1、肝衰竭诊疗指南解读,第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 王宇明,向家乡的父老乡亲致敬!,指南的出台背景：重要性,国际上对肝衰竭的研究日益重视 美国于2000年成立了肝衰竭研究小组（ALFSG），并作了大量工作 国际上有关肝衰竭过程的指南相继出台- 肝肾综合征- 肝性脑病- 腹水- ALF的处理指南 在各种肝病会议上及相关杂志中肝衰竭始终是重要内容,指南的出台背景：问题,多年来国内外学术界有关肝衰竭的诊断治疗等各个领域均存在着不同看法，至今仍未统一 我国过去有关重型肝炎的分型诊断即已存在众多争论，且未得到国际承认- 慢性重型肝炎分型在VH防治指南中时有时无 长期以来，我国学术
2、界对肝衰竭的研究现状反而不够熟悉 由于肝衰竭涉及多种学科，内容广泛，难以统一意见,指南的总体特色,肝衰竭诊疗指南是我国第一部有关肝衰竭的指南 国际上仅见急性肝衰竭处理（AASLD，2005）的意见书，且范围局限 我国的指南最为全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状,指南的总体构思,在我国首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制订指南，从而拓宽了视野，突出了实用性 只要可能推荐意见均有文献依据，并将证据分为3个级别，4个等级 反映了国内外肝衰竭研究的最新进展 求大同，存小异，力求反映最新共识 分成3个相对独立而又相互关联的部分- 肝衰竭的定义和诱因- 肝衰竭的分类和诊断- 肝衰竭的治疗,肝衰竭的定义,国
3、外：多称肝衰竭（liver failure） 国内：多称肝功能衰竭 原因：国外较看重整个肝脏，而国内较看重肝脏功能 欧美：较重视肝衰竭这一病理生理过程 我国与日本：较重视重型肝炎（日本称剧症肝炎）这一临床诊断 肝衰竭实为复杂的临床症候群，故指南的定义突出显示了它的多样性,肝衰竭病因组成的差异,国内外的病因学确有差异 随着国际化进程众多差异正在缩小 我国对乙酰氨基酚等西药中毒所致肝衰竭逐渐增多 国外中药所致肝衰竭亦见增加 国内HIV与HBV或HCV混合感染所致肝衰竭正在增加 国外由于亚裔的大批移民，HBV所致肝衰竭亦在增多 “ALF的病因是最好的预后指征之一”（AASLD指南） 肝衰竭本身就是异
4、质性的群体，故无必要过分强调病因与接轨的关系,分型诊断,表 肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南, 2006, 8,PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,肝衰竭分类和诊断：争执焦点,对肝衰竭命名和分型方法不一致 对临床诊断命名不统一 我国和日本较为重视临床诊断，欧美国家只有暴发性肝炎一种临床诊断 对是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件，意见尚不统一 对过去肝病史的认识不一,肝衰竭分类和诊断：统一趋势,命名：简化为ALF（包括急性和亚急性）和CLF（包括慢加急性和慢性失代偿性）两大类 分型：过去用于区分病程长短的名词（如超急性、急性及亚急性）已主张不用 临床诊断：采用临床诊断与病理生理诊断相结
5、合的办法 肝性脑病作为肝衰竭必备条件：倾向于酌情处理- 在ALF仍应作为必备条件（但早期病例可无肝性脑病）- 在CLF则以肝失代偿为主要表现,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Wasmuth等 有肝硬化的组织学改变 有肝硬化室验室或超声证据 最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和或肝性脑病级，符合肝失代偿定义，且须住ICU病房 不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC）或代谢性肝肿瘤等 在近3月内未用免疫抑制治疗,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Jalan等 有代偿性慢性肝病 最近因脓毒症或上消化道出血等发
6、生肝功能恶化 述评：临床上脓毒症或上消化道出血等常为肝失代偿的表现,Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Schmidt等：8例MARS 酒精性肝硬化：6例 酒精性脂肪肝：1例 Alpha1-AT缺乏症合并感染：1例 评述： 8例病人几乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Transpl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定义,慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低 伴有间歇性肝性脑病发作，是门脉明显高压和慢性终末期肝病的标志,Diehl AM. Cecil textbook
7、of medicine. 2000. 813-816.,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鉴别,新方案的优点,符合国内外学者的最新认识 以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF- 二者以2周为界 以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF- ACLF：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿（T.Bil171mol/L）- CLF：终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿（T.Bil171mol/L ）,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks
8、of onset disease Acute-on-Chronic Liver Failure (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver disease Clinical manifestations similar encephalopathy,jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodilatation, but differences in severity &
9、in patho-physiol. disturbance,肝衰竭的病理改变,典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝功能失代偿- 肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病以非氮质性为主- 肝硬化：主要表现为肝功能失代偿 非典型改变：- 肝细胞功能的全面瘫痪（paralized）或顿挫（stuned）而非坏死，如水肿型（肝细胞高度肿胀）- 肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿：如ACLF,肝衰竭的治疗,肝衰竭被公认为最为重要和最为复杂的群体 人数众多，预后不良，有效治疗手段不多，耗资巨大 两种态度- 高度重视，积极探索各种新疗法- 以缺乏公认有效手段而采取消极态度 指南力求反
10、映较为成熟、有效及新颖的治疗现状- 病因学（特异性）治疗- 重要治疗手段,表 肝衰竭分型与中医辨证施治,肝衰竭的抗病毒治疗,2007 AASLD指南： Chronic hepatitis B,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,CHB中失代偿性肝硬化的治疗,LAM或ADV（代丁、贺维力）以减少耐药，快速抑制病毒（-2） LdT和ETV（） 可作LAM替代，但缺乏临床安全性和有效性资料,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepato
11、logy, 2007, 45(2): 507-539.,表 按肌酐清除率进行核苷类似物剂量调整(),Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,表 按肌酐清除率进行核苷类似物剂量调整(),Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,关于HBV治疗疗程,HBeAg（+）CHB：完全应答（HBeAg血清学转换）后6月以上（） HBeAg（-）CHB：持续治疗直至HBsAg清除（）注：我
12、国指南中疗程正好相反， HBeAg（+）者长而HBeAg（-）者短 失代偿肝硬化及OLTx者复发性CHB：推荐终生治疗（-3）,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,关于须行免疫抑制/细胞毒性治疗HB携带者的治疗,在化疗或免疫抑制治疗之前应查HBsAg （ -3 ） HBV DNA2 000 IU/ml：予预防性治疗，直至化疗/免疫抑制治疗后6月（） HBV DNA2 000 IU/ml ：予预防性治疗，直至免疫恢复并达到治疗终点（） 预期疗程短者（12月）：用LAM（）或LdT（
13、） 预期疗程长者：用ADV或ETV，后者更为快速有效（） 骨髓抑制者：避免IFN- （ -3 ）,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,关于急性症状性HB的治疗,仅适用于剧症肝炎或延迟性重症急性肝炎（） 可用LAM、LdT或ETV （ -3 ） 疗程：直至HBsAg清除，OLTx者则不定（ -1 ） 禁用IFN- （）,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2): 507-539.,肝衰竭时抗病
14、毒治疗的新适应证,急性HBV感染所致肝衰竭亦可行抗病毒治疗 HBeAg+ve CHB 104 （持续） HBeAg-ve CHB 103 （持续）- 肝衰竭等：由于较强HBV免疫应答致使病毒载量降低- 肝硬化：由于残存肝细胞减少致使病毒复制及释放减少,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,LAM（贺普丁）作用强 早期应用可阻止肝坏死，长期应用可减少发作 用药中耐药者重症化少见，但宜及早处理（常用ADV加LAM重叠疗法） 停药须谨慎，否则其反跳可能致命（见于肝硬化）,LAM抗病毒治疗体会,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,ADV（代丁、贺维力）治疗体会,美国指南推荐慢性乙肝一线用药中长期疗效
15、益发显著耐药出现晚、几率低，能被有效控制为肝移植前后标准用药之一代丁是中国最先上市、用药最多的ADV；我院牵头的三期临床实验结束后，目前正在开展四期临床实验，临床用药经验日臻完善和成熟,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,LAM和ETV对重症肝炎患者 抗病毒作用的比较,P0.05,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,OLTx前后的抗HBV治疗,表 OLTx前的抗HBV治疗,Terrault N, et al. Liver Transpl, 2005, 11: 716-732,图 CHB肝移植前后的抗病毒治疗,Terrault N, et al. Liver Transpl, 2005, 1
16、1: 716-732,状态,HBIG IV以维持滴度500 IU/L*,10 000 IU HBIG IV,OLT前,核苷类 4周（通常36月） LAM耐药者用ADV、ETV 或替诺福韦,无术前抗病毒治疗,HBIG IV或IM以维持 抗HBs 100150 IU/L （第1周 500 IU/L） 加用LAM、ADV或新核苷类,OLT术后,术后第1周,OLT 无肝期,核苷类,HBsAg（+） HBV DNA（+）,HBsAg（+） HBV DNA（-）,OHBIG IV或IM以维持 抗HBs100150 IU/L （部分可中止治疗或行疫苗接种） 加用LAM、ADV或新核苷类,表 260例肝移植病
17、人的随访档案,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,表 21例HBV再感染病例,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,肝移植后HBV再感染的主要原因,医师指导不够专业，或内外科分工不明确，未建立良好的随访系统 病人对有关知识了解不够，依从性差 经费不足，随意减药或停药 买到假药,Ocama P, et al. Am J Med, 2005, 118, Dec:e15-1413.e22,图 免疫抑制者（非何杰金病）的乙型肝炎发作,AD 1例非何杰金病经化疗后出现严重肝衰竭 E、F 1例普通CHB,HBcAg,两类急性肝衰竭的防治策略,免疫抑制诱导性（如FCH）- 抑制病毒（预防优于治疗）免疫过强
18、性- 免疫抑制治疗（激素）- 抑制病毒（核苷类： LAM、ADV、ETV、LdT），阻止过强免疫应答所致肝坏死,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,脑水肿与肝性脑病,图 急性肝衰竭与进展性肝硬化患者全身和局部血流的变化比较,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123,表 低温疗法对心血管及脑血流动力学的影响,注：* p0.05，*p0.01，*p0.001,Jalan R, et al. Gastroenterology, 2004, 127: 1338-1346,图 14例ALF及未控制颅内高压者 经32C低温疗法后颅内压的变化,Vaquero J，et
19、al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,表 急性肝衰竭（ALF）时低温疗法预防脑水肿和颅内高压的机制,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,表 预防ALF脑水肿的措施,Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568,表 脑水肿的治疗,Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568,图 急性肝衰竭颅内高压的发生机制与处理,Jalan R. Semin Liv Dis, 2003, 23: 271-282,免疫与重症肝病的抗感染问题,表 肝硬化患者的细
20、菌感染类型,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,表 伴腹水肝硬化患者的细菌感染特征,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,图 不同感染类型中细菌诱导进行肾衰竭所占比例,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,抗生素的治疗,预防治疗：经肠道和非肠道联合给药防治能改善症状和提高存活率，但不推荐常规应用 直接治疗：有感染征象时应用有效抗生素 病情加重或出现炎症反应综合征而缺乏特异阳性培养时，可给予广谱抗生素治疗,自发性细菌性腹膜炎的治疗,大多为需氧菌感染- 革兰氏阴性多见 选用氨曲南、碳青霉烯类、四代头孢、或三代头孢+酶抑制剂- 尽量用窄谱抗生素 抗内毒素血清（现无来源） 免疫调节剂,肝衰竭研究总结,有需求，表现在多种原因所致肝衰竭病人众多，且有增高趋势 有条件，多种新药的开发，新技术新手段的不断出现，为肝衰竭的诊治提供了新的方法 有前景，鉴于肝衰竭常见于青壮年，病死率高，严重影响国计民生，受到国家的重视，可望提供更多的资金进行攻关研究 指南：统一和规范相关诊治方法，从而最终提高肝衰竭诊治水平,山 城 新 貌,Thank you！,
