1、移 植 免 疫,河南科技大学免疫学教研室 李智涛,公元4世纪罗马教堂,概 述,移植 Transplantation用正常的细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能的一种医疗手段。 是目前治疗多种终末期疾病的有效手段。 已经取得巨大进步 肾、心、骨髓和角膜 5年生存率 70-90% 肾移植10年生存率达到60% 肺和肝 5年生存率 40-50%,移植物（graft）移植术中被转移的器官、组织和细胞 供者（donor）提供移植物（graft）的个体 受者（recipient）/宿主（host）接受移植物的个体,移植的分类,根据移植物的不同，分为细胞移植、组
2、织移植或器官移植 根据移植物植入体内的解剖位置，可分为原位移植，旁位移植和异位移植 根据移植物来源和供受者之间的遗传背景的差异，可分为自体移植(autograft)、同基因移植(syngraft)、同种异基因移植(allograft)、和异种移植(xenograft),自体移植,同种同基因移植,同种异基因移植,异种移植,移植物抗原刺激受者的免疫系统/受者组织抗原刺激移植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为移植排斥反应,同种异型移植排斥反应,第一节 同种异体移植排斥反应的类型,宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction,HVGR） 实质器官移植术后 移植物抗宿主反应（gr
3、aft versus host reaction,GVHR） 骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后 供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害,一、宿主抗移植物反应（HVGR）,实质性器官移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，进而发生的排斥反应 根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理特征，将其分为：超急性排斥、急性排斥和慢性排斥,超急性排斥（hyperacute rejection）,数分钟24小时内 多见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植 机制：事先存在同种异型抗原的抗体，AgAb 激活补体，损伤血管内皮，出血、水肿、血管内凝血和血栓形成，移植物缺血、变性和坏死 免疫抑制
4、剂效果不佳,急性排斥（acute rejection）,术后数天到2周出现，80-90%发生于术后一个月内。最常见 移植物实质性损伤伴有大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润 以细胞免疫为主：T细胞通过直接识别的方式被激活，CD8+ CTL为主，CD4+Th1介导的迟发型超敏反应为辅,急性排斥（acute rejection）,机制 受者CD8+CTL被激活，直接杀伤表达同种异型MHC-抗原的移植物细胞 受者CD4+Th1被供者APC表面抗原肽-供者MHC-复合物激活，型超敏反应性炎症 激活的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK和NKT细胞参与损伤 后期，可产生抗体，激活补体，参与损伤 免疫抑制剂治疗 效果良好,
5、慢性排斥（chronic rejection）,移植术后数周，数月甚至数年 在急性排斥基础上产生，病程缓慢，移植器官的功能进行性衰退，甚至丧失 病理：组织细胞损伤、纤维增生、血管内膜平滑肌及内皮增生引起血管狭窄，器官功能丧失免疫抑制剂效果不佳,慢性排斥（chronic rejection）,免疫损伤机制：血管慢性排斥，血管内皮损伤 受者CD4+Th1细胞通过间接识别机制被血管内皮细胞HLA激活，引起超敏反应；Th2细胞辅助B细胞产生抗体，引起血管内皮损伤 急性反应反复发作，轻微损伤内皮细胞并分泌多种生长因子，增生，血管硬化 非免疫机制：诱因：供者年龄过大，过小并发症（感染，高血压，糖尿病）缺血
6、时间长及再灌注损伤免疫抑制剂的毒副作用,二、移植物抗宿主反应（GVHR）,骨髓移植后及胸腺、脾脏和新生儿接受大量输血等移植术后 发生后一般难以逆转 发生GVHR的条件 受者与供者间HLA或mHA型别不同 移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是成熟T细胞 移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下状态（被抑制或免疫缺陷）,移植物抗宿主反应（GVHR）机制,GVHR的发生机制 诱导GVHR发生的抗原（HLA，mH） HLA-C，DQB1，HA-1 损伤机制：骨髓移植物中成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原激活，增殖分化为效应T细胞，循环至全身，攻击宿主组织和器官 引起宿主皮肤、肠道和肝脏等多器官上皮细
7、胞坏死，皮肤肠道粘膜剥脱，继发感染。多器官纤维化和萎缩，功能进行性丧失，危及生命。,三、排斥反应的特殊情况,机体的某些部位易于接受同种乃至异种组织器官移植，而不发生或仅发生轻微的排斥反应，这些部位成为免疫赦免区（immunologically privileged site） 角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺、胸腺,免疫赦免区的机制,缺失输入血管或淋巴管 特殊的屏障：如血脑屏障 免疫原性较弱：如软骨 组织细胞高表达FasL,第二节 同种异体移植排斥反应的发生机制,一、引起同种异型移植排斥反应的抗原,主要组织相容性抗原（MHC） 次要组织相容性抗原（minor histocomp
8、atibility antigen，mHA抗原） 性相关的mHA抗原 常染色体编码的mHA抗原 其它参与排斥反应的抗原 人类ABO血型抗原 组织特异性抗原,二、同种异型抗原识别机制,特点具有特异性和免疫记忆主要由MHC分子诱导产生主要由T细胞介导,6天,移植后6天,识别同种异型抗原的细胞,受、供者双方的APC、T和B细胞 供者的APC、T和B细胞被称作过客白细胞（passenger leukocyte）,间接识别,受者T细胞对自身APC提呈的供者MHC同种异型抗原肽的识别方式 持续时间长，主要在急性排斥反应的中晚期及慢性排斥中起主要作用 CD4+Th1细胞引起迟发型超敏反应 CD4+Th2细胞
9、协助B产生抗体 CD8+T细胞不起作用，自身MHC限制性,识别方式,间接识别,直接识别,受者的同种反应性T细胞可以直接识别供者APC表面呈现的MHC分子，产生免疫应答引发排斥反应，是一种移植所特有的抗原提呈和识别方式 特点：发生快，强度大。在早期急性反应中起主要作用 CD8+CTL细胞起主要作用,直接识别,受者T细胞,自身MHC分子,抗原肽Y,同种MHC分子,抗原肽X,TCR对同种MHC分子间交叉识别,同种抗原反应性的T细胞克隆约占T细胞库总数的1-10,受者T细胞,效应机制,细胞免疫效应 体液免疫效应 非特异性效应,防治原则,选择合ABO血型抗原一致适供者 使用免疫抑制药物环磷酰胺、CsA、
10、FK506、mAb（Anti-CD3、CD25、CD4、CD8、AM、TCR） 诱导免疫耐受大量输入可溶性供者MHC分子或其中的关键性基序，诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受大量输入可溶性CTLA-4，以阻断B7与CD28的相互作用，诱导T细胞无能阻断协同刺激分子诱导T细胞无能,移植物和受者的预处理 移植后免疫监测,ABO血型抗原一致,细胞毒试验受者血清+供者细胞 HLA配型主要做HLA-DR、A、B,MHC与移植排斥反应,存活率,3位点6个基因均匹配时，移植肾的10年存活率为62%，5基因为47%，4基因为45%，3基因为40%，无1匹配时为33%，说明HLA配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率,HLA-A、B、DR配型与肾移植术后10年存活率,6基因 5基因 4基因 3基因 无匹配,问 题,根据移植物来源和遗传背景移植分为哪几类？ 引起同种异型移植排斥反应的抗原有哪些？ 同种异型移植排斥反应的识别机制（直接识别、间接识别） 同种异型移植排斥反应的类型（HVGR、GVHR） 同种异型移植排斥反应的防治原则,
