺功能亢进症状，持续数周，逐渐消失。,甲状腺功能亢进症（thyrotoxicosis）, 重症肌无力（myasthe
9、nia gravis, MG）,重症肌无力是神经肌系统疾病，抗受体病（抑制型）。自身抗原：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体（AchR）。自身抗体：抗AchR 的抗体，IgG。,肌细胞,异常 表达,MHC 类抗原,提呈,AchR,免疫应答 自身Ab,自身抗体IgG,结合,AchR,封闭破坏AchR,神经冲动不能传至肌细胞，表现为肢体肌肉软弱无力。,重症肌无力病人87%能检测出抗AchR抗体,其滴度 大致与病情的严重性相平行。病灶活检材料切片在运动终板即神经肌肉接头处 突触后膜能检出IgG和C3。, 重症肌无力,五、治疗原则,1.抗炎药物 皮质激素、水杨酸制剂，各种合成的前列 腺素抑制剂、淋巴因子和补体拮抗剂。 2.免疫抑制剂 环孢素AT细胞抑制IL-2基因转录，尚有抑制C-myc，IFN-基因转录，兼有抗有丝分裂，抗炎效应。FK-506作用与环孢素A极相似，用量低副作用小，此外而有硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤。,五、治疗原则,3.免疫调节 1）清除或使某些免疫活性细胞失活，使用抗MHC分子与抗CD4单克隆抗体。 2）独特型抑制、抗体调控和T细胞疫苗。 4.血浆置换 5.对症治疗,
