1、,深入理解指南， 规范缺血性卒中他汀治疗,持续医疗质量改进（CQI）呼唤规范,医疗质量的内涵： 指符合标准及规定、满足患者需求的程度。是患者对医疗服务的期望与患者实际接受医疗服务的比较结果。,技术质量 technology quality,非医疗技术服务质量 No technology quality,医疗质量 Medical quality,中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范,中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较,http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china
2、-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases,Antiplatelet 抗血小板,Statins他汀,Antihypertensive 降压,Stroke. 2007;38:1110-1112,基于立普妥-SPARCL研究的证据， ASA、ESO、中国指南联合推荐,缺血性卒中规范二级预防：ASA是基石,ASA使用现状：他汀最差,Stroke. 2010;41:967-974,缺血性卒中患者出院时ASA处方率和出院后依从性 （2006年中国住院登记的4728名缺血性卒中患者）,6,55%中断他汀治疗是因为医生未推荐,Wei JW, et al.
3、Stroke. 2010;41(5):967-74.,医生未推荐或 未诊断高血脂,其他,患者无法负担,处方不足,患者拒绝,未考虑,不良反应,禁忌症,55%,8%,13%,10%,12%,规范缺血性卒中二级预防他汀管理， 从深入理解指南开始,2008 缺血性卒中/TIA管理指南,2011 脂质异常管理指南,2011 缺血性卒中/TIA指南,2010中国缺血性卒中和TIA二级预防指南,深入理解指南之一： 所有非心源性缺血性卒中推荐使用他汀,2008 ESO卒中防治指南,2011 ESC/EAC血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507
4、European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,缺血性卒中,大动脉粥样硬化,心源性,小动脉闭塞,其他病因,病因不明,依据指南， 除心源性卒中外的其他卒中亚型均应处方他汀,缺血性卒中的病因分型（中国CISS）,S. Gao, et al. Front Neuro. 2011;2(6):1-5,指南推荐他汀的证据基础： SPARCL卒中亚型分析,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,SPARCL卒中亚型分析：阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,不同卒中亚型的再发卒中风险无显著差异，P=0.4
5、21,新研究显示： 不明原因的缺血性卒中使用他汀依然获益,依据TOAST分型为原因不明的缺血性卒中，n=215，年龄15-49岁，平均随访9年，评估他汀使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关系,平均事件率,20%,11%,0%,使用Cox比例风险分析，调整年龄、性别、脂质异常、高血压、抗高血压药物、卒中年限和倾向得分，卒中后使用他汀者发生血管事件的风险更低（HR：0.23, 0.08-0.66; P=0.006),从未他汀治疗,未持续他汀治疗,持续他汀治疗,累积事件风险（%）,随访时间（年）,Neurology 2011;77;426-430,该研究进一步
6、支持所有非心源性卒中均应使用他汀,Heart网站述评： 所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀,据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究。所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者。Dr Howard S Kirshner (田纳西州Vanderbilt 医学中心),http:/www.theheart.org/article/1259737.do,深入理解指南之二： 动脉粥样硬化性卒中强调强化他汀治疗,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL
7、（a,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,2011 缺血性卒中/TIA指南,指南推荐的降脂目标： 基于阿托伐他汀的SPARCL及其亚组研究,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL-LDL-C亚组,15,SPARCL：阿托伐他汀组LDL-C：132.772.9mg/dl 显著降低卒中再发和其他心血管事件,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,卒中,卒中/TIA,主要冠脉事件,1
8、6%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,SPARCL：随机、双盲、安慰剂对照研究，入选4731名6个月内发生过卒中/TIA的患者，随机给予阿托伐他汀80mg/日或安慰剂，随访4.9年。主要终点为首次发生致死性或非致死性卒中的时间。,SPARCL：心脑血管事件风险降低（%）,16,SPARCL-LDL-C亚组： LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险,LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）,Stroke. 2007;38:3198-3204,* 自基线变化百分比；
9、* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化,17,LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低28% (P=0.0018),Stroke 2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,18,2010荟萃分析进一步支持SPARCL的结果： 强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16701681,31%,入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉
10、血管重建或卒中,26%,LDL-C每降低1mmol/L: 缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低26%,40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中华神经科杂志，2010;43(2):1-7,深入理解指南之三： 中国指南对缺血性卒中他汀治疗的推荐,20,指南推荐缺血性卒中二级预防 应该从急性期开始实施,中华神经科杂志，2010;43(2):1-7,他汀用于急性缺血性卒中大样本量研究： 评估卒中后院内启动他汀与卒中后存活,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性
11、卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,与住院时未使用他汀者相比，院内开始他汀治疗者1年生存率提高45%,生存比例,卒中后天数,使用他汀未使用他汀,P 0.001,住院后使用他汀 vs. 未使用他汀,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,无论入院前是否使用他汀 入院后越早启动他汀治疗预后越好,使用他汀的起始时间,死亡风险率,再次使用他汀的时间,死亡风险率,入院前已使用他汀者,入院前未使用他汀者,Flint AC, et al.Stro
12、ke. 2012;43:147-154,小结：,CQI和中国卒中二级预防的差距呼唤规范：ASA策略ASA应用，他汀最不理想规范缺血性卒中他汀治疗，从深入理解指南开始： 深入理解指南之一：非心源性缺血性卒中均应处方他汀 深入理解指南之二：动粥性卒中应强化他汀治疗 深入理解指南之三：理解中国指南并尽早开始他汀治疗,规范缺血性卒中他汀治疗， 从指南到实践：临床怎么做？,第一步：,所有非心源性缺血性卒中：入院后均处方他汀,如立普妥20mg/日,第二步：,确诊为动粥性卒中（颈动脉超声、TCD、MRI等发现动脉粥样易损斑块或动脉-动脉栓塞证据）后：强化他汀治疗,如立普妥 40-80mg/日,第三步：,评估
13、他汀治疗是否达标： 首先依据中国指南的LDL目标水平,高危患者：LDL-C40%,立普妥是目前唯一被证实有防治卒中再发作用的他汀，所以临床推荐使用立普妥,2018/10/14,立普妥与辛伐他汀区别何在？ 降LDL-C幅度？ 预防心脑血管事件发生率？ 安全性？ 稳定逆转斑块研究？,40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中华神经科杂志，2010;43(2):1-7,中国指南对缺血性卒中他汀治疗的推荐,中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2,立普妥临床能实现最强的降脂疗效,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较1,1
14、.BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.,#A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议3,美国8万例患者回顾分析： 降低相同LDL-C，立普妥比辛伐他汀事件更少,事件减少（）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用立普妥，心血管事件风险显著降低14
15、%。,立普妥 (n=61,324),辛伐他汀 (n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468.,P 普伐他汀 F 氟伐他汀 C 西立伐他汀,累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其他他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,A 阿托伐他汀
16、,S 辛伐他汀,来自荷兰的真实临床实践数据： 立普妥比辛伐他汀更好预防心血管事件,英国THIN换药研究： 从立普妥换为辛伐他汀对预后有差别吗？,英国健康促进网络数据库，回顾性分析 (The Health Improvement Network, THIN),立普妥6月,辛伐他汀(N=2511),立普妥(N=9009),主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间,换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科 医生治疗中心。,平均随访1.2年,Br J Cardiol 2007;14:280-5.,入选患者(N=11520),从立普妥
17、换为辛伐他汀， 死亡和主要心血管事件风险显著增加30%,死亡或心血管事件* (%),入组后年数,立普妥组,换药组,(调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03),Br J Cardiol 2007;14:280-5.,30%,*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据,“大量医疗花费实际上未能最好地帮助患者， 还有可能将他们置于更大的危险之中。” Gerard Anderson (约翰霍普金斯大学教授),(p=0.03),卒中风险显著升高114% p=0
18、.009),国人使用80mg立普妥，肝酶、肌酶异常发生率与国外数据相似,0,5,10,15,1.7,1.0,1.3,4周(n=526),肝酶异常患者比例%,国外ALT,AST3ULN,1.0,1.2,IDEAL,TNT,中国ALT,AST2ULN发生率,立普妥80mg,8周(n=382),12周(n=190),0,5,10,15,0,0,0,4周(n=526),国外CK10ULN,0,0,IDEAL,TNT,中国CK10ULN发生率,立普妥80mg,8周(n=382),12周(n=190),肌酶异常患者比例%,我国强化立普妥治疗安全性值得信赖,1.09长城会报告. 2. LaRosa JC e
19、t al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.,辛伐他汀的各剂量级限制（适用于所有使用辛伐他汀的患者）不要把辛伐他汀和以下药物联用：依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素， HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮2. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg：吉非贝齐，环孢霉素，达那唑3. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg：胺碘酮，维拉帕米4. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg：地尔硫卓,2010年3月FDA对高剂量辛伐他汀 安全性
20、发布警告,SEARCH研究结果提示：使用辛伐他汀80mg组的病人，发生肌病的风险更高（52 例0.9%对 1 例 0.2%），有11例（0.02%）发生横纹肌溶解,2010年6月SFDA警告 舒降之（辛伐他汀）横纹肌溶解风险高,辛伐他汀与胺碘酮合用剂量 超过20mg即增加横纹肌溶解风险,立普妥,GAIN（+） 立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+） 立普妥20mg vs.常规治疗,ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+） 立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg
21、,ATROCAP（+） 立普妥20mg vs.安慰剂,辛伐他汀,普伐他汀,METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,瑞舒伐他汀,常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以稳定逆转斑块,他汀稳定逆转斑块研究汇总,ENHNCE（-） 依折麦布10mg+辛伐80mg vs. 辛伐80mg,ASAP（-） 立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,REVERSAL（-） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,2018/10/14,立普妥较之辛伐他汀 降LDL-C幅度更高且充分满足指南要求 心脑血管事件发生率更低 安全性值得信赖 稳定逆转斑块研究更充足,谢 谢！,
