目标值与调脂策略杨国君.ppt

1、LDL-C目标值与调脂策略,宁波大学医学院附属医院 杨国君,LDL-C致病假说,Adapted from Fan J, Watanabe T. J Atheroscler Thromb. 2003;10:6371.,ATP III LDL-C目标值与药物治疗切点,危险分层 LDL-C目标值 启用 TLC 考虑药物治疗高度危险 100mg/dL# 冠心病或其等危症 可选:20%) 考虑药物选用)中度高危 130mg/dL 130mg/dL 130mg/dL 2+ 危险因子 可选:100mg/dL (100-129mg/dL: (10年危险10-20%) 考虑药物选用)中度危险 130mg/dL

2、130mg/dL 160mg/dL 2+ 危险因子 (10年危险 10%)低度危险 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL 0-1 risk factor (160-189mg/dL:考虑药物选用),# 基线LDL-C100mg/dL,药物治疗可选,Circulation 2004;110;227-239,ATPIII明确指出高危患者LDL-C的治疗目标值 依据来源于多项流行病学研究,Keys A, Arvanis C, Blackburn H. Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary hear

3、t disease. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1980; 381. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72. Law MR. Lowering heart disease risk with cholesterol reduction: evide

4、nce from observational studies and clinical trials. Eur Heart J Suppl 1999;(suppl S):S3-S8. Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, Campbell RWF, Assmann G. Coronary heart disease in high-risk populations: lessons from Finland. Eur Heart J 1990;11:462-71. Peoples Republic of China-United States Cardiovascu

5、lar and Cardiopulmonary Epidemiology Research Group. An epidemiological study of cardiovascular and cardiopulmonary disease risk factors in four populations in the Peoples Republic of China: baseline report from the P.R.C.-U.S.A. Collaborative Study. Circulation 1992;85:1083-96. Law MR, Thompson SG,

6、 Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ 1994;308:373-9. Law MR, Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. BMJ 1

7、994;308:363-6.,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),弗明汉研究 (n=5209),多重危险因素干预试验(n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1%

8、 冠心病危险性增加2%,LDL-C治疗目标存在的依据:观察性研究证据,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,50,60,70,80,90,100,110,120,ASTEROID3 rosuvastatin,A-Plus2 placebo,ACTIVATE1 placebo,CAMELOT4 placebo,REVERSAL5 pravastatin,REVERSAL5 atorvastatin,Mean LDL-C (mg/dL),PAV 的变化* (%),ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLU

9、S, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;35

10、4:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080,LDL-C治疗目标值存在的依据 替代终点研究的证据,LDL-C治疗目标值存在的依据 他汀临床研究的证据,Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-

11、12Q.,对数直线关系 存在流行病学和临床研究证据的支持 LDL-C每降低30mg/dL, CHD危险下降30% (RR) 无论LDL-C水平如何，这一直线关系始终保持,40 70 100 130 160 190,3.7 2.9 2.2 1.7 1.3 1.0,LDL-C (mg/dL),RR for CHD (log scale),Adapted from Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.,LDL-C与冠心病危险的对数直线关系,LDL-C越低越好 简单口号背后存在的问题,证据主要来自观察性研究, 他汀临床终点研究和斑块影像学研究

12、. 绝大多数他汀降脂研究的首要目的并非是探索LDL-C的目标值，缺乏探索目标值与疾病结局联系的前瞻性队列研究或大样本病例对照研究证据的支持. 对数直线关系简单归纳了他汀降脂研究中LDL-C水平与临床终点之间关系的共性，模糊了单个研究在研究设计上存在的巨大差异，也模糊了常规剂量与高剂量他汀研究在循证证据强弱，治疗绝对获益大小，治疗安全性和费用效应等方面存在的巨大差异.,LDL-C目标值:替代指标,替代终点和临床终点,替代终点替代终点是生物标志物，它的目的是用来替代临床终点。替代终点的使用是希望能够预测基于流行病学，治疗学，或其他科学证据的临床获益(或者损害，或者无益或无害)。临床终点临床终点是一

13、种特征或变量，它能够反映患者的症状体征或者生存。,理想替代终点的模型,替代终点 临床终点,干预,疾病, 对临床终点的治疗干预作用必须全部由治疗对替代终点的作用来介导Ref: Fleming, DeMets. Ann Intern Med. 1996,替代终点：理想与现实,治疗干预存在对临床终点的其他直接作用 治疗干预对临床终点的作用不能全部由替代终点来反映虚线 = 可能存在的作用,替代 临床 终点 终点,疾病,干预,科学看待以替代终点作为评价指标的 临床研究,替代终点的应用增加我们对新治疗方案疗效判断 的风险，即该治疗方案可能根本无效，甚至有害,对一切基于替代终点临床研究的获益判断均是根据相关

14、有效治疗方案结果进行的理论上的外推,LDL-C治疗目标值具有充分的科学依据吗？ LDL-C达标是临床调脂治疗策略的全部吗？ LDL-C达标是他汀治疗改善临床预后的唯一解释吗,作为替代终点的LDL-C,流行病学调查确立目标值的局限,仅可明确评价单纯高胆固醇血症的LDL-C水平与冠心病及其事件的相关性和大体量化关系 多重危险因素同时存在时，经多因素变量分析后，仅能于不同危险因素间作出权重，而不能对某种危险因素进行量化 至于冠心病和冠心病合并糖尿病等复杂情况，流行病学研究则更难针对某一危险因素行量化界定,临床研究不是确定危险因素控制目标的 合理研究方法,临床研究常用于评价某种干预药物或治疗方法的效果

15、，有时也用于评价新的诊断方法发现病人的能力。 通常，临床研究的主要目的不是评价病因或危险因素的致病作用大小与控制目标，而是用于比较疾病不同治疗方案的治疗效果。,Ann Intern Med. 2006;145:520-530.,临床研究的共性 LDL-C与心血管危险的线性关系,N Engl J Med 2005;352:1425-35.,0 5 10 15 20 25 30,4S,临床研究的个性 单个临床研究在治疗绝对获益上存在的巨大差异,Ann Intern Med. 2006;145:520-530.,明确LDL目标值的更合理方案,根据已有的的随机化对照临床研究进行队列研究(观察性研究)能

16、够更好地回答这一问题 考虑患者对治疗的暴露状况 考虑混杂因素 考虑患者对治疗耐受情况或健康志愿者效应,Ann Intern Med. 2006;145:520-530.,Ann Intern Med. 2006;145:520-530,如何发现LDL-C治疗目标: 设计合理的队列分析,临床实践中的困惑,LDL-C水平与心血管事件的矛盾,没有明确的证据显示LDL-C的降低可以完全解释ACS患者2年时的19%的心血管事件获益. 13项ACS(Meta)关于LDL-C降低获益以外的发现与IDEAL研究中的发现一致(可能与HDL等相关）. 多个强化降脂研究尽管已把LDL-C降至60mg/dL左右, 但

17、依然有60%的患者经历了没有降脂治疗相同的心血管事件. 所以未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量, 而是要同时关注其他抗AS机制.Arch Intern Med. 2006;166:1814-1821 Circulation.2006;113:1382-1384.,LDL-C降幅与预后改善,HPS：获益与基线血脂水平无关 A to Z vs PROVE IT:年总体获益与LDL无关 LDL低于60mg/dl高危人群：他汀治疗获益 Enhance研究给人启示,漏治与治疗不当,LDL-C低于100mg/dl或70mg/dl的高危或极高危患者可能失去治疗机会 LDL-C水平短时间内达到70m

18、g/dl的极高危患者可能因此而失去继续大剂量他汀治疗机会,不够明确的强化调脂概念,何谓强化调脂?其界定的标准为何? 是治疗对象的血脂水平? 还是处方药物剂量的大小? 是仅限于他汀药物? 抑或所有降LDL药物？,参照指南与理性思考,全面考虑包括LDL-C达标的调脂治疗策略,达标重要(尤其针对高脂血症者) 达标对象(稳定冠心病与ACS的区别） 达标手段(他汀治疗获益最大) 达标要与预后终点统一 达标与安全性的权重 达标应兼顾依从性（一级预防）,正确理解LDL-C目标值,更为合理的LDL-C目标值尚在探索中 现有证据(不能确定更具体的LDL-C靶目标) 流行病学:LDL-C 100 mg/dl可能是合理的，稳定冠心病用常规剂量他汀治疗可行、有证据; 然而,对于基线LDL-C水平100 mg/dl的高危患者也应服用常规剂量他汀的治疗; ACS需大剂量他汀治疗，有证据; 以危险分层指导他汀的临床实践,如糖尿病. 未来在降低LDL-C的同时，亦应关注他汀抗动脉粥样硬化的其他机制,谢 谢!,