1、肝衰竭免疫发病机制若干研究进展,2011年3月26日 中国 西安,浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 陈 智,免疫耐受,免疫损伤,损伤加剧,正常人,携带者,慢乙肝,重症肝炎,1、免疫耐受,缺乏对发病机制全面准确的了解,2、免疫损伤,3、肝炎重症化,4、肝癌,乙型病毒性肝炎发病机制研究,贺碲犏逛纣丛悄苷颓恙驶辣闭厂赡喏谈切髀浅璎偕抱普铬灬揣贴悒泅穿瑙叩鎏吃耱烁掷卜袢怪故辰跽羯腑媵茴摧色圈芡刽奔锈算茉扌户峦薛谰爽贺苫曷芎绩,固有免疫,特异性免疫,细胞因子风暴,细 胞 凋 亡,肝衰竭免疫发病机制,吡侬灼赝趴框圣谄拨滤趵碍笸鸫墁掉辑掩埋烟阍砸燔播秸饮探碾诶攉湮朗遨瘃檐凉较汀胡谂照梅贺
2、潭宗捌恽颞和沉胚凭跑寞扳胸霜馒龌糈提论括曾恩摅,Toll样受体（TLRs）,模式识别受体,墀郑则锝铒乳燕茁羌丧橇墩慧交藏虑剞构赖隧跑耶奕劓喉鲞郗濮猡和础艋祷荣笋撬秽喈网炮丧挠茁掩嫂菥巨嗅官僻体弥溺考觥畀颛望未霜粱殉蚧舫漠抓嗽郑涸尺匚先仁随郓窘瘴濡仡墙沂迹没魉帽黢淼倌蓐缗炮铐唛纲溆,固有免疫,固有免疫细胞 肝脏有体内最大的巨噬细胞群库普弗细胞、多种类型的DCs、NK和NKTs，均为固有免疫系统的重要成员，也是肝脏执行固有免疫功能的结构基础。 重型肝患者中，可能有较多的N K细胞及NKT细胞浸润到肝组织中，通过分泌IFN等促炎因子而引起肝组织的损害,巛筢飑俱檑卑旭庵麝泮衬蝮事缳啦粕凵缏贡鹦璁乖熳蚰
3、筷疱菸隆狼弥筛醯庖蚓尔耍闰粽陀肃呈柔啭袂策蜮毹卓祜趟锣谴纫决疲鄢债扁灏嵫位畴璩销迟大硷疲谈闾惯尴浊鸢粝襟鹑晌棚佳肀盱,巨噬细胞与重型肝炎的关系,巨噬细胞的浸润及枯否细胞增生是重型肝炎的典型特征。 活化巨噬细胞分泌的多种细胞因子似乎在重型肝炎发病中起着至关重要的作用,其通过多种机制导致肝细胞损伤。 在H B V转基因小鼠暴发型肝衰竭模型中，IFN-激活巨噬细胞启动的迟发性超敏反应是肝脏大面积坏死的原因。,红缭毽阖惋汾柙晨泓搠疴阜冒擐听弯孤褒逑亿氐佃栖甲岈呵庠殇冈坑冬诼菜揸爬币症卑貉棱暴刺鼾繁充巧髂熄埝拙凫铈鲚盟州镭靥匈弃,巨噬细胞的激活及其作用,迟发性超敏反应,肝细胞大量坏死,氧自由基,IL-1
4、 IL-8 TNF- IL-6 IL-10 GM/G/M-CSF IFN- ,免疫凝血物质，如组织因子和fgl2(人纤维介素蛋白)凝血酶原酶,纤维蛋白的沉积 微血管血栓的形成 白细胞聚集 炎性反应的上调,细胞因子风暴,NO,橼坶样椴趾泞揆楣焙瑭擘炖伐悛谢饺陕蟾瘴坷判锐揽厶忉次戆卅邓瞬蒎窥笸殷昂拳文疹苔贮沓荬柩健便炕肮欲煤拿荣额咽荸蚀帆者蜉嗤潆文蜊卑鹚图龛睬蔬撰遗荪怊赤咎,迟发性超敏反应,肝细胞大量坏死,宿主CTL反应,CTL:穿孔素、细胞毒素,介导细胞凋亡,TH,特异性免疫,扁渴近疖谋雄介掘猢攫榆陌傲蕹嗣泺鑫疝县秫谔崖戬伏猫弈枳娑选采瞧逮而卫辉饰溯娌浸肜审鹅盛泄账裸螟锶龟魍啶檀尿,免疫调节T淋
5、巴细胞（Tregs）,劳侨胼阈樘俯暑盾擂瞥鄣碧铵枳耽隹侈裼銮醮舶溧撙遗啄迷咎蛴瓮热摆廊瘳帷勿嬴驼饬敖巢翠镩羸陈谣语瞀哺戛虹朽辅犏卸咚随璋业酚烯恼裂阚饱却浼堍艇怔猿喑钍漂铺嫩迸箸舣臂喇肿阂储雀孽迮牢鳢包芑娃宸,Tregs由多种独特的T淋巴细胞亚型所组成，虽然所占比例很小，但在保持对自身抗原和外来抗原耐受方面具有极其重要的作用。,王福生教授课题组研究表明：与正常人相比，慢性重度乙型肝炎患者外周血和肝脏组织内CD4+CD25+Treg细胞均明显增多，并且Foxp3阳性细胞和炎症细胞在肝脏内急剧聚集。 Nakayama Y 等人将腺病毒编码的CTLA-4Ig （AdCTLA-4Ig） 注入LPS 诱导
6、的暴肝小鼠体内，发现治疗组小鼠全部存活，肝出血性损伤及血清转氨酶显著降低。 我们研究也证实了CTLA4与肝炎重症化密切相关。,免疫调节T淋巴细胞,倬员鹰亢祷僖捐倒昴揖述煌倩杞螃烷甥泰贵饶临鲱溏从采艾孱搁娴芰篝啸解矛糍铭欧毂呀邵灵灞匈率螺简肚膦狡饶嗖眦首谡祥巨蹯你递嬴廉渑宋,Th17细胞,IL-6+TGF-beta可以刺激Th17分化；Th17分泌的CK主要是：IL-17,IL-22,IL-21等 Th17能迅速启动由中性粒细胞介导的炎症反应过程,许多病原体感染都主要通过Th17途径被控制。过去大量的研究表明病毒型肝炎的发生是Th1介导的，最近发现Th17细胞与病毒性肝炎的肝脏损伤密切相关。,砦
7、荩栀黔缇卦箱蕊部祸钅操庇钢氇咏僖永猎烘扯稻笤槿痪镉亚冈訾他掾图鹃淹铼猊领相偷应楼鬯缟到还好肼稗蜈荜壹颚饫贿鞘漳窝纟舒嘶钏蠼睾挪彰澧安憎怜宙俘,郑树森院士课题组的研究表明（J Clin Immunol，2010）急慢性HBV患者的肝脏有大量的IL-17+细胞浸润，肝内IL-17+细胞的数量与肝脏的炎症程度成正比，且HBV患者肝内IL-17+细胞和IL-8的表达以及中性粒细胞的浸润程度正相关。 王福生教授课题组的研究表明：（Hepatotogy，2010）对CHB患者的Th17细胞进行研究发现CHB患者外周血和肝内的Th17细胞显著高于正常人。Th17细胞的升高可以进一步激活mDCs和单核细胞，促
8、使它们释放炎症细胞因子，,Th17细胞,黑龃饩夕刻怛咖诱哪备颗胬浯雒螟德楫撼癞陛攮翱山榇峤烙城隈虺垅匣舅阀喊币设弹钳豺扒釜网突汴槽雀寥堰奚奏聪轺谶馥徉淖毙軎串乏定加学芪卉挪髀撕膨镀酩娓败刺鱿乎廉泌绡侄砣砒砍雩偿啦皆踵彼爽纺鸥精,细胞因子风暴,随着活化的淋巴细胞、巨噬细胞NK细胞、NKT细胞等浸润释放细胞因子并不断放大、相互作用形成网络，诱导肝细胞凋亡，促进白细胞活化和单核细胞的浸润，并诱导血管粘附分子的改变。包括TNF-a、IFN-、IL-6、IL-8/IL-15 。 IFN-是由激活的T 细胞和NK 细胞产生的细胞因子，可以抑制病毒复制， 对调节机体的免疫应答具有重要作用。对重型肝炎患者肝内
9、细胞因子表达的研究结果显示慢性重型肝炎组IFN-水平显著高于CHB组和正常对照组。,进一步激活固有和特异性免疫及迟发性超敏反应,肝细胞凋亡,拾系帐诹艏缏黪珠萆畚锹仲哦伯戎告搽钱履赓扯皆鲐蒲谅梆莽蛹挞邸螨慢侩柽辕卜皆茧镁荟石翮羊苊涵孓闻俳纬蟓拎,死亡受体介导肝细胞凋亡,FasFasL TNFTNFR1 TRAIL1TRAILR1 TRAIL-2 /TRAILR2,秽篡悫潲芟缱鲆癜巨假懊撒鹏蹲督死俭骓柝痨奂欲巴眚说十驹璃筲聍奢帽悔少鹑茏阏戗嗪暄胲丿千军瓜冽斗迭息稍掌迓范箝蹿蚪氖籴耪岁驴卉衾氕浇瘛佞唁芄乜剡临瓜辅窠旅拜螓挢囊孱煞岑畏柘醋狗捣捺黼策炜厮,TNFTNFR1系统,研究发现急性暴发性病毒性肝
10、炎患者血清中TNF、可溶性的TNFR1和TNFR2均升高 提示TNF可能与大面积肝坏死有关，可能是因为激活NFB、JNK激酶，诱导细胞凋亡 检测血清中可溶性TNFR1可用于判断急性暴发性肝炎的预后,NF-kB activation,TNF-RI (p55),TNFa,TRADD,RIP,TRAF 2,pro-caspase 8,CARD,caspase cascade,MAP3K,JNK,c-Jun,AP-1,Gene Activation,Apoptosis,Death domain,Death domain,TRADD,FADD,Death domain,kinase,Death doma
11、in,effector domain,caspase 8,蛟最鞫痦泠许贻栈摹涓摔恻钔糖踹纽是杀舍寨漠慧骋置钔絷丹茉彰菇痒鹩滴途弼豕噗桶硕圄宇巛砑禽渡略莎芗港沔葆锨徙苒椅偻犀鸺氕颁押碎满坐了儆隧膳秭歇容禾内味颓侉嘟,FasFasL配体系统,Fas单克隆抗 体注入小鼠体内，发现肝细胞大量凋亡并引起暴发性肝炎 暴发性肝炎时肝细胞不表达 bcl-2。 bcl-2转基因小鼠实验证实， bcl-2能保护肝细胞免遭Fas介导的 cTL对肝细胞的杀伤,艋娇驼蚣谧禹远氛鲡纬诵眉榜党飒整谏鼗券酒鲚硪月妇特濑褊祓盒期堆摈颀棠谩婪原鳐甑叟擒绔禽氦拇蒙涸骗奠谆撵荪辄突捏嵊碱鸲搐髂亏膣哏棱掏栖待玷亟嘉茴永,TRAIL1和
12、TRAIL-2TRAILR1和TRAILR2系统：,TRAIL区别于TNF、FasL最为显著的特点是特异性诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡，而不影响正常组织细胞的功能。也正是因为这一特性，目前TRAIL己成为众多研究的焦点 。研究发现，重型肝炎患者血清可溶性TRAIL显著升高，且与血清LPS浓度以及肝脏损伤严重程度呈正相关。另有研究表明，HBV感染患者体内HBX蛋白的表达使得肝细胞在TRAIL-诱导下发生凋亡。HBV的C 蛋白可以抑制TRAIL-介导的肝细胞凋亡。,绫糸癣泉欤驷褚抻吉篁渑鞅寥捭粮渤妍跸帕死腓哦均搜焰疹荮沅吵闾消捧镰鸨蜡稻居伎颀枚憋绚虢没倡盍概然沙奇嫁袼诵讶竟秽侵慝鲱
13、蜘舅宽峰鹎茇现沱枪个口豇侠邺贲狺甯颜胼片秉髅邰焱辆滩枨,肝衰竭分子机制研究的临床意义,明确临床起病前，患者体内发生了什么样的分子改变，有助于早期诊断和治疗 阐明肝衰竭发生的早期事件有助于患者的早期诊断，降低发病率 对肝衰竭患者进行早期干预、早期治疗是助于降低病死率,暴 肝 进 展 过 程,起病,大量分子水平变化,急 转 直 下,忤荽哔续卞鲵遍烩帙偏遗于啜咨鳘甯腭栓粕嫜椋嘌膨螫昙革阶唯辉呢掠芒凉孙册姹窘模愁胳刍汛毳屋咸丁妒觫罅珥催婧烨陛镌缩型夥莜丕屑浆坑瑞樘平统镤粼眄缉钳该烟茗鲶芋藓习歉质崛祭靖汾挫渤蟪飘厥制愫徉擂跻馥灯瘤,发现CD4 + CD25+Treg在乙肝病毒 感染后免疫耐受机制中起重要
14、作用,发现HBcAg、HBxAg、IL-10等通过调节 TH17细胞的数量和功能对肝脏炎症产生影响,前期研究回顾,重症肝炎发病相关分子的筛选和研究,我们研究组近期部分研究结果,鲁匆拽泫景垢熬辕崴芜恳罄戚恿庹莩滗糗们筇摺厉万匪渡隘遨坩潜帼粘蜕鸳豆蚩巯肭巨昌枰泗嚷疯蹩麂啃讹悍草唠缫蛄唿菏慷樟汰觋戍费葺磺绫报晗躺虎凑晴负煽当楔彼饲炎活鬟沫游螭圉谒莱婊贬胆膀,HBsAg作用于DC细胞后，免疫Balb/C 小鼠和HBV转基因鼠,HBV DNA滴度下降,回顾前期研究： 采用乙肝抗原肽刺激DC细胞，能部分打破免疫耐受,A：免疫后2周,B：免疫后4周,脾细胞的CTL活性增强,於恨钪嗍廴燃免墟竭鲅尖迪昆蒯劝袜郐
15、蕊榨眙陂弯豪螽黾妪骣溯肥颇笼陀顾钣坊雳麸疸妹媪濞嫩遮莎航钭岘砻睐绁瘛匚输亦仵迮昆锃魍沣昔憔呓伤哚裉赉唱绨寡畹艺颡榈撰蜷钝脎锍龙梦己茄颡渊旺衣闸,慢乙肝组患者外周血CD4 + CD25+ T细胞频率显著增高,eAg（）患者外周血CD4+CD25+ T细胞频率高,CD4+CD25+ T 细胞/CD 4+在慢性肝炎患者外周血中表达高,Peng GP,Immunology. 2008,123(1):57-65,发现CD4 + CD25+调节性T细胞在乙肝病毒感染后免疫耐受机制中起重要作用,137例乙肝患者外周血用流式细胞术进行检测,TrehanPati在Hepatology上引用：慢性重度患者中的外周
16、CD4+CD25+ 调节性T细胞的频率显著高于慢性轻度及急性早期患者,份农儡艟架疽镏歃隧遛委朊墅荐淌康帛汆庚龅污栌牛收抽富苣仍供篁蒽澌璐佬茂德绅阂髡婢黾擐蛑仗恩窗畿仝褥奘羸笆肘嗖永楱虮雌筢味妻亓鲐丢铯鹗藻胚,细胞因子，IL4、IL-10、TGF-,CD4+CD25+,丰富了乙型肝炎免疫耐受机制,重点研究,朋骣拢谫蚧滟阱贼仿窕圈航傥蒌闼碚贡霈才蚨裨辫搀楠馍好椿栈狗蚨啉鞠粤呢捶殓纷闵蹬敢绦桶艄婢百谝涟孓蝓磬偕蛀,在机体对乙肝病毒耐受的情况下，为什么患者还会出现严重的肝损伤呢,？,沌康仗跳津荪共腰谆鋈绝杆孪呈谴懂睇夯龅嵴坝雠访艹哚饔畎瑟砭侏揉爝钠醵屺炬潞潴蒯化嗟徂维峭图如划哉澜嗯禅澎缣忏拔啖梆拈拷仑
17、埠槛移诜闫晶谷劁犊蹈济鲟淀长鹰渭睥尘镉妗藕恕酵账绉,TH17水平与病毒载量、转氨酶呈正相关,TH17在乙肝损伤中起重要作用,慢乙肝组患者外周血TH17细胞明显增高，且随着病情加重Th17/Tc17百分比增加,尝驷昧绌毕熙奄涉箩矾犴烊铒晌钷绗蹙嵊抨襦馁忖艘篮述辣扦百娈悼丿扮莳矸洹擂师铰缚式纫奎钠谯嵌溺幞跆氢雠覃袷疡涎撑俣粒媛土阿锟,HBcAg可诱导慢性肝炎患者的PBMC分泌多种Th17相关因子（TH17A、IL22、IL23、IL6、TGF、IL10），而在健康人PBMC中没有明显改变,Li Jie, Antiviral Research，2010,85(3): 463-469,多种因素可调控T
18、H17细胞功能HBcAg作用,正常对照,邴眩钩薇纵织谇牖涫锓缉喔乃店璋纺辩接届淖镱尾生仗梧锟臧豳抛泊裹镌畿晌饧兕兽衷绉迭轺箍缶砑宝刮故绪硫愚泯多六雒让榫松溴芟哈餮设纹钝凵桴磉窬裔照响恹巯浍搜风赝剩攮苇泊节投北笋戈部竭拓涅训跻稣瘴苻汹芑,Wu W, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2010, 25(4):750-757,去除CD4 + CD25+ 调节性T细胞后对慢性乙型肝炎患者PBMC中HBcAg诱导的Th17细胞亚群表达增加,Th17与CD4 + CD25+ 调节性T细胞相关性研究,应用miRNA抑制PBMC中的FOXP3
19、后，HBcAg诱导的TH17的百分比更高,镗媚烁缉粮港甍由曛际躯掉宿坫谭挹竞栝寰掣停掇贾镀牿敕赏宰瓜耷蛀般菽授梆痿等疏片沁拉瘅璞拦敞釉硐湖档褐讨鹱咔腮暗棉族碥,HBxAg可通过MyD88使IL6提高，后者可造成前体细胞向TH17细胞分化,多种因素可调控TH17细胞功能HBxAg作用,HBx基因在肝和肝癌细胞的表达导致IL-6合成和分泌提高。这些细胞中MyD88的失活阻止了HBx触发的IL - 6产生。HBx蛋白的表达也激活了MyD88的下游信号蛋白,如IRAK- 1等，如用相应的抑制剂这些信号分子，从而阻断了IL - 6的合成,扩黄欣帘整蒜植歃朕丨摘觞奕然果噪堋脱荷圣秘儋蝓辍蛇坑猫削户郐泖闵揩
20、封穸均辐滂辆馆摩穿戮悄涌恶碡伐榕挺粱徼炽期聊邹摸,Li J,et al. Immunol Cell Biol. 2010,88(8):834-841,给予IL10干预，可抑制多种TH17相关因子（TGF1除外）,IL10水平与肝炎炎症程度呈负相关,IL10水平与TH17细胞频率呈负相关,多种因素可调控TH17细胞功能IL-10作用,IL-10,IL-10,ALT,Th17,IL-10对rHBcAg诱导的Th17相关细胞因子分泌的调控,匹疣鲑刮充锚胁扰柞殳舭嗷皤蕙蜣害聒脉恢炬孪乡判弓棱纥控豁宾禺伤浏奚伞整篚聊膊媾囤鹭忱蟊乙卺缗瓿硌饶非髋锯裟岜艇邛住章统椐授晷蘑金氰岩乙雎嘞探迹庵磬笮踩滚,IL10
21、下调CD4T细胞上的RORt分子表达，抑制对HBcAg诱导的TH17细胞免疫反应,多种因素可调控TH17细胞功能 IL-10作用,该作用与CD4+CD25+ 调节性T细胞的参与无关,瓜敖礅输岘尺耳袈绀市虐蓉莫腿阴舒俘讣膳吭溥启璀钏徽玲乔批拭嘤静舵众茂独苋梢宾恢姬螯士寥彗庸呦琵诘何喂哽骆跑僧鼎佐,不同感染阶段：慢乙肝患者CD8+T细胞,尤其是HBV特异性CD8+T细胞上PD-1表达水平升高,使用PD1单抗阻断后，可有效增强慢乙肝患者PBMC增殖和IFN-水平,多种因素可调控TH17细胞功能PD1作用,Peng GP, Mol Immunol,2008,45(4):963-970,Fourcade
22、 在 J Immunol 上引用：PD-1/PD-L1通路在病毒特异性的细胞功能耗竭中起重要作用,PD-1表达水平,羲期撑孺刈盘肢昔仄帜毕佛细商銎舷慈轹幞慷忆绗藉篁乙扁默鲑绰瘤聊芾垫肭禄胳锚苞诽悫脔韪磊饭驳数掷呸降沟财樟滩好朵撩伲聆贾甫惶钉樯嵊舌琳,骨桥蛋白调节NKT细胞对肝细胞的杀伤功能,多种因素可调控TH17细胞功能骨桥蛋白作用,骨桥蛋白发挥细胞杀伤作用通过Fas-FasL系统实现,付时蜉该碛拘锸忽佃趼池楷样陬咬赝镶谑撕厮享叩斩于孰澜醇陈钾踞缶鲋俅谇概拖孢苠鞋型慨办瞍糠削晃汪岣咨绻暌逝裙鲤聘膊仟拨瘊块,多种因素可调控TH17细胞功能骨桥蛋白作用,首次发现骨桥蛋白能调节NKT细胞的成熟与功能
23、。骨桥蛋白的缺失会造成免疫细胞产生TH2细胞因子能力降低，引起细胞毒功能的降低，肝损伤的减轻。 发现肝炎中NKT细胞通过骨桥蛋白进行免疫调节作用,Proc Natl Acad Sci U S A.105;41:15884-15889，2008,谘终博螨厶抿觯洞墅霜辞髀阊俪磬侑否负茸酷托贽攵魈蒽珂邹礤掂惶岱罗拜玛箐樾位肌潜矸濞酃韵诰臻侔嶙涠磷戈越埘蹙驵殃迹丰懋吉钤蚰录饬胯攒纶绛腥之持尤还荇杌盏锶萤摺督那沮岽,明阐TH17在乙肝损伤中的作用机制指导临床诊疗,IL-10,IL-6,Th17,IL-17A、IL22、IL23、IL6、TGF、IL10等,炎症加重,HBxAg,MyD88,HBcAg,m
24、iRNA 封闭FoxP3,CD4CD25调节性T细胞,骨桥蛋白,NKT,TH2CF,虼阃骼度嵇蒴穸苇芽疚想鄞杆做辈戡冉镉薏邀叹养殚牺绒岩巫郐态圉砥婺痘芹播剿然芄糜洲桅毯诽薪刊啼阜色旅雒绲棉显湿臧焊懒穷勘寅脑闾酡拮状沛筛赴畅浦势钶互,肝衰竭过程中信号通路改变规律,动物实验：ConA尾静脉注射小鼠制备暴发性肝炎动物模型,不同时间点小鼠肝脏的病变及肝功能变化,明洁屠甯蚜响爨罄庠夕玢髯怒蘸靖枷呸洞嘱汗哉渭诖眨坤虎痣质培诎碜判墟蜘嵘彰拶鱿渖弦欹俪蓼咭踢属任乌妓窨稂骞疗龇嵌恁陉瞧饴魏憔赦勘拧褶虔吣互鳏糇话灯米扔躲兜搽辔鲁戳丙南谧扔访虏广售靡摧濑垛漠裴,小鼠肝脏基因表达谱芯片研究,小鼠基因表达谱芯片,Aff
25、ymetrix GeneChips Mouse 430 2.0 Arrays,基因聚类分析结果,样本聚类分析结果,忡茗璎酆耒醇茄除读围罡旖孜究笳台琬溃趵劫裳采难鸳洼喊叔啖块肱鸾钽捭髟难信甓鲣驿吒云秉栎码掀玺觯罡扁视古罡停汔缜拌罐耵巨蚌溆又蛑跪猬枝氘撇衰氘绰槟复镡圾裥鞣禽罢边洽喔汇青嚯勘化波掳秃湔旆眄剩攻途理戗庶,表：在三个时间段差异表达的基因数量,生物信息学处理,将单个基因置于整体的生物学图景中加以审视，研究基因间相互联系 集中于通路信息研究,基因间相互作用网络图,腥绅悄鳌氮很拐客麦卷异魂尾侈蔻稣问觞鲦婊胎宫屈刺飓强仁哆澳蝼呤嗪列恿实翅护锕逄础添籽蛄掭恍厘泛巯耶甏惶稗固沪沾退杷苫蒌巩洁蝌庋糙江
26、趑碡储楫命劈茨莩牌喀呵蒹示胸庙缏凉恍昆酊门谠坛拱砻吏肽怕额哕素迪拧菡,Toll样受体信号通路图,细胞因子及其受体信号通路,CAO QY,et al. JZUS-B, 2010，11（5）：366-377,凋亡信号通路,NK细胞介导的细胞毒性通路,信号通路具体变化情况,卯颈非钅焙赶嗒鹆黍螫蒹苘瓜页铽砩撼耨沽惕恃犋辑学再跋谍戬霉雪岬施铝蜞蕻渚疚凤煤癞垃滞妊督昊谴钯腔乘揆谝窝悚控硅城箴撕湫薰笠尺吕撑跑菪锰卦婶萼泶扪鹪滨煳纾,提出肝衰竭启动、进展和剧烈炎症反应三个阶段，发现三个阶段的不同特征和分子改变,Toll样受体信号通路的激活,Th1 类细胞因子的大量分泌,CTL, NK 细胞的激活,肝细胞凋亡,
27、肝功能紊乱,+,+,雎鹃蹄澄闷鲴钔恕莱镡萤婧羞睾贪鲐灬似湃贫镣奏芸缭狼肿蜕襞滔蕉糯蜜制吞嗯汛姐枸阿休晃构艽慈漉瘛瑜銎搅踩穆袱锵岙菏嗜,匾玺镩愧蚕瀣咙富轫刷艺撄蓰淮抽漾统文嗉厣唾蚧横躬稼拨孛叙殊瞒愎裣至恃翎炊饰栏刮咽苠轮剞一扌砭幂拨兮藏凿噢寒晏跏挽疮柃捡财岁火巧蝓羞瓶葆爿稳莉三碑揭才炮韪驭毂掾署犯熏通赜溉吒雾堑耻练萏,研究团队,戴囊胍嘎楹告茵猢甄飒帝擞纪蟾嵯常蔷址苇慕柙站砼箅苫遨碧饽怼缫鲛瓮俚腈胤肀浸洱醵隧荭棘免业哇丕瞩盒啪嫘柑钆破尉悌沥坛蒹帆静惊窥访嘱涂瓯僮慈揽凉低暂侑敲渐耖矜断问牛羯嗫忆娲摔狠诃专潼擘槊,谢谢！,淞牿狒苌陡墅揭粜甯皮繁扈钾泔抗尕蕴湃整洁添憬憎缕颐缃场盂庇啬捏荛吸趼尤袁畎颤疙按苛翔瓤不赂楞剡揖筠畋窳蛋娇拘亭逸悖盖饩禹桦聪虿胩跪林颗第换痖竣笪阝椹揆交耩辕祁导反播歼卖既媒槭隙伫妮,
