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类型医学课件作用于呼吸系统的药物_1.ppt

  • 上传人:微传9988
  • 文档编号:3346857
  • 上传时间:2018-10-16
  • 格式:PPT
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    医学课件作用于呼吸系统的药物_1.ppt
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    1、第三十一章 作 用 于 呼 吸 系 统 的 药 物Drugs Affecting The Respiratory System,张慧芝,大同大学医学院药理教研室,呼吸系统的常见症状有咳、痰、喘。,治疗药,对因治疗药,对症治疗药,支气管哮喘:,第一节 平喘药 (antiasthmatic drugs ),慢性变态反应性炎症性疾病。 表现:反复发作伴哮鸣音的呼气性呼吸困难。反复发作可引起肺和气道炎症、支气管平滑肌痉挛和气道重塑。,机制:炎症、变态反应、神经调节失衡、遗传、药物、环境、精神心理等诸多因素。,几种炎性细胞在支气管哮喘中释放的炎性介质,2肾上腺素受体激动药,支气管扩张药,抗炎药,抗过敏平

    2、喘药,茶碱类,M胆碱受体阻断药,糖皮质激素,肥大细胞膜稳定药H1受体阻断药抗白三烯药物,平喘药分类,一、抗炎性平喘药,长期应用可改善病人肺功能,降低气道高反应性,降低发作的频率和程度,改善症状,提高生活质量,给药方式:,(一)全身用药:,(二)吸入给药:,糖皮质激素(glucocorticoids,GCs),平喘药中的一线药,药理作用,GCs进入靶细胞内与受体结合成复合物,再进入细胞核内,影响炎症相关基因的转录,改变介质相关蛋白水平,影响炎性细胞和炎性分子,通过抑制哮喘时炎症反应的多个环节发挥平喘作用,1抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞因子和黏附分子生成 细胞因子:包括TNF-a、IL-1、IL

    3、-2、IL-6、IL-8等。 黏附分子:包括E-选择素和细胞间黏附分子(ICAM-1) 2诱导炎症抑制蛋白和某些酶如诱导脂皮素1生成,从而抑制磷脂酶A2,影响花生四烯酸炎性代谢产物生成;抑制诱导型NO合成酶和COX2阻断炎性介质产生,发挥抗炎作用。 3抑制免疫系统功能和抗过敏作用减少组胺、5-羟色胺、缓激肽等过敏介质释放。 4抑制气道高反应性降低哮喘病人吸如抗原、胆碱受体激动剂、冷空气以及运动后的支气管收缩反应 5增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。有利于缓解支气管痉挛和黏膜肿胀,临床应用,用于支气管扩张药不能有效控制病情的慢性支气管哮喘病人,长期应用可减少或终止发作,减轻病情严重程度

    4、,但不能缓解急性症状。气雾吸入GCs可减少口服制剂用量或正逐步替代口服制剂。 对哮喘持续状态因不能吸入足够的气雾量,不能发挥作用,故不宜使用。,不良反应,常用量一般不产生不良反应。但GCs在吸入后,大约有80-90%药物沉积在咽部并吞咽到胃肠道,沉积的GCs与咽部或全身不良反应有关。局部反应: 声音嘶哑、声带畏缩变形、诱发口咽部念珠菌感染。 全身反应:局部大剂量应用可抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能。如丙酸倍氯米松一日总量超过2000ug时,但远比口服制剂轻微。布地奈德在肝内代谢灭活要比丙酸倍氯米松快,故布地奈德全身反应少。,常用吸入制剂,丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD) 丁地去

    5、米松 布地缩松 丙酸氟替卡松(FP) 长效2肾上腺素受体激动药昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松复方制剂。脂溶性高低顺序:FPBDPBUD。高脂溶性者在气道内浓度高,容易转运进入细胞内与局部GR结合,产生较强抗炎活性。,(一)肾上腺素受体激动药 (adrenoceptor agonists),非选择性受体激动药,二、支气管扩张药,选择性2受体激动药,2激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌。,2受体激动药与平滑肌细胞膜上的2受体结合后引起受体构型改变,激活兴奋性G蛋白(Gs),从而活化腺酸环化酶,催化细胞内ATP转变为cAMP,引起细胞内cAMP水平增加,转而激活cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA),再通

    6、过降低细胞内游离钙浓度、使肌球蛋白轻链激酶失活和开放钾通道三个途径,引起平滑肌松弛。,机制,临床应用 :支气管哮喘、喘息型支气管炎及 伴有支气管痉挛的呼吸道病。 应用注意:不宜久用 ,长期应用2受体数目减少 有时反加重病情。最好用2选择高的药物 1兴奋心脏, 可引起心悸、心耗氧增加等不良反应,不良反应,1 心脏反应:大剂量或注射给药时可引起 2 肌肉震颤:激动骨骼肌慢收缩纤维的2受体而引起,好发部位在四肢和面颈部。 3 代谢紊乱:可增加肌糖原分解,引起血乳酸、丙酮酸升高,并产生酮体(糖尿病人应注意引起酮中毒或乳酸中毒);血钾降低:兴奋骨骼肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶,使K+进入细胞内引起,

    7、过量应用或与糖皮质激素合用可能引起。,盐酸异丙肾上腺素(isoprenaline hydrochloride) 硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate,舒喘灵) 硫酸特布他林(terbutaline sulfate,舒丁喘宁) 盐酸克伦特罗(clenbuterol hydrochloride,氨哮素) 富马福莫特罗(formoterol fumarate) 盐酸班布特罗(bambuterol hydrochloride),选择性2受体激动药,(二)茶碱类(theophylline),抑制磷酸二酯酶 CAMP降减减少 细胞内CAMP、CGMP提高,激活蛋白激酶A与G(PKA、PKG)

    8、而舒张支气管平滑肌 阻断腺苷受体 解除支气管痉挛(腺苷使气道肥大细胞释放组胺和白三烯而气道收缩)增加内源性儿茶酚胺释放:治疗浓度使肾上腺髓质释放儿茶酚胺,但不足以引起支气管舒张干扰气道平滑肌的钙转运:可能通过受体操纵的钙通道,影响细胞外Ca2+内流和细胞内质网贮存Ca2+释放或影响磷脂酰肌醇代谢,舒张支气管平滑肌,作 用 机 理,(二)茶碱类(theophylline),抗炎作用与免疫调节作用:较低浓度(5-10mg/L) 能增加膈肌收缩力,减轻膈肌疲劳,这有利于慢阻肺的治疗。 促进纤毛运动,加速黏膜纤毛的清除速度,有助于哮喘急性发作时的治疗。 近年发现茶碱有抗炎作用,体外试验表明,治疗浓度可

    9、抑制肥大细胞释放炎症介质。,作 用 机 理,支气管哮喘: 1主要用于慢性哮喘的维持治疗,以防止急性发作 2当急性哮喘在吸入2受体激动药疗效不显著时,可静脉注射茶碱,以收到相加作用的疗效慢性阻塞性肺病中枢型睡眠呼吸暂停综合征 改善由于脑部疾病或原发性呼吸中枢病变致通气不足,用途,茶碱扩管作用不及2受体激动药强,起效慢,一般情况不宜采用,增加纤毛清除功能,抗炎,扩张肺动脉及降低肺动脉高压,增加膈肌收缩力、增强呼吸驱动改善通气不足,支气管扩张,明显改善气促症状,安全范围窄,不良反应较多见。 胃肠道反应 中枢神经系统症状 可兴奋中枢。 循环系统症状 有心率加快血压骤降,严重时可出现心律失常,甚至心跳骤

    10、停。 偶见横纹肌溶解所致的急性肾衰,亦能致死,不良反应,氨茶碱 胆茶碱 茶碱缓释或控释制剂:葆乐辉(优喘平)舒弗美片。优点: 血药浓度稳定;作用持续时间长对慢性反复发作性哮喘与夜间哮喘 有较 好疗效;胃肠道反应减少, 病人易耐受。,茶碱类药物,M1: 阻断可一直副交感神经节的神经传递,气道松弛,但作用较弱M受体 M2 : 激动可抑制胆碱能神经节后纤维释放Ach 。哮喘病人M2胆碱受体功能失调,Ach增加,从而气道收缩加剧。M3: 激动时气道平滑肌收缩,口径缩小,促进黏液分泌与血管扩张等 选择性阻断M1 、M3受体可产生支气管扩张作用,阿托品非选择性阻断M胆碱受体,副作用多,不能用于哮喘治疗。,

    11、(三)吸入性抗胆碱药 (M胆碱受体阻断药),对M1 、M2、M3受体无选择性,但对气道平滑肌有一定选择作用。单独或与硫酸沙丁胺醇合用治疗哮喘 对2受体激动药耐受的病人有效,对老年性哮喘尤为适用,亦用于治疗受体阻断药引起的支气管痉挛。,异丙托溴铵 (ipratropium bromide,异丙托品),用途,氧托溴铵(oxitropium氧托品)新的抗胆碱类平喘药对M受体无明显选择性。气雾吸入后对气道平滑肌有较强的松弛作用。 泰乌托品(tiotropium噻托溴铵)新的长效M1 、M3胆碱受体阻断药,平喘作用较强,疗效较好,不良反应较少。,其它抗胆碱药,三抗过敏平喘药,特点:平喘作用起效较慢,不宜

    12、用于哮喘急性发作期的治疗,临床主要用于预防哮喘的发作。,作用:抗过敏作用轻度抗炎作用,机制:抑制免疫球蛋白E介导的肥大细胞释放介质,也抑制巨噬、单核、嗜酸性粒细胞等炎症细胞的活性,(一)肥大细胞膜稳定药 色甘酸二钠 (disodium cromoglycate,Intal,咽泰),体内过程口服吸收仅1。治疗支气管哮喘主要用其微粒粉末(直径约6m)粉雾吸入给药,约10达深部组织并吸收入血,15分钟达血药浓度峰值,血浆蛋白结合率约6075,血浆半衰期45100分钟。以原形从胆汁和尿排泄。,作用及机理,稳定肥大细胞膜 可能是在肥大细胞的细胞膜外侧的钙通道部位与Ca2+形成复合物,加速钙通道的关闭,使

    13、钙内流受到抑制,从而阻止肥大细胞脱颗粒抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症,抑制二氧化硫、缓激肽、冷空气、甲苯二异氰酸盐、运动等引起的支气管痉挛。既阻断肥大细胞的介导的反应,也抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的反应,长期应用可减轻气道高反应性。,用途,预防各种哮喘发作 对外源性哮喘(如变态反应引起的速发和迟发性哮喘反应)疗效可达90;可有效的防止运动性哮喘发作;对内源性(感染性)哮喘效果稍差,约60的病人有效; 可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其他胃肠道过敏性疾病。本药起效缓慢,一般给药后数日甚至数周才显效,故预防用药应在接触哮喘诱发因素前710天给药,不良反应,毒性很低,少数患者因药物粉

    14、末的刺激可引起呛咳、气急,甚至诱发哮喘,必要时可同服2受体激动药预防。,奈多罗米(nedocromil),有稳定肥大细胞膜作用,比色甘酸钠强。 还有明显抗炎作用,但比糖皮质激素为弱 能降低哮喘患者的非特异性气道反应性,改善症状和肺功能。,吸入给药用于哮喘早期的维持治疗。,(二)H1受体阻断药,酮替芬(ketotifen,噻哌酮) 作用:有类似色甘酸钠的作用; 还有强大的H1受体阻断作用; 并能预防和逆转2受体的“向下调节”,加强2受体激动药 的平喘作用。 用途:单独应用或与氨茶碱、2受体激动药合用防治轻、中度哮喘。 不良反应:偶见嗜睡、乏力、头晕、口干等,(三)抗白三烯药物,作用:拮抗半胱氨酸

    15、白三烯的作用。与糖皮质激素合用可获得协同抗炎作用,并减少糖皮质激素的用量。对有些吸入糖皮质激素不能控制的哮喘病人有效。,半胱氨酸白三烯 (cysteinyl leukotrienes,Cys LT1),是哮喘的发病中的一种重要的炎症介质。肺组织受抗原攻击时多种炎症细胞(巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等)能释放Cys LT1。Cys LT1可引起支气管黏液分泌,降低支气管纤毛功能,增加气道微血管通透性,引起气道水肿和嗜酸性粒细胞在组织浸润,刺激C神经纤维末梢释放缓激肽,引起气道炎症反应。其作用比组织胺强1000倍。,抗白三烯药物,扎鲁司特钠(zafirlukast sodium):成人、6岁以

    16、上儿童支气管哮喘的长期治疗和预防孟鲁司特(montelukast):成人、12岁以上儿童支气管哮喘的长期治疗和预防,第二节 镇咳药,咳嗽:呼吸系统疾病的一个主要症状。是一种保护性反射,具有促进呼吸道的痰液和异物排出,保持呼吸道清洁与通畅的作用。,治疗:,1.对因,2.对症,中枢性镇咳药,外周性镇咳药,镇咳药,(据作用机制),中枢性镇咳药,镇咳药分类,外周性镇咳药,可待因 右美沙芬 喷托维林,抑制延髓咳嗽中枢,盐酸那可汀,抑制感受器和传入/传出神经末梢,作用机制,药物,(一)、依赖性中枢性镇咳药主要指阿片类生物碱,镇咳作用最强的是吗啡,一、中枢性镇咳药,用途 1 支气管癌或主动脉瘤引起的剧烈咳嗽

    17、 2 急性肺梗死或急性左心衰竭伴有的剧烈咳嗽。,磷酸可待因 (codeine phosphate),作用 :对延髓咳嗽中枢有选择性抑制作用,镇咳作用强而迅速,其镇咳强度为吗啡的1/10-1/7;呼吸抑制作用、便秘、耐受性、依赖性等均弱于吗啡。目前在筛选镇咳药时常以可待因作为标准镇咳药进行对比评价。 体内过程: 口服注射均可吸收,生物利用度为40%-70%。 用途:用于各种原因引起的剧烈干咳,对胸膜炎干咳伴有胸痛者尤为适用。 不良反应:1 大剂量抑制呼吸 2 小儿用量过大可致惊厥 3 长期用药可产生耐药性和依赖性。 用药注意:其能抑制支气管腺体分泌和纤毛运动,可使痰液粘稠度增高,对粘痰且量多的病

    18、历易造成气道阻塞及继发感染,不宜应用。在呼吸不畅及支气管哮喘性咳嗽的病例中,由于其对支气管平滑肌有轻度收缩作用,故应慎用。,(二)非依赖性中枢性镇咳药,氢溴酸右美沙芬,镇咳作用与可待因相似或较强,起效快,无镇痛作用亦无依赖性,用于各种原因引起的干咳,枸橼酸喷托维林 (pentoxyverine citrate,咳必清),作用:镇咳作用为可待因的1/3。 1其对咳嗽中枢有直接抑制作用作用。 2还有轻度阿托品样作用(解除支气管痉挛) 3局部麻醉作用 缓减呼吸道粘膜的炎性刺激而有利于镇咳。 4可轻度抑制支气管内感受器及传如神经末梢,使痉挛的支气管平滑肌松弛,减轻气道阻力,因此兼具末梢性镇咳作用 用途

    19、: 用于各种原因引起的干咳 。 不良反应:有轻度头痛、口干、恶心、腹泻等,3种中枢性镇咳药比较,可待因,右美沙芬,喷托维林,部位,中枢,中枢,中枢,外周,成瘾,有,无,无,强度,吗啡的1/4,可待因相当,可待因的1/3,镇痛,有,无,无,应用,胸膜炎伴 胸痛,干咳,干咳,不良 反应,多,少,少,二、 外周性镇咳药,盐酸那可汀: 抑制肺牵张反射引起的咳嗽,兼具兴奋呼吸中枢作用。不宜用于痰多病人。,第三节祛痰药 (expectorants),刺激性祛痰药:口服后刺激胃粘膜引起恶心反射性促进支气管腺体分泌稀释痰液使易于排出黏 液 溶解 剂:使痰液中黏液分解或黏度下降,使易于排出。,祛痰药,痰液的咳出

    20、,可减轻或消除痰液对支气 管粘膜的刺激和对小气道的阻塞作用,从而发挥缓减咳嗽和减轻喘息的作用。,意义,氯化铵 (ammonium chloride),(一)刺激性祛痰药(恶心性祛痰药),1 祛痰 口服后刺激胃粘膜 引起恶心 反射促进支气管腺体分泌增加 痰液变稀而易于咳出用于干咳及痰液不易咳出。 2 酸化血液和尿液 用于酸化尿液和纠正代谢性碱中毒,适用于痰液粘稠引起的呼吸困难、咳痰困难。,(二)黏痰溶解药,乙酰半胱氨酸(acetylcysteine,痰易净) 羧甲司坦(羧甲半胱氨酸)作用:通过药物结构中的巯基与黏蛋白的二硫键(SS)互换作用,使黏蛋白分子裂解,从而降低痰的粘稠度。,盐酸溴己新(bromhexine hydrochloride) 盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)作用:可裂解痰中的酸性粘蛋白纤维,从而降低痰液粘稠度。 用途:适用于慢性支气管炎,哮喘及支气管扩张症痰液黏稠不易咳出者。 不良反应:少数患者可感胃部不适、偶见转氨酶升高。消化性溃疡、肝功能不良者慎用,思考题 平喘药的分类及每类的代表药。每类药物的平喘作用机制、应用及不良反应 镇咳药和祛痰药的分类和每类的代表药及作用机制。,谢谢!,

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