1、特殊人群急性胃黏膜 病变 及上消化道出血的药物治疗急性胃黏膜病变 及上消化道出血 概述1药物引起 急性 胃 黏膜病变 及上消化道出血2老年患者急性胃黏膜病变 及上消化道出血34特殊 人群的药物治疗5急诊就诊的肝 肾功能不全 患者主要内容1. David A, et al. Ann Intern Med 1985;103:173-177. 2. Cook et al. Crit Care 2001;5:368-375 3. Schuster DP, et al.Am J Med 1984;76:623-630急性胃粘膜病变伴消化道出血患者死亡率高达 46%-64%P0.03P0.0001Peur
2、a 19851n=39Cook 20012n=1666Schuster 19843n=179死亡率(%)P0.05急性胃黏膜病变 (acute gastric mucosal lesion, AGML)上消化道 出血 (upper gastrointestinal bleeding, UGIB)一项未行内镜止血的前瞻性研究，评估近期出血类型与进一步出血，手术需求和死亡患者的平均百分比急性 UGIB患者再出血率和 死亡率高出血 类 型进 一步出血(N=2994)需手 术 止血(N=1499)死亡率(N=1387)活 动 性出血 55%(17-100%) 35%(20-69%) 11%(0-23%
3、)血管暴露 43%(0-81%) 34%(0-56%) 11%(0-21%)附着血凝 块 22%(14-36%) 10%(5-12%) 7%(0-10%)黑色基底 10%(0-13%) 6%(0-10%) 3%(0-10%)溃疡 基底面 洁净 5%(0-10%) 0.5%(0-3%) 2%(0-3%)Laine L, et al. Am J Gastroenterol. 2012 Mar;107(3):345-601、 中华医学杂志编辑委员会 .中华医学杂志 .2002;82(14):1000-1001.2、 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组 .中华内科杂志 .2013;52:
4、264-270.3、 柏愚等 .中华医学杂志 .2015;95(20):1555-1557.4、 葛均波 .内科学 .人民卫生出版社 ;2013:363.AGML的病因应 激性因素 1.2 非 应 激性因素 3.4严 重 烧伤严 重 创伤 ，特 别 是重型 颅脑 外 伤 及各种困 难 、复杂 的大手 术术 后机械通气全身 严 重感染多器官功能障碍 综 合征或多器官功能衰竭休克心、肺、 脑 复 苏术 后心 脑 血管意外严 重心理 应 激，如精神 创伤 、 过 度 紧张 等药 物：阿司匹林等非甾体抗炎 类药 物 (NSAIDs)氯 吡格雷等抗血小板 类药 物皮 质类 固醇等激素 类药 物抗 肿 瘤
5、 药 物抗生素 类药 物酒精：尤其是空腹及大量 饮 酒的情况下吸烟、 进 食刺激性食物等直接及 间 接 导 致 损伤创伤 和物理因素指南推荐的 AGML治疗中国医师协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(9):769-778. 控制或去除诱因 抑制胃黏膜损害因素 加强胃黏膜保护治疗 调整止凝血功能， 预防消化道出血加重 紧急评估及处理 器官及系统功能支持 控制或去除诱因 AGML伴出血治疗 胃黏膜保护非危险性 AGML治疗 危险性 AGML治疗急性胃黏膜病变及上消化道出血概述1药物 引起 AGML及 UGIB2老年 患者 AGML及 UGIB34特殊 人群的药物治疗5急诊就诊的肝
6、肾功能不全 患者主要内容NSAIDs导致胃黏膜损伤的原理 2前列腺素 E 血栓烷 A2COX-1+ +COX-2COX-2抑制剂花生四烯酸细胞膜磷脂磷脂酶 A2- - - -NSAIDs1.中国 医师协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(9):769-778.2.葛均波 .内科学 .人民卫生出版社 ;2013:363.药物 引起 AGML及 UGIB的病理生理学n 对 局部黏膜表面直接的 损害n 全身前列腺素 E合成 的 抑制n 抗 血小板凝集 效应n 其他 机制 ：与 前列腺素有关或无关的机制，可能与白细胞 功能和淋巴细胞的免疫调节有关NSAIDs和阿司匹林等抗血小板类药物可
7、通过局部和全身作用造成胃黏膜 损伤 1阿司匹林显著增加 消化道出血发生率研究或亚组阿司匹林事件 总计安慰剂 /无治疗组事件 总计风险比M-H,随机 ,95%CI 年风险比M-H,随机 ,95%CI有利于阿司匹林组 有利于 对照 组Nina Raju,et al.The American Journal of Medicine.2011;124:621-629.一项荟萃分析，纳入 9项 RCT研究共 100076例心血管疾病患者，评估阿司匹林一级预防的疗效与单用阿司匹林相比，阿司匹林与氯吡格雷联用显著增加严重出血发生率一 项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 12562例急性冠状动脉综合征患者，
8、6259例患者接受阿司匹林 (75-325mg/天 )和氯吡格雷 (300mg后 75mg/天 )， 6303例患者接受阿司匹林 (75-325mg/天 )和安慰剂，评估两者的安全性和有效性Yusuf S,et al. N Engl J Med.2001;345:494-502.P=0.001出血发生率(%)消化道出血为严重出血的主要出血点Lanas A,et al.Gut.2006;55:1731-1738.氯吡格 雷与阿司匹林导致 UGIB的风险 相似上消化道出血相对危险度一项基于医院的、病例对照研究，纳入 2777例经内镜证实为严重上消化道出血的患者，按年龄、医院和入院时间匹配的对照组患
9、者 5532例， 明确 临床中使用昔布类药物、传统 NSAIDs、阿司匹林或以上药物联用时上消化道消化性溃疡出血的风险Hans-Christoph Diener, et al. Lancet 2004; 364: 33137.消化道出血为严重出血和威胁生命的出血的最常见原因与单用氯吡格雷相比，阿司匹林与氯吡格雷联用显著增加出血发生率一 项随机、双盲、安慰剂对照研究， 596例缺血性卒中或短暂缺血性发作的高危患者接受 阿司匹林 (75mg/d)+氯吡格雷75mg/d)， 636例接受氯吡格雷 (75mg/d)+安慰剂，对比阿司匹林与氯吡格雷联用与氯吡格雷单独使用的疗效和安全性P0.0001出血发
10、生率(%)P0.0001出血发生率(%)急性胃黏膜病变及上消化道出血概述1药物 引起 AGML及 UGIB2老年 患者 AGML及 UGIB34特殊 人群的药物治疗5急诊就诊的肝 肾功能不全 患者主要内容1. 许 勤 , 等 . 临床消化病杂志 . 2011;23(1):12-15.2. 李兆申 , 等 . 中华内科杂志 . 2011;50(12):1077-1078老年人群 是 UGIB的 高危人群大于 60岁的老年人UGIB发病率呈上升趋势，老年人占UGIB患者比例越来越大 1老年患者 UGIB的再出血风险倍增，若伴有严重合并症，其病死率可高达 35%2一 项回顾性研究，纳入 255390
11、例患者，既往接受低剂量阿司匹林或其他抗血栓药物 (氯吡格雷、双嘧达莫、华法林 )治疗，其中 年龄 65岁患者 216273例，年龄 66岁患者 39117例 。评估接受阿司匹林或 NSAIDs药物治疗患者的消化性溃疡穿孔的发病率和死亡率消化性溃疡穿孔患者比例()P0.001A. S. TAHA,et al. Aliment Pharmacol Ther .2008;28:878885老年 人群 消化性溃疡穿孔的 比例显著高于非老年患者ACAP：抗凝 +抗血小板治疗； ASAC：阿司匹林 +抗凝治疗； ASAP：阿司匹林 +抗血小板治疗； TRIP：抗凝 +抗血小板 +阿司匹林治疗80-100%
12、 ACAP： 80-100%的 ACAP药物暴露期 HR：风险比 (对比无药物暴露组 )双联及三联用药增加老年患者 GIB风险 40-60%Neena S. Abraham,et al.Circulation. 2013;128:1869-1877一项回顾性队列研究，纳入 2002-2008年 接受抗凝 -抗血小板、阿司匹林 -抗血小板、阿司匹林 -抗凝、和三联 (抗凝 -抗血小板 -阿司匹林 )治疗的 患者 ，年龄在 60-99岁 ， 评估 复合 抗 血栓 治疗 与 老年患者发生 消化道出血事件、输血和 住院时间的相关性复合抗栓治疗 策略上消化道出血HR(95% CI)1.1-1.9 1.2
13、-2.1 1.1-1.8 1.0-1.9老年患者接受 抗血栓药物治疗时消化道 出血风险增加 40%-60%ACUITY是一项开放性随机研究，纳入了 17个国家、 450个中心的 13819例中高危急性冠脉综合征 (ACS)患者。接受 1-3种抗血栓药物治疗， 分析 治疗 30天内发生消化道出血的发病率 、预测因子 及结局。结果显示，消化道出血显著增加全因死亡率和心源性死亡，消化道 出血患者平均年龄 =70岁，无消化道出血患者年龄 =63岁Eugenia Nikolsky, MD,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:1293302抗凝和 /或 抗血小板治疗显著增加全因
14、死亡率和心源性死亡风险GIB无 GIBP0.0001时间 (天 )GIB无 GIB风险数量1年死亡率(%)GIB无 GIBP0.0001时间 (天 )HR:=3.97 95% CI(2.64-5.99) HR:=3.77 95% CI(2.14-6.63)97%77%1年累积死亡率(%)老年消化道出血患者死亡风险增加急性胃黏膜病变及上消化道出血概述1药物 引起 AGML及 UGIB2老年 患者 AGML及 UGIB34特殊 人群的药物治疗5急诊就诊的肝 肾功能不全患者主要内容肾、肝为急诊成人多器官功能障碍综合征(MODS) 中主要受累器官吕苏 .山西医科大学 .2014百分比(%)重症患者 中
15、常见 肝 肾功能 受损Brett S. Crit Care. 2005 Feb;9(1):45-50. 患者比例(%)肝、肾 功能不 全对药动学的影响1、陈海平 .药物不良反应 杂志 .2005;4:267-271.2、阮耀 .中国现代药物 应用 .2009;3(15):136-137. 药物的吸收：药物吸收减少，生物利用度降低 药物的体内分布：药物血浆蛋白结合率的下降使具有活性的游离型药物浓度增加，影响了游离型药物和药物总量在血浆中的比值，因而较低的总血药浓度即可达到一定的治疗效果 药物的代谢：易出现药物毒性 反应 药物的排泄：药物的肾脏排泄速度减慢或清除量降低，使药物的血浆半衰期延长，导致
16、药物的毒副作用发生率明显增高 药物的吸收：肝脏疾病会改变小肠黏膜的吸收功能，使药物的吸收出现异常 药物 的分布：血浆中游离型药物明显增加，药物 的组织分布范围扩大，半衰期 延长。若 不调整给药方案，易 导致药物在体内蓄积，出现毒副反应 药物的代谢：肝实质细胞受损可致多种药酶的活性明显下降，药物半衰期延长 药物的排泄： 影响药物 经胆汁的排泄肾 功能不全 1 肝功能不全 2急性胃黏膜病变及上消化道出血概述1药物 引起 AGML及 UGIB2老年 患者 AGML及 UGIB34特殊人群的药物治疗5急诊就诊的肝 肾功能不全 患者主要内容治疗 AGML和 UGIB的常用药物极其对肝肾功能的影响中国医师
17、协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(9):769-778.中国医师协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(10):961-970.常见药物抑酸剂 胃黏膜保护剂生长抑素及类似物抗酸药 PPI H2RA 硫糖 铝 前列腺素 E 氢 氧化铝 铝碳酸镁 生长抑素 8肽、 14肽 伐普肽抑酸 药物治疗 AGML和 UGIB的使用方法AGML： 推荐 经验性 使用 PPI针剂， 以 防止 AGML病情 进展。基于 急诊患者病情复杂、治疗窗窄、老年患者 及联合用药 患者较多，建议选用药物相互作用风险 小的 PPI。UGIB： 在生命支持和容量复苏的同时，可以采取 “经验性联合用药
18、 ”。静脉应用生长抑素 +质子泵抑制剂。大剂量 PPI治疗被推荐位急性消化道大出血紧急处理的药物选择之一，使用方法： 80mg静脉推注后，以 8mg/h的速度持续静脉泵入或滴注。常规剂量 PPI治疗：常规剂量，每 12小时一次。中国医师协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(9):769-778.中国医师协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(10):961-970.其他药物使用方法抗酸药 ： 主要有氢氧化铝、铝碳酸镁 、 5 碳酸氢钠溶液等，可口服或从胃管内 注入胃黏膜保护剂： 硫糖铝对胃内酸度影响小，并可吸附胃蛋白酶和胆酸，改善胃黏液黏膜屏障和黏膜血流，防治再灌注损
19、伤和 AGML，用药 时间 不少于 2周生长抑素及生长抑素 类似物： 可以 在减少局部 出血 位置血流的同时通过抑制胃泌素而起到抑制 胃酸的 作用，常用的有 生长抑素 8肽、 14肽及伐普肽等 ，可与 PPI联合 应用治疗严重的急性上消化道 出血中国医师协会急诊医师分会 .中国急救医学 .2015;35(9):769-778.James Y. Lau,et al. N Engl J Med 2007;356:1631-40.UGIB患者内镜 检查 前大剂量推注 PPI可显著降低近期出血征象，减少内镜治疗需求一 项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 638例上消化道出血患者随机分配到奥美拉唑 组
20、(内镜前 大剂量静脉推注80mg后输注 8mg/h)或安慰剂组 (每 组各 319例 )，观察 内镜前静脉 推注 PPI对 出血性溃疡的疗效 及减少内镜治疗需求A 77%， B 23%，C 0%，D 0%P=0.01溃疡患者例数溃疡类型首次内镜检查发生溃疡患者量P=0.001P=0.007内镜治疗需求内镜检查需求(%)PPI治疗显著降低再出血 率，优于 H2RA 经内镜成功治疗后，与H2RA组相比， PPI治疗组患者再出血率显著降低 OR=0.36 95%CI： 0.25-0.51 一 项随机、对照研究，纳入 10项 研究的 1283例 上 消化道出血经内镜治疗 成功患者，随机分为 PPI组和
21、 H2RA组 ，评估 终点为：再 出血率，外科手术率，死亡率，输血量，住院 时间Zhang YS, et al. World J Gastroenterol. 2015 May 28;21(20):6341-51 有利于 PPI 有利于 H2RACook DJ,et al. JAMA.1996 Jan 24-31;275(4):308-14.硫糖 铝与 H2RA预防 应激性溃疡显性 出血和严重 出血效果相当一项荟萃分析，最终纳入 63项 RCT研究，评估应激性溃疡的预防治疗对于危重 患者胃肠道 出血、肺炎和死亡率的疗效比值比95%CI： 0.63-1.2795%CI： 0.27-6.11Cook DJ,et al. JAMA.1996 Jan 24-31;275(4):308-14.抗酸药与硫 糖 铝预防应激性溃疡显性 出血和严重 出血效果相当一项荟萃分析，纳入 87项 RCT研究，评估应激性溃疡出血、肺炎和危重患者死亡率预防治疗的效果比值比95%CI： 0.62-1.5195%CI： 0.42-5.27
