1、缺血 -再灌注损伤Outline概述原因和条件发病机制机体主要器官的缺血 -再灌注损伤防治的病理生理学基础【 案例 】患者男， 48岁。因胸痛约 1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死 (前间壁 )。查体：血压 100/75mmHg，心率 37次 /分钟，律齐，意识淡漠。既往有高血压病史 10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约 1小时给予尿激酶 150万静脉溶栓 (30分钟滴完 )。用药完毕患者胸痛即消失，但约 10分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压 90/65mmHg。治疗：立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，
2、监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。【 思考题 】为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降 ?1955年， Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物室颤而死亡（于临床类同）History 认识就从这简单现象开始缺血再灌注 缺氧ATP细胞损伤组织损伤组织损伤恢复恢复概述缺血 -再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury， IRI)缺血组织、器官得到重新灌注后，功能恢复，结构损伤得以修复。某些情况下，再灌注反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，称为缺血 -再灌注损伤（ ischemia-rep
3、erfusion injury），简称再灌注损伤（ reperfusion injury） 。病因学原因 休克 器官复苏 冠状动脉痉挛的缓解 溶栓疗法 血管成形术 断肢再植条件 缺血的时间和程度狗心肌缺血 : 60 min 不易发生再灌注损伤缺血 15 min20min 发病率 : 25-50% 组织缺血前的状态再灌注条件发病机制活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍活性氧的作用 ( Reactive oxygen species, ROS)1. 活性氧活性氧 (reactive oxygen)：指化学性质活泼的含氧代谢物，包括氧自由基、单线态氧（ 1O2）、 H2O2、NO、脂
4、性过氧化物（ LOOH）及其裂解产物 LO、LOO等 自由基 (free radical)：指外层轨道上含有单个不配对电子的各种原子、原子团或分子。氧自由基包括：超氧阴离子自由基、羟自由基 单线态氧（ 1O2）是一种激发态氧，其氧分子两个外层轨道中的一个电子发生反向自旋改变，使外层轨道两电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。O2O2自由基（ free radicals）O2_.超氧阴离子自由基 OH.羟自由基活性氧 (ROS) 、 氧自由基 (OFR)超氧阴离子自由基 羟自由基 自由基的形成Non-enzymatic reduction of oxygenO2 O2 H2O2 OH 2H
5、2O e- e- +2H+ e- +H+ e- +H+超氧阴离子自由基4e+4H； 正常情况下占 98%； 细胞色素氧化酶作用1e； 正常情况下仅 12%, 由 SOD清除细胞中主要的自由基自由基的清除自由基的清除2. 缺血 -再灌注时活性氧增多的机制lROS生成 l线粒体来源 ROS l血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加l白细胞呼吸爆发产生大量活性氧l儿茶酚胺的自身氧化l诱导型 NOS的表达增强lROS清除 1.线粒体来源 ROS O2 O2 H2O2 OH 2H2O e- e- +2H+ e- +H+ e- +H+4e+4H；正常情况下占 98%； 细胞色素氧化酶作用1e； 正常情况下仅
6、12%, 由 SOD清除细胞中主要的自由基缺血 电子传递障碍钙超载 细胞色素氧化酶功能障碍缺 氧 SOD活性 ROS清除 超氧阴离子自由基2. 黄嘌呤氧化酶途径ATPAMPhypoxanthosine次黄嘌呤核苷adenosine腺嘌呤核苷hypoxanthine次黄嘌呤 Xanthine黄嘌呤 +H2OUric acid尿酸 + H2OO2 O2Xanthine dehyodrogenase, XD黄嘌呤脱氢酶Xanthine oxidase,XO黄嘌呤氧化酶Ca 2+依赖性蛋白酶缺血期再灌注期再灌注期O2.-O2.-3.中性粒细胞激活+NADPH O2 H+ .O2-+ +NADP+NAD
7、PH 氧化酶再灌注 呼吸爆发缺血 中性粒细胞激活正常功能4. 儿茶酚胺的自身氧化肾上腺素红 O2_.+单胺氧化酶Catecholamine, CA缺血 /再灌注5. 诱导型 NOS的表达增强诱导性一氧化氮合酶（ iNOS） 单核细胞中性粒细胞激活NOOONOHOONOOH . 6. ROS清除 3. 活性氧的损伤作用DNA损伤膜脂质过氧化蛋白质失活 1. 膜脂质过氧化细胞器膜结构破坏 细胞膜结构破坏脂质信号分子生成异常 Self-study细胞膜结构破坏 膜流动性 ， 通透性 脂质过氧化细胞膜受体失活、离子通道变构、酶活性改变细胞器膜结构破坏 内质网溶酶体线粒体脂质信号分子生成异常 肌醇磷脂 二二 酰酰 甘油甘油三磷酸肌醇三磷酸肌醇
