1、肝 癌 liver carcinoma,本章的主要授课内容,肝癌的流行病学、病因 肝癌的病理学特点 肝癌的临床表现与分期 诊断与鉴别诊断 肝癌的治疗与展望,概 况,肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿。分原发性和继发性两种，继发性肝癌系由于其它脏器的肿瘤经血液、淋巴或直接侵袭到肝脏所致。 据世界卫生组织统计，在世界范围内肝癌死亡率列第五位。原发性肝癌在我国常见恶性肿瘤死亡率中第三位，我国普查每十万人口中有14.58-46人发病，以江苏启东和广西扶绥的发病率最高。,流行病学特点,世界：东南亚及非洲撒哈拉沙漠以南地区为高发区，欧美、大洋洲为低发区。 中国：沿海高于内地，东南和东北高于西北和西南；
2、沿海江河海口和岛屿又高于沿海其他地区。广西扶绥、江苏启东等为高发区，肝癌年死亡率可达40/100000以上 男女比：高发区34：1，低发区：12：1。 年龄：高发区：4049岁最高，低发区：多见于老年。,肝癌世界范围内分布,病因及发病机理,病毒性肝炎 肝硬化 黄曲霉毒素 饮用水污染 遗传因素 其他：酒精中毒；亚硝胺；有机磷；华枝睾吸虫；微量元素：铜、锌 钼,病毒性肝炎与肝癌,HBV 临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史； HCC病人肝炎病毒标志阳性90%（对照15%）； 肝癌高发区HBsAg 阳性发生肝癌较阴性者高650倍； HBV的X基因可改变HBV感染的细胞的基因表达,与癌变可能有关
3、HCV 我国：HCC 中5%8%HCV阳性（02%）；日本：HCV与HCC的关系更为密切；HCC中很多病人为HCV+HBV感染。,病毒性肝炎引起肝癌的概况,80.3%,7.3%,3.5%,8.9%,乙型,丙型,乙丙型,其他,肝硬化与肝癌,肝硬化与肝癌的关系亦令人关注 肝癌中50%90%合并有肝硬化，多为大结节型肝硬化 肝硬化病人合并肝癌可达49.9%，特别是大结节型肝硬化占73.3%国际上公认的公式 HBV 0r HCV肝硬化肝癌,黄曲霉毒素与肝癌,黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如
4、玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。,病理特点,大体分型Eggle(1901)首先提出巨块型、结节型和弥漫型3类。在此基础上，我国肝癌病理协作组提出的分类如下：1.块状型2.结节型3.弥漫型4.小肝癌,块状型,最多见80% ，呈单个、多个或融合成块，直径5cm。大于10cm者称巨块型。多呈圆形，质硬，呈膨胀性生长，癌块周围的肝组织常被挤压，形成假包膜，此型易液化、坏死及出血，故常出现肝破裂、腹腔内出血等并发症。,结节型,较多见，有大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm，结节多在肝右叶，与周围肝组织的分界，不如块状形清楚，常伴有肝硬化。,最少见2
5、% ，有米粒至黄豆大的癌结节弥漫地分布于整个肝脏，不易与肝硬化区分，肝脏肿大不显著，甚至可以缩小，患者往往因肝功能衰竭而死亡。,弥漫型,小肝癌,3cm单个癌结节、或相邻两个癌结节之和3cm。,组织学类型,肝细胞癌（HCC） 90% 胆管细胞癌（CCC） 10% 混合型：罕见,肝细胞型,最为多见，约占原发性肝癌的90%。癌细胞由肝细胞发展而来，呈多角形排列成巢状或索状，在巢或索间有丰富的血窦，无间质成分。癌细胞核大、核仁明显、胞浆丰富、有向血窦内生长的趋势。,胆管细胞癌,较少见，癌细胞由胆管上皮细胞发展而来，呈立方或柱状，排列成腺样，纤维组织较多、血窦较少。,混合型,最少见，具有肝细胞癌和胆管细
6、胞癌两种结构，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞癌，又不完全像胆管细胞癌。,浸润和转移,肝内转移 肝癌最早在肝内转移，很容易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支有瘤栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压。,肝外转移,血行转移，以肺转移率最高，因肝静脉中瘤栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。血行转移尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。 淋巴转移，局部转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移致胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。 种植转移，少见，偶可种植在腹膜、横膈、胸腔等处。引起血性腹水、胸水。女性可在卵巢形成较大的癌块。,TNM分期原发肿瘤（T） 2003版A
7、JCC和UICC原发性肝癌的分期,TX 原发肿瘤无法评估 T0 没有原发肿瘤的证据 T1 孤立肿瘤没有血管侵犯 T2 孤立肿瘤伴血管侵犯或多发肿瘤最大径 5cm T3 多发肿瘤最大径 5cm或肿瘤侵犯门静脉 或肝静脉分支 T4 肿瘤直接侵犯邻近器官（除胆囊）或穿透脏层腹膜,TNM分期 - N 、M,N： 区域淋巴结NX 区域淋巴结不明N0 无区域淋巴结转移N1 有区域淋巴结转移 M： 远处转移M0 无远处转移M1 有远处转移,I期 T1N0M0 II期 T2N0M0 IIIa期 T3N0M0 IIIb期 T4N0M0 IIIc期 任何TN1M0 IV 期 任何T任何NM1,临床表现,本病起病隐
8、匿，但一旦出现症状，则发展很快，过去认为其自然病程约为36月，故有“癌王”之称。现认为其自然病程约为24个月，近年来经甲胎蛋白普查，早期发现的病例可无任何临床症状和体征，称为亚临床肝癌。,自 然 病 程,亚临床前期 (影像诊断困难)约10个月 亚临床期 (可提出诊断) 约8-9个月 24 中 期 (可明确诊断) 个约4个月 月 晚 期 约2个月,症状,1. 肝区痛 右上腹疼痛多为首发症状最为常见，为本病的重要症状、疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受。肝区疼痛部位与病变部位密切相关。,症状,2.消化道症常见有纳差、恶心、腹胀及腹泻,症状,3.发热发热相当常见、多
9、为持续性低热、一般在37.5-38左右，也可呈不规则或间歇性及持续性高热。表现可似肝脓肿，但发热前不伴有寒战，应用抗生素治疗无效。发热与肿瘤坏死物的吸收、癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，因抵抗力减低并发其它感染有关。,症状,4.转移灶症状： 如发生肺、骨、脑、胸腔转移，可产生相应症状。5.伴癌综合征：低血糖，红细胞增多症，高血钙，高血脂等。 6.全身表现：消瘦、乏力、营养不良、恶液质,体征,肝肿大:进行性肿大，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节 脾肿大 黄疸：肝细胞性和（或）梗阻性黄疸 腹水：多为漏出液,草黄色或血性 肝区血管杂音:巨大的癌肿压迫动脉或肿瘤本身血管丰富产生 转移灶相应体征,
10、并发症,肝性脑病：终末期表现，占死因34.9% 上消化道出血: 占死因15.1% 肝癌结节破裂出血：发生率9%14%，约占肝癌死因的10% 继发感染：易并发各种感染如肺炎、败血症、肠道感染等,肝癌诊断,临床表现-早期缺乏特异性症状病史+AFP+影像学肝穿活检或剖腹探查-确诊肝癌的国际标准仍需细胞学或病理诊断,1.临床表现,凡有不明原因的肝区不适或疼痛、乏力、食欲减退及体重减轻者均应仔细检查。肝脏进行性肿大，质地坚硬、表面有结节隆起者为本病最具有价值的体征，应提高警惕。,2.实验室及影像学检查,甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）它是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白，当成人肝细胞恶变后又可
11、重新获得这一功能。广泛用于普查（早于症状出现811月）、诊断、疗效判断、预测复发，是当前诊断肝癌最特异的标志物。,诊断标准: AFP500ug/L，持续4周； AFP逐渐由低浓度升高不降； AFP在200ug/L以上的水平持续8周 排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎瘤,铁蛋白 铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白，正常人血清中含有少量铁蛋白，急慢性肝脏损害和肝癌时升高，国内报道肝癌患者阳性率高达90。血清铁蛋白虽非特异性，但除肝癌、胰腺癌中度升高外，其它消化道肿瘤如食管癌、胃癌、直结肠癌均不升高。肝癌患者治疗有效者血清铁蛋白下降，而恶化和再发者升高，持续增高则予后不良。,血清酶测定血清碱性磷酸
12、酶、r谷氨酰转肽酶显著升高，而血清胆红素和转氨酶正常时提示肝癌的可能。,超声检查超声检查可呈光团或实性暗区，当肝癌坏死液化时则呈液性暗区。B型超声可测出23厘米以上的肝癌，对早期定位诊断甚有价值。已成为诊断的主要手段之一。因其属无创性检查，且价格较廉，故易为患者接受。,早期肝癌的诊断：增强CT很重要！典型CT表现 平扫呈低密度或等密度； 动脉期高密度(高于肝实质,低于同层主动脉)； 门脉和延迟期为低密度。,快进快出,数字减影肝动脉造影（DSA）,经皮穿刺选择性腹腔动脉及超选择性肝动脉造影已广泛应用于临床，诊断意义较大，可显示12厘米的癌结节。 供应肿瘤的肝动脉增粗。 新生肿瘤血管管径粗细不规则
13、、排列紊乱。 肿瘤区的血管移位和血管受侵。血管移位包括：血管弧型移位、包绕、伸直等改变。血管受侵则示血管壁不规则。 肝动脉门静脉交通，门静脉早期显影。 在动脉相后期出现血池，呈不规则的小点状或斑点状致密影。 肿瘤染色（Tumor Stain）是毛细血管期实质相所显示的肿瘤形态。 实质相的透亮影（低密度区），系肿瘤坏死液化所致。 门静脉癌栓，显示门静脉内有透亮影（充盈缺损）。,放射性核素肝扫描,核素肝扫描对肝内占位性病变具有诊断价值，常用核素189金、99锝、131碘玫瑰红等，静脉注射后进行肝扫描，在病灶处显示稀疏缺损区，称为阴性扫描。目前核素扫描仅能显示直径在35厘米以上的肝癌，且无特异性，仅
14、能作诊断的参考。,其他检查,肝穿刺活检 腹腔镜检查 剖腹控查,鉴别诊断,转移性肝癌 活动性肝病及肝硬化 肝脓肿 肝非癌性占位性病变：血管瘤、包虫病等 邻近肝区的肝外肿瘤,转移性肝癌,许多肿瘤可能转移至肝脏。西方国家继发性肝癌远较原发性肝癌为多。继发于胃癌者最为多见，其次为肺、胰、结肠和乳腺癌等，应注意鉴别。继发性肝癌一般病情发展相对缓慢，多数有原发癌的临床表现，甲胎蛋白检测为阴性。与原发性肝癌的鉴别，关键在于查明原发癌灶。,活动性肝炎和肝硬化,急慢性活动性肝炎可出现一过性甲胎蛋白增高，应作甲胎蛋白动态观察及转氨酶测定。如二者动态曲线平等或同步，或GPT持续升高，则活动性肝病可能性大，如二者曲线
15、分离，甲胎蛋白升高，GPT下降则应多考虑原发性肝癌。原发性肝癌与肝硬化鉴别常有困难，若肝硬化患者出现肝区疼痛，肝脏较前增大，甲胎蛋白增高（即使是低浓度增高），发生癌变的可能极大，应及时作B型超声及肝血管造影以明确诊断。,肝脓肿,肝脓肿有发热、白细胞增多等炎性反应，脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿，压痛及右上腹肌紧张等改变。超声波多次检查可发现脓肿的 液平段或液性暗区，但肝癌液性坏死亦可出现液平段，应注意鉴别，必要时可在压痛点作细针穿刺。抗阿米巴试验治疗为较好的鉴别诊断方法。,肝海绵状血管瘤,本病为肝内良性占位性病变，常因查体B型超声或核素扫描等偶然发现。本病我国多见。鉴别诊断主要依靠甲胎蛋白测
16、定，B型超声及肝血管造影。肝血管造影主要有以下特点： 肝血管的粗细正常，瘤体较大时可有血管移位。 无动静脉交通。 门静脉正常，无癌栓。 血池影延续至静脉相、成为浓度大的微密影；血池的分布构画出海绵状血管瘤的大小和形态为其特征性表现。,肝包虫病,患者有肝脏进行性肿大，质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏，临床表现极似原发性肝癌。但本病一般病程较长，约23年或更长的病史，进展较缓慢，可凭流行区居住史、肝包囊虫液皮肤试验阳性、甲胎蛋白阴性等各项检查相鉴别。,邻近肝区的肝外肿瘤,腹膜后的软组织肿瘤，及来自肾、肾上腺、胰腺、结肠等处的肿瘤，也可在右上腹出现包块。超声波检查有助于区别肿块的部位和性质，甲
17、胎蛋白检测多为阴性，鉴别困难时需剖腹探查才能确诊。,肝癌常用治疗方法,外科治疗 介入治疗 化学抗癌药物治疗 中医治疗 生物和免疫治疗 靶向治疗,外科治疗,手术切除是目前根治原发性肝癌的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机争取手术切除。 适应症： 诊断明确，病变局限于一叶或半肝； 肝功能代偿良好，PT正常50%，无明显黄疸、腹水或远处转移； 心、肺和肾功能良好。,肝叶段（Lobel and segment ） 5叶 8段,手术禁区：第I II III 肝门 ，侵犯下腔静脉 切除范围 ：半肝以内, 至少保留正常肝组织 30%，肝硬变组织50% 手术方式：肝叶段切除 段切除+距肿瘤边缘2cm以上,肝
18、移植1963年Starzl首次施行肝移植以来，进展迅速。1980年环孢霉素A的问世，大大提高了肝移植的成功率和长期生存率。但是原发性肝癌并不是肝移植较好的适应症。主要问题是肿瘤复发，复发率约25%。米兰标准：单个肿瘤直径5 cm或多发肿瘤少于3个且最大直径3 cm,无大血管浸润,无淋巴结或肝外转移。,不能切除的肝癌外科治疗,经肝动脉导管化疗栓塞（TACE）,提高局部化疗药物浓度 已成为肝癌非手术疗法中的首选方法,TACE理论基础：血供,正常肝组织：15-25% 肝动脉75-85% 门静脉癌 组 织： 90-95% 肝动脉5-10% 门静脉侧支循环 肝内 肝外 43%,TACE理论基础：药物途径
19、,药物导管肝动脉（100%） 肝静脉 右心房右心室肺动脉肺静脉左心室 左心房 主动脉 肾、肝(10%)和其他部位 首 过 效 应,介入设备,设备：血管造影机 导管 导丝 Seldinger技术，局麻下右股动脉 全面逐级造影 一月左右一次，三次为一疗程 以肿瘤及全身功能状况定间隔,Seldinger Technique,放射治疗,本病对放疗不甚敏感，且邻近器官乃受放射损害，故疗效不够满意，近年来由于定位诊断方法改进。采用60钴局部照射，对肝功能较好且能耐受4.000rad以上的剂量者，疗效显著提高，同时合并化疗及中医药治疗效果更好，仅次于手术切除，随着放射能源的更新，放疗效果将继续提高。,化学抗
20、癌药物治疗,全身化学治疗较其他癌肿更不敏感，疗效不够满意。目前仍以5氟脲嘧啶（5Fu）为主，其它如丝裂霉素、噻替派、消瘤芥、喜树碱、氨甲喋呤等均有一定疗效。顺铂可增加放疗对肝癌的敏感性，与搏来霉素合用可提高疗效。化学抗癌药物易引起胃肠道反应及造血功能的抑制，采用肝动脉插管灌注，可能疗效更好。,上个世纪70年代以来，阿霉素被认为是治疗晚期肝细胞癌最有效的化疗药物，但是近年来报道的有效率均未超过20。有meta分析显示阿霉素在1年生存率方面并未见优势。氟尿嘧啶、依托泊甙、顺铂和丝裂霉素的单药有效率也一样都在20以下。而近年上市的新药，如表阿霉素、脂质体阿霉素、卡培他滨、紫杉醇、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、诺拉曲赛单药的结果也是令人失望的，有效率也并未超过阿霉素。,中医药治疗,采用活血化淤、软坚散结、清热解毒等治则。中药与化疗、放疗合用时，以扶正滋阴为主，可调动机体免疫功能，改善症状，减轻化疗及放疗的毒副反应，从而提高疗效。,免疫治疗,在手术切除、放疗或化疗后，可应用免疫治疗。目前多用卡介苗，短小棒状杆菌，可增强细胞的免疫活性，其它如转移因子、免疫核糖核酸、左旋咪唑、胸腺素等疗效均不肯定。,靶向治疗,多吉美多靶点信号传导抑制剂索拉非尼特罗凯上皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼,
