1、NSAID相关性胃黏膜损伤及其预防,肿瘤,外科,血管,NSAIDs,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床各学科:,消化,神经,3,3,非甾体类抗炎药（NSAIDs）,全球应用最广泛的药物- 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚治疗风湿性疾病 RA，OA 预防心脑血管疾病 ASC（急性冠脉综合征），PCI(经皮冠状A介入术)，DES（置入药物洗脱支架） 预防结直肠息肉、结肠癌 早老性痴呆？每天3000万人服用NSAIDs，全球使用者达5亿,中华消化杂志 2003；23（12）748-750,阿司匹林是常用的非甾体类抗炎药物(NSAIDs),塞来昔布 （西乐葆）,美洛昔康 （莫比可）,奈普生
2、布各芬（芬必得） 双氯芬酸（扶他林）,消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力）,阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由 Bayer药业生产。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,阿司匹林在冠心病预防中应用广泛-一级预防,Becker RC, Meade TW, Berger PB et al.Chest 2008;133:776-814,古人善为医者 上医医未病之病 中医医欲病之病 下医医已病之病,千金要方论诊候第四,上医医未病之病 重在预防,美国哈佛大学的一项研究显示，采用包括阿司匹林在内的措施改善高危因素：,一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施,卒中全球发生率,缺血性心
3、脏病全球发生率,85%,75%,Majid ezzati. Lancet,2003,全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样 硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,使用药物的剂量越大，并发症发生率越高每天服用阿司匹林75mg，消化道出血的相对风险率为2.3每天服用阿司匹林200mg,消化道出血的相对风险率为8.7 NSAIDs服用者消化道穿孔率为非服用者的6倍,阿斯匹林引起消化性溃疡,Douthwaite AH ii:1222-1225.,NSAIDs相关性胃病 主要是指长期服用NSAIDs后引
4、起胃窦、幽门前、 胃体部的损伤; 临床表现多种多样,也可毫无症状,或表现为消化不良、腹胀、腹痛、靡烂、溃疡、 出血、穿孔等NSAIDs相关性肠病 是指长期服用NSAIDs后引起小肠靡烂,溃疡,出血、 蛋白质丢失性肠病、回肠吸收功能障碍、肠通透 性升高及结肠出血、穿孔等,NSAIDs胃肠病: 一个新概念的提出,NSAID对胃肠损伤的部位分布NSAIDs对整个胃肠道均有损伤 食管病变占 9.8% 胃部病变占 45.7% 十二指肠病变占 23.6% 胃及十二指肠病变占 15.6% 肠道病变占 10%,Ulcers and NSAIDs,15,15,NSAIDs相关UGIE临床特点,内镜下胃粘膜损伤程
5、度与临床症状相关性差无症状或无痛 15-36% 多无预警症状，以并发症起病 58% 低剂量无消化道症状志愿者内镜检查 发现糜烂或溃疡病变占48%,大溃疡,多发性,GU DU,无痛性,80%有严重NSAID相关GI并发症的病人以前都无GI症状,Am J Med 1998,NSAIDs相关溃疡,NSAIDs胃黏膜损伤电镜观察,服 药 前,服 药 后,Deep ulcer - bleeding first,Peptic Ulcer,NSAIDs对胃肠粘膜 损伤机制,格 言无酸，无溃疡。无酸无Hp，无溃疡。无NSAIDs，无溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,消化性溃疡发病机制,损害因素 幽门螺杆菌 非甾
6、体类抗炎药 胃酸和胃蛋白酶 吸烟饮酒等,粘膜自身防御修复因素 粘液/碳酸氢盐屏障 粘膜血流量 粘膜上皮细胞再生更新 前列腺素 表皮生长因子等,在胃肠道通过COX而产生PGs，其作用： 保证粘膜内的血流量和 血液供应 刺激十二指肠粘膜粘液分泌 刺激HCO3的生成和分泌 促进胃上皮细胞的更新增殖,24,24,NSAIDsGI损伤机制,损伤机制,局部 系统,25,25,图,系统NSAIDs损伤GI主要机制,花生四烯酸代谢途径,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,治疗效应和毒副作用均与药物抑制COX有关,COX有两种异构体,结构型COX1,诱导型COX2,抑制COX2，减少
7、PGE2 的合成进而抑制炎症反应,发挥正常生理功能,介导炎症反应,1,2,抑制COX1，减少PGs的 合成进而削弱其生理功能,NSAIDs的毒副作用,NSAIDs的治疗作用,疗效,可能发生的 不良反应,获益风险是临床治疗的基本原则,无不良反应的药物是没有的， 获益远大于风险 是临床用药 的基本原则。,100万：6024例,抗血小板治疗不可因噎废食,夫有以饐死者， 欲禁天下之食，悖。,- 吕氏春秋荡兵,抗血小板治疗是血栓性疾病的 必要 治疗措施之一， 因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。,识别并发症的危险因素调整NSAID的用药制酸药与胃黏膜保护剂,如何预防和治疗NSAIDs的胃粘膜
8、损伤,只要病情允许,立即停用或暂时停用NSAID,或 降低剂量对必须接受NSAID治疗的患者可选用 胃肠道副作用相对较低的药物特异性COX2抑制剂也是很好的选择,调整NSAID的用药,32,32,传统NSAIDs与COX-2抑制剂比较,传统NSAIDs抗炎镇痛效果好 经济 Aspirin使有心脑血管疾患者明显获益 NSAIDs相关性GI病风险增加 也存在心血管事件,选择性COX-2抑制剂NSAIDs相关性GI风险降低 抗炎镇痛效果不强 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危组 预防NSAIDs相关性GI病受到质疑，存在争议？,33,33,COX-2抑制剂,2006年9月FDA公告指出 综合现有
9、的研究数据，NSAIDs基本上都有 潜在的心血管 消化道出血风险 罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险 FDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框 所有非甾体抗炎类处方药制造商修改说明书，也须加黑框警告,34,既往溃疡性疾病患者既往消化道出血病史患者双联抗血小板治疗患者应用华法林等抗凝药物的患者消化不良或有胃食管反流症状者60（65）岁以上患者使用皮质激素患者,ACCF/ACG/AHA2008专家共识 胃肠道出血高危患者,胃肠道保护 性治疗,Hp,35,Hp 与NSAIDs,相互独立的危险因子，两因素共存显著增加 溃疡出血的危险性（6.13倍） 根除Hp期望预
10、防消化性溃疡复发 感染Hp者使用NSAIDs前应根除Hp治疗 长期服用Aspirin并有显著的临床出血应检测Hp，如阳性应接受Hp根治,Deepak L，Bhatt，James el Circulation 2008；118；1894-1909,HP根除指征,HP阳性 必须 支持 不明确PU 早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 ,中华内科杂志，2004,抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全,由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林） 可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险， 故对于 高危患者 应给与
11、必要的胃肠道保护性治疗。,ACCF/ACG/AHA2008专家共识,PPI是防治抗血小板治疗 引起胃肠道损伤的关键步骤,抗血小板治疗,评估消化道危险因素,病史：消化性溃疡 和/或并发症,消化道出血 双重抗血小板治疗 合并抗凝治疗,检测幽门螺杆菌 如果感染 则及时治疗,PPI治疗,多于以下一种危险因素：- 达到或超过60岁- 使用皮质激素类药物- 消化不良或胃食管反流病症状,是,是,是,否,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation 2008;118:1894-1909,胃粘膜保护剂,铋剂,胶体枸橼酸铋（丽珠得乐） 果胶铋 复方铝酸铋
12、,铝镁制剂,硫糖铝 （迪先，舒可捷） 铝碳酸镁(达喜，威地美) 磷酸铝 （洁维乐）,L-谷氨酰胺(麦滋林-S) 瑞巴派特（膜固思达） 吉法酯 (惠加强） 甘草锌 依卡贝特纳（盖爽）,防御因子增强剂,施维舒,其它：猴头菌、云母等中药,外源性保护,内源性保护,喜克溃 （米索前列醇）,前列腺素衍生物,直接增加 粘液和磷脂,施维舒 全面增强胃粘膜防御修复因子,显著促进PG合成,诱导HSP生成 维持细胞稳定,促进上皮和 腺体增生,抑制粘膜炎症 和过氧化反应,促进胃粘膜血流,促进EGF,bFGF 等生长因子表达,7,1,2,3,4,5,6,消化性溃疡发病机制,损害因素 幽门螺杆菌 非甾体类抗炎药 胃酸和胃
13、蛋白酶 吸烟饮酒等,粘膜自身防御修复因素 粘液/碳酸氢盐屏障 粘膜血流量 粘膜上皮细胞再生更新 前列腺素 表皮生长因子等,粘液 HCO3-屏障 上皮层屏障胃粘膜血流 免疫细胞- 炎症反应 修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32,直接增加 粘液和磷脂,施维舒 全面增强胃粘膜防御修复因子,显著促进PG合成,诱导HSP生成 维持细胞稳定,促进上皮和 腺体增生,抑制粘膜炎症 和过氧化反应,促进胃粘膜血流,促进EGF,bFGF 等生长因子表达,7,1,2,3,4,5,6,胃粘膜保护剂-替普瑞酮,多项动物和临床研究证实替普瑞酮 粘膜修复与保护
14、作用，提高溃疡愈合质量 防治NSAID相关性胃肠病多项研究显示替普瑞酮使NSAIDs相关性GI病患者明显获益,A, Terano, et al. Digestion, 1986, 35:182-188 Miyake K et al. Helicobacter, 2004, 9 (2): 130-7 刘新光等. 中华内科杂志, 1996, 35(1): 12-14. 陈旻湖等.中华医学杂志，2006：86（40）：2868 73 马师洋、陈旻湖等. 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126,替普瑞酮改善NSAIDs胃黏膜损伤的 临床研究,一般资料 N = 92 服用NSAID
15、s 3个月，Hp阴性 替普瑞酮组45例，对照组47例,马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126,替普瑞酮改善NSAIDs胃黏膜损伤的 临床研究,3个月干预及随访,入组,胃镜复查,研究过程中患者继续服用NSAIDs,马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126,方法,替普瑞酮对NSAIDs胃肠黏膜损伤的保护作用 干预前后评分比较,（对照组新出现溃疡2例，替普瑞酮无新发生溃疡）,N = 92 P0.001,马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126,对照组,替普
16、瑞酮组,胃窦黏膜黏液PAS染色,100,400,马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126,COX-1免疫组化染色,替普瑞酮对NSAIDs胃肠黏膜损伤的保护作用,替普瑞酮改善NSAIDs胃黏膜损伤的 临床研究,结论 长期服NSAIDs的患者出现明显的胃黏膜损伤 替普瑞酮干预后降低胃黏膜损伤程度 可能与其促进粘液合成分泌 增加COX1表达有关,马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126,吸收、分布、代谢和排泄,饭后0.51小时比空腹时服用易于吸收曲线下面积计算，饭后服用所吸收的量是饭前的10-45倍水平较高的分布部位是肝脏、消化道、肾上腺、肾脏和胰腺,施维舒特点/利益,不受胃内酸度影响,可与其他制酸剂合用,无明显的药物相互作用,不影响其他药物的正常治疗作用,副作用少,使用安全，副作用发生率仅为0.48%,53,嘱患者观察便色，识别柏油样便。检查便潜血，建议每次复诊时检查。检查血常规，每月1次。,出血监测,扬长避短为最佳选择,“ 择其善者而 用之，其不善者而 防之。”,抗血小板治疗的 最佳方法,采用有效方式 预防和降低 可能发生的不良反应， 取得最佳获益风险比,谢谢,
