1、慢性粒细胞白血病 诊 断 分 型 及 其 治 疗 进 展,中国人民解放军血液病中心 第一军医大学附属南方医院血液科孟凡义,作者简介孟凡义，现任全军血液病中心、南方医院血液科主任、教授、主任医师，博士生导师，兼职美国血液学会会员、全军血液学会副主任委员、中国干细胞组织工程学会委员、中华血液学会干细胞学组委员、中华血液学会细胞学组委员、广州血液肿瘤专业委员会主任委员。担任中华临床杂志、中华实用医学杂志、白血病杂志等6家杂志编委。国家、省、军队级各类医药基金，成果鉴定专家多个。主要研究方向：白血病的诊断治疗和造血干细胞基础与临床应用。发表论文80余篇，获军队科技进步二等奖2项，三等奖7项，负责国家省
2、级课题6项，研究经费达100万元。,CGL的一般介绍,占成人白血病的10-20占白血病的第3位占CL的90 发病率1-2/105人口 男:女1.8:1 随年龄增大发病率，中位年龄50-60,病因,射线：离子射线：长期接触小剂量r射线：广岛、长崎原子弹 发病率高3017倍，1-1.5年上升，7年后达高峰，14年后还有影响。波黑战争：贫铀弹3.1万枚，婴儿白血病比海弯高4.6倍，72天内维和士兵中高达35倍。 自身免疫功能,化学性诱癌剂：苯、保太松、乙双吗啉、烷化剂长期密切接触者发病率高达3-20倍。 病毒：白血病细胞中存在依赖于RNA的DNA聚合酶，RNA肿瘤病毒能改变细胞内DNA中的遗传 密码
3、 发生转录 白血病。 遗传：同卵双生者都患白血病的机率高于其它人群5倍，同卵双生者中一人患病，另一人患病的机率25%，但白血病绝不是“家族遗传性”疾病。,病理机制与临床,Ph+白血病： ALL:成人：15-30%儿童：5% ANLL：2-5% CML：95%,P190 bcr/abl占50% P190 bcr/abl占80% P210 bcr/abl占95%，AML5% P230 bcr/abl见于少部分CML,With Tyrosine kinase activity Myeloproliferative、apoptosis CML N Eng1 J med 2001,CGL的临床表现 症状
4、 ： 乏力 83体重减轻 61腹胀、厌食 38易出血 35腹痛 33发热 11 体征： 脾大 95胸骨压痛 78淋巴结肿大 64肝肿大 48紫癜 27 无症状被诊断10-30，AP和BP期分别占10,CGL的实验特征,PBWBC（20-500109/L）幼粒、幼红、嗜酸嗜硷、N-ALP（-）/（BP时）Hb正常/，Plt50%，CP期100 109/L罕见。 BMM/E=10-15:1，粒系分类 PB，巨核（CP），骨纤。,遗传学CP：t(9;22)(q34;q11)占90%AP、BP期可见复合性染色体非典型Ph1易位（9号染色体以外）占8%bcr/abl 阳性,CP M-3年,AP M-3-
5、9月,BP 3-6月,临床前期 6年,CGL的临床分期,CGL的急变类型 类型 协和医院118例(%) 中日友好50例(%)M2 80（68） 24（48） ALL 20（17） 5（10） M3 1（0.8） - M4 4（8） 原粒+小巨核 1（0.8） 10（20） M6 1（0.8） - M7 2（1.7） - 淋-粒 2（1.7） - 粒-组织细胞 1（0.8） 1（2） 组织细胞 4（3.4） 1（2） 组织细胞-海兰细胞变 - 2（4）,CML的分型进展与CGL的关系,CML分型(FAB根据血液细胞形态学和分子生物学分型),典型的CGL 非典型的CGL老年发病、Ph- bcr/a
6、bl-,血液学及形态学类似典型的CGL CNL成熟N显著增多，NAP活性，Ph- CMMLWBC轻度，脾大 ，单核细胞1109/L，原粒5，Ph-,bcr/abl- 幼年型CGL年幼、皮疹、淋巴结及脾肿大，WBC100109/L，PB中幼粒和单核细胞，Ph(-),bcr/abl-,中位生存10月。,FAB尚未涉及的慢性髓细胞白血病类型：,CEoL CMoL CBaL CMgL CErL,骨髓增殖性疾病（MPD）,CMLPh(t(9;22)(q34;q11),Bcr/abl+ CNL CEL/高嗜酸细胞综合征 慢性特发性骨髓纤维化 真红 原发性血小板增多症 骨髓增殖性疾病、不能分类 1997年W
7、HO分类,难以分类的MPD的争议 JCML是否为独立的病？分类为MDS？MPD？ 临床顾问委员会：jCML与CML、CMML不同，应为独立病病理学家：列入MPD和MDS特征的疾病一类,CMML是否分为MDS型和MPD型？ MDS型：ANC正常或，多系细胞发育异常，无器官肿大，BM形态类似RAEB，单核细胞增多。 MPD型：ANC和AMC明显伴脾脏肿大以上二者的细胞遗传学异常，癌基因突变，体外CFU-GM生长模式或转归无差异，一致认为属同一疾病。 病理学家：归入兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的独立类型（MDS/MPD）,aCML=Ph-/bcr/abl-CML？WBC,Ph-/bcr/ab
8、l-,兼有BM多系发育异常和增殖特征，预后显著差，与Ph+CGL不同。aCML给人以它与Ph(+)CML有关系而且呈慢性临床经过的印象，不恰当，故病理学家将其归入MDS/MPD类型。,骨髓增生异常骨髓增殖性疾病（MDSMPD）,CMML aCML jCML 1997年WHO分类,CGL鉴别诊断,几种中性粒细胞性疾病的鉴别诊断CNL CGL 类白 慢特白 年龄 老年 成年-老年 不定 青-成年 一般状况 佳 可不佳 不佳 佳 病程 较长 3-5年 短 长 病因 克隆增殖 克隆增殖 感染 不明 贫血 中度 不定 无 肝脾大 巨 巨 不定 无 频度 罕 多 多 罕,CNL至目前报告不是100例，5年
9、生存20%,几种中性粒细胞性疾病的实验鉴别诊断CNL CGL 类白 慢特白 WBC/mm3 2-10万 2-10万 2-5万 1-2万 分类 中性分叶， 幼+成熟粒 中性分叶 以中性成熟杆80% 为主 杆状 粒为主浆内粗大颗 B、E可 毒性颗粒 粒，偶见 可见少量幼粒幼粒 Plt 正常 正常或 正常 正常 N-ALP 正常 BM-增生度 正常 粒系 同血片 同血片 粒增， 正常乏B、E 核左移 Ph1 （-） 95%阳性 （-） （-） 组织浸润 成熟粒 幼粒 无 无,CGL、aCML、CMML的临床特征 分类 年龄 肝 脾大 WBC WBC形态 BM细胞 BM幼RBC BM细胞 Bmb网染
10、中位生存期 转归 CGL 中老 大 巨大 幼粒 粒系增 15% 基本 -/+ 差于 AL生为主 正常 CMML CMML 中老 大 巨大 幼粒 粒系增 15% 基本 -/+ 6-36月 AL生为主 正常,CGL、aCML、CMML外周血的鉴别标准 分类 年龄 肝 脾大 WBC 嗜硷 单核 粒系病态造血 未成熟粒 原始细胞 CGL 中老 大 巨大 0.02 0.2 0.02 aCML 中老 大 巨大 0.02 CMML 中老 大 巨大 0.02一般0.10,FAB Galton,（1993年FAB在Gatton分析87例具有分子生物学基础上提出的）,CGL、aCML、CMML预测标准(FAB G
11、alton) 分类 B 未成熟粒 粒系病态造血 M 幼红 CGL + + - - - aCML - + + - + CMML - - - + -,据PB鉴别标准增加分析51例CML、WBC、ANC和BM幼RBC 统计发现上述预测指标，由此引起的结果显示三种病重叠极少,CGL的危险度划分,危险度划分的方法与程序： 确定观察指标多因素分析求确定的危险因素计算预后指数据生存期差异确定危险指数,209例CML观察指标对生存期的预后意义 观察指标 单变量分析(P) 多变量分析(P) COX回归系数 脾(10cm) 0.001 0.7494 0.0631 肝( 2cm) 0.012 0.6659 0.10
12、02 HB(g/L) 0.003 0.1097 0.0067 PLT( 300109/L) 0.043 0.3844 0.1644 外周血原始细胞(%) 0.000 0.0007 0.1723 外周血早幼粒细胞(%) 0.000 0.0014 0.0708 外周血幼稚细胞(%) 0.006 0.8595 0.0013 外周血有核红细胞(%) 0.000 0.0359 0.4399 骨髓原始细胞(4%) 0.000 0.0187 0.6198骨髓嗜碱细胞( 3%) 0.002 0.7605 0.0650,中科院血研所,预后指数0.1723*PB-原始细胞()0.0708PB-早幼粒细胞(）0.4
13、399PB-有核红细胞(无为0,有为1)0.6198BM-原始细胞(4.0% 为0,4.0%为1)*回归系数,预后危险指数中位数0.61(0-3.18)，应用最小P值法划分：1.3=高危组 (n46) 中位生存31.5月,CML的预后危险因素积分Sokal EURO Age 0.0116(age 43.4) 0.6666 when age50岁 Spleen(肋下-CM) 0.0345(-7.51) 0.042Spleen Platelet109/L 0.188(-0.563) 1.0956 when 1500 Myeloblasts in PB(%) 0.0887(-2.1) 0.0584m
14、yeloblasts Eosinophils in PB(%) 0.0413eosinophils Basophils in PB(%) 0.2039 when basophils 3% Relatine risk 总指数 总指数1000 低度危险 0.8 780 中危 0.8-1.2 781-1479 高危 1.2 1480,危险度与治疗反应的关系,医科院血研所209例CML高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较,化疗效果与CML危险变的关系,IFN的疗效与CML危险度的关系 危险度 血液学CR 主要遗传学反应 3年生存 低危 6090 2040 100 中危 62 20 75
15、高危 60 10 42,Glivec的疗效与Sokal危险性的关系 危险性（Sokal评分） Glivec IFN+Ara-C(n=383) (n=394) 完全血液学反应 低危 95% 61%中度 99% 57%高危 92% 41% 主要细胞遗传学反应 低危 88% 27%中度 84% 27%高危 63% 11%,CML个体危险因素的积分 特征 积分 A 供者类型血缘相关HLA相合 0无关供者或HLA不全相合 1 B CML的状态 慢性期 0加速期 1急变期 2 C 年龄20岁 02040岁 140岁 2 D 供受者性别 其它 0F M 1 E 从诊断到移植的时间12月 012月 1 Eur
16、o Group for Blood and marrow Transptantation,EG BMT危险因素积分对3142例CML患者HSCT生存的影响,慢性粒细胞白血病的 治疗研究及其新进展,怎样才能治愈慢粒？,Ph-positive,Ph-negative,Optimal therapy(complete cytogenetic response),Suboptimal therapy (hematologic response only),当前主要的治疗方法,化疗长期随访与评价 HSCT大系列总结影响长生存的因素 生物治疗 IFN 基因靶向治疗STI-571,CGL的化学药物治疗,常用
17、的化学药物 Bu 甲异靛 Hu 异靛甲 Ara-c 联合化疗 6-mp/6-TG 二溴甘露醇,医科院血研所CGL高、中、低危组Kaplan-Meier生存曲线比较,Seminar Heatol 1988,高三尖杉酯硷CGL晚期+-IFN无效 CGL-CP早期HHT HHT+LD-Ara-c HHT+-IFNHCR 67% 72% -MCR 15% 15% 27%CGR 33% 32% - HHT剂量：4mg/日，VD，2w/M,5azacytidine/5-aza-2-deoxycytidine 剂量50100mg/m2 VD6h, 1/125天 CML-AP 9/17(53%)有效BP 8/
18、31(26%)有效,三氧化二砷 体外促进CGL细胞凋亡 体内治疗CML-CP，少部分有效,造血干细胞移植治疗CGL,HSCT治疗CGL的机制 通过大剂量化疗消灭Ph+克隆 利用GVL作用清除残留病变,Auto-HSCT治疗CML CP期生存略长于化疗，复发率很高用CP期的HSC在BP时移植，CP2仅4月，生存1年30 细胞遗传学反应率15-40 Auto-HSCT后 IFN 500万u 最大耐受量，中位疗程6.5月，10年总生存55，自诊断始CMLCP中位数时间9年。 Hematologica 2001,不同HSCT方式治疗CGL的5年生存率 CMLstate CP% AP% BP% Rela
19、ted 60-80 40-50 10-20 URD 50-80 20-40 5-20 Autologous 40-70 不适用 不适用 Non-myeloablative 27例进展状态，1年生存32%,具有RED者何时HSCT？,EPH 2002,年龄、预处理方案对HLA相合的HSCT？,EPH 2002,Related与URD1年HSCT的区别？,The l BMTR experience of CGL-CP patients,具有URD患者何进HSCT？,EPH 2002,CGL个体危险因素的积分 特征 积分 A 供者类型血缘相关HLA相合 0无关供者或HLA不全相合 1 B CML的状
20、态 慢性期 0加速期 1急变期 2 C 年龄20岁 02040岁 140岁 2 D 供受者性别 其它 0F M 1 E 从诊断到移植的时间12月 012月 1 Euro Group for Blood and marrow Transptantation,EG BMT危险因素积分对3142例CGL患者HSCT生存的影响,HLA不合MUDT治疗CGL的失败率 HLA相合度 N 移植失败N() 匹配 146 3（2） 1 50 1（2） 1 31 9（29） 1 24 0 1 7 0 不合 34 4（12） Seminar Hematol, 2001,其它因素,移植方式：血缘相关无关供者(5y生存
21、60-80:40-60)Auto-HSCT 移植前应用IFN：尚有争议 去T细胞移植易复发 移植前骨髓网硬蛋白造血重建延迟930天内网硬蛋白 重度GVHD发生率,Allo-HSCT在CGL中的治疗地位,IFN治疗CGL,IFN治疗CGL的作用机制 对CML细胞负调控 抑制异常基因表达(C-myc)和基因蛋白产物酶的活性 抑制细胞集落形成,不同IFN剂量与遗传学反应-IFN剂量 n 主要细胞遗传学反应 5年生存 Schofield et al, 1994 2 41 17% 62% Benelux,1998 3/body 100 16% 54% Kloke et al,2000 4/m2 71 3
22、0% 60% ICSG on CML,2001 5/m2 263 18% 65% ICSG on CML,2001 5/m2+ 275 28% 68%Ara-C20mg/m2, IFN联合LDAra-C治疗CML的疗效法国研究(n=721) P值 意大利研究(n=538)IFN-+LD-Ara-C IFN- IFN-+LD-Ara-C IFN- P 第6月时HCR 66% 55% 0.003 62% 55% 0.11 第12月时Ph(-) 35% 21% 0.001 21% 13% 0.01266-100% 第24月时Ph(-) 未报 未报 0.001 28% 18% 0.00366-100%
23、 5年生存 70% 62% 0.02 68% 65% 0.77*MD,Ardson 90例CML，HHT+ IFN，6月后HCR 92，细胞遗传学反应60，CR27，认为比单-IFN治疗明显优越，同时可降低HCR后IFN的维持剂量。,IFN的疗效与CML危险度的关系 危险度 血液学CR 主要遗传学反应 3年生存 低危 6090 2040 100 中危 62 20 75 高危 60 10 42,长效IFN聚乙二醇（PEG）干扰素 用法：6ug/kg.w(相当于常规IFN 1500万u/m2/d),H 结果：细胞遗传学CR 327，PR 3276例对常规IFN不能耐受者能够耐受 优点：半衰期长，副
24、作用明显,停 IFN的指征 意大利协作组： IFN半年无HCR 1年Ph(-)细胞35 2年后Ph(-)细胞65或未达CR 无细胞遗传学反应 分子生物学定量检测微小残留病消失,IFN治疗CML小结,（一）单一应用IFN 适应症：低危、慢性早期 剂量: 从300万u/m2/d-500万u/m2/d或能耐受剂量 疗效：CHR3070，一般需用1016周主要遗传学反应30 （化疗仅5）Ph+30-50至少需要46月Ph+0%至少需要12月 影响因素：低危、初治、慢性早期佳、有量效关系,（二）IFN化疗 适应症：中、高危、单使用IFN6月无Ph1变化者 方案：IFNAra-C/+Hu/+Bu+6mp/
25、+DOAP/H 疗效；有协同作用，HCR和遗传学反应率优于单用IFN,（三）IFN的不良反应 发热、流感样症状最常见，多在一周内耐受 干扰素综合症：严重肌肉、关节酸痛，WBC 产生抗体：10，产生时间：IFN后4.2-20.4(12.8)月 PEGIFN能明显减少副作用 不能耐受23-36.5%,（四） IFN能否治愈CML？CMLCP应用IFN： 总计：10年生存率40（化疗为510） 完全细胞遗传学反应者：10年生存率80 达细胞遗传学CR者停IFN治疗有复发 治愈CML的标准？停IFN7年，疾病无复发，治愈？,基因靶向治疗药物的应用,Glivec PD17 PD16,Glivec化学结构
26、,正式品名：甲磷酸伊马替尼 商品名：格列卫、Glivec、Gliveec,当前FDA批准的适应症： 2001.5：CML-AP、BP对IFN耐药或不适应的CP 2002年获准用于新诊断的CML-CP 2002.1：胃肠道间质肿瘤 未批准，但已有用于AML,酪氨酸磷酸化过程及其作用,ATP,ADP,酪氨酸,酪氨酸激酶,高度 亲合,受体：C-Kit、PDGFFlt3、Fms,促进细胞增殖、凋亡,P,bcr/abl,单-Glivec治疗CGL,Glivec与IFN+Ara-c治疗新诊断CML的比较 国际多中心协作（16个国家，177个中心） 2000-62001-1， CML-CP，1106例病6月
27、 随机分组：Glivec组553例，IFN+Ara-c组553例 治疗过程中出现无效，WBC升高迅速，不能耐受任何之一者可在组间相互意义 随访中位时间12个月,HCR,MCR,CCR,intolerance,AP/BP,Discontinuation,Glivec与IFN+Ara-c治疗新诊断CML的比较,Oncol news Intern 2002,单药Gleevec治疗CML的临床研究新诊断 IFN耐药或不 CML- CML-CML-CP 耐受CML-CP AP BP N 553 532 235 260 剂量mg/d 400 400-800 400-800 400-800 至治前中位病程(
28、月) 6 34 - - 中位随访月 12 18 84 18 CHR（%） 96 95 34 8(4*,18#) MCR（%） 83 60 24 16 CCR（%） 68 41 17 7 疾病进展（%） 1.5 11 41 8 被迫停药% 0.7 2 ? ? 无进展生存% 98.5 89 74 20 *BM-CR,#回到CP+PR 用IFN中位14月，RT-PCR：bcr/abl阴性5-10%,15例CML-AP（仅有复合染色体） 中位病程45月 Glivec 600mg/日 中位随访12月 MCR 80%（12/15） CCR 67%（10/15） 复发率 0% Blood, 2002,Gli
29、vec治疗CML-HSCT后复发患者的疗效血液学 遗传学（）状态 n CR() 回到CP CR PR 主要反应* CML-CP 532 88 - 30 19 49 -AP 235 28 24 14 7 21-BP 260 4 19 5 8.5 13.5 ALLO-HSCT后复发-CP 10 100 - 50 33 83-AP 15 83 - 38 15 53-BP 8 50 - 2/4例 - - Auto-PBSCT后复发-CP 18 100 - 50 12.5 62.5-BP+AP 11 45 - ? ? ? *主要反应CRPR IFN耐药,ASH，2000，Blood,98,Glivec治
30、疗Ph1+急性白血病的效果CML-AML变 CML-ALL变Ph+-ALL N 39 20 M-age 48 48 dosege(mg) 400-1000 400-1000 疗程(月) 3 3 结果： HCR 13 20 BMCR 20 35 BM原始细胞515 20 15 CgR % 7 20 CgPR % 7 10 N Engl J Med 2001,58例Ph+急性白血病应用Glivec治疗的随访结果CML-ANLL CML-ALL Ph+-ALL N 38 10 10 HR 59 70 HCR 33 55 CCR(d) 20%(113) 0(80) 复发() 80 100 *HCR持续
31、Glivec治疗 Seminar Hematol,2001,Glivec治疗75例CML-BP的单中心结果 MD Anderson,Blood,2002No (%) CML-BP 反应类型 Total ANLL ALL 治疗 75(100) 65(87) 10(13) 血液学反应： H-CR 16(21) 15(23) 1(10) 回到CML-CP 7(9) 6(8) 1(10) BM-CR,未恢复 20(27) 19(29) 1(10) BM-PR 8(11) 6(9) 2(20) 遗传学反应： 8(11) 7(11) 1(10) Minor 2(3) 2(3) - Partial 2(3)
32、 2(3) - Complete 4(6) 3(5) 1(10) 早期死亡 2(3) 2(3) - 无效 21(28) 18(28) 3(30) 不能评价 5 3 2,治疗方法：Glivec 300-1000mg/d,中位年龄53岁，诊断距急变时间12月23% 36月51%,Blood,2002,23例CML，CP9，AP8，BP6，Glivec 400-600mg/d,3月后HCR分别9/9，6/8，2/6，MCR分别为9/9，6/8，0/6，网硬纤维蛋白、巨核、粒系、红系恢复正常，Blood,2002,单药治疗的副作用,与IFN+Ara-C的非血液学毒性比较所有级别谓 3 or 4级lmatinib IFN+Ara-C lmatinib IFN+Ara-C %患者 n=551 n=553 n=551 n=553 浮肿 53 9 1 1 恶心 43 61 1 5 肌肉痉挛 33 9 1 1 皮疹 32 5 2 2 疲劳 31 65 1 24 腹泻 30 41 1 3 头痛 29 42 1 3 关节痛 26 38 2 7 肌痛 21 39 2 8 发热 12 39 1 3 抑郁 9 35 1 12 寒战 7 34 - 1,
