1、1,流行病学基础知识,循征护理,天津医科大学公共卫生学院 谢娟,2018/10/14,2,课程内容安排 第一节 绪论 第二节 病例对照研究 第三节 队列研究 第四节 随机对照试验,3,第一节 绪论,2018/10/14,4,1. 流行病学的概念,图1-1 现代医学的组成,流行病学是预防医学中的主导学科，是现代医学的一门重要的基础学科。,2018/10/14,5,1. 流行病学的概念,流行病学(epidemiology) epi: 在之中 demos: 人群 logos: 研究 概念：流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。,2018/1
2、0/14,6,1. 流行病学的概念,流行病学概念的解析 研究对象:人群，具有某种特征的人群； 研究内容:包括疾病、伤害和健康； 研究重点:疾病或健康状态的分布(人群、时间、地点)及其影响因素； 研究目的:为防制疾病及促进健康提供科学的决策依据。,2018/10/14,7,2. 流行病学的发展简史,学科形成前期(萌芽期) 自人类有文明史18世纪学科形成期 18世纪末20世纪初学科发展期(现代流行病学) 20世纪40、50年代至今,2018/10/14,8,1850年，全世界第一个流行病学学会 “英国伦敦流行病学学会”成立 标志着流行病学学科的形成。,学科形成期,2018/10/14,9,学科发展
3、期现代流行病学,现代流行病学,2018/10/14,10,学科发展期现代流行病学,特 点 研究内容从传染病扩大到所有疾病和健康问题； 研究方法由传统的调查分析扩展为定量与定性相结合、宏观与微观相结合； 研究从“流行”发展为“分布”，动静态结合，研究因素扩展到社会心理行为因素； 流行病学分支学科不断涌现，应用范围广泛。,2018/10/14,11,我国流行病学成就,改革开放以后 开展大规模慢性病的流行病学调查： 五次全国结核病流调(1979、1984/1985、1990、2000和2010年) 四次全国营养调查(1959、1982、1992、2002) 四次全国高血压流调(1959、1979、1
4、991、2002) 五次全国糖尿病流调(1980、1986、1994、2002、2007) 三次全国吸烟行为与健康调查(1984、1996、2009) ,2018/10/14,12,我国流行病学成就,改革开放以后 1989年颁布中华人民共和国传染病防治法； 20世纪80年代初实行儿童免疫扩大规划； 2003年5月公布施行突发公共卫生事件应急条例； 2013年修订中华人民共和国传染病防治法； 目前任务 既要完成以控制传染病为主的第一次卫生革命； 又要进行以防治慢性病和促进健康为主的第二次卫生革命。,2018/10/14,13,3. 流行病学的研究方法,流行病学EBM证据产生和综合的必备知识！,2
5、018/10/14,14,4.流行病学研究的重要观点,2018/10/14,15,生物-社会-心理-生态环境模式,疾病的病因是多种因素综合作用的结果，是遗传因素与环境因素及其相互作用的结果,4.流行病学研究的重要观点,16,第二节 病例对照研究 Case Control Study,2018/10/14,17,导致肺癌的主要危险因素是什么？,2018/10/14,18,1947年，英国的肺癌死亡率比25年前提高了15倍，这个数字引起了广泛的关注。 1948年，Richard Doll和Austin Bradford Hill开始了吸烟和肺癌的研究。 开辟了慢性病病因学研究的新天地。,2018/
6、10/14,19,英国当时有超过90%的成年男子吸烟。正是因为吸烟人数实在太多，研究者犯了难。他们不可能去统计得肺癌的人当中抽烟的有多少，不抽烟的有多少，因为几乎找不到不吸烟的人。,2018/10/14,20,研究者想出了一个变通的办法。 首先，他们做了个合乎情理的假设：如果吸烟确实能引起肺癌，那么吸烟越多的人得肺癌的可能性就越大。 其次，他们认为必须排除其他可疑的致癌因素，比如空气污染、居住环境等等。即必须找出一群人，其他方面都比较相似，只有是否吸烟或吸烟量不同。,2018/10/14,21,1948年开始，研究者从医院里找出了649名男性肺癌病人，还选择了胃癌、肠癌、普通非癌症病人等649
7、名男性病人作为对照。 结果显示，肺癌病人中有99.7%的人吸烟，其他病人则有95.8%是瘾君子。 进一步研究显示：有24.4%的肺癌病人每天吸25支烟以上，而只有12.2%的对照病人每天吸这么多烟。也就是说，吸烟越多的人患肺癌的可能性就越大。,2018/10/14,22,教 学 内 容,2018/10/14,23,2018/10/14,24,人们把一切研究感兴趣的、可能与研究疾病有关的因素称为暴露/研究因素。,1. 概述,1.1 概念 病例对照研究是按照疾病状态将研究对象分为病例和对照，分别追溯其既往(发病前)所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与暴露之间有无关联及关联强度大小的一种观
8、察性研究。,2018/10/14,25,暴露率：a/(a+c) ? b/(b+d),2018/10/14,26,1. 概述,1.2 特点 属于观察性研究 设立对照组 从果到因的研究,2018/10/14,27,1. 概述,1.3 用途 提出病因线索 初步检验病因假设 评价防制策略和措施的效果,2018/10/14,28,1. 概述,1.4 研究类型 病例与对照不匹配 病例与对照匹配 频数匹配 个体匹配,2018/10/14,29,1.4.1 病例与对照不匹配,按与病例组可比的原则，选择一定数量的对照，病例和对照之间的关系不作限制和规定。 对照组人数病例组人数,2018/10/14,30,1.4
9、.2 病例与对照匹配,匹配/配比 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致。 这些因素或特征又称为匹配因素或匹配变量； 匹配因素常包括年龄、性别、居住地等； 匹配因素必须是已知或可疑的混杂因素，由于它的存在会歪曲暴露与疾病的真正关系。 目的 提高研究效率； 控制混杂因素。,2018/10/14,31,1.4.2 病例与对照匹配,频数匹配 匹配因素所占的比例在对照组与病例组基本相同； 例如：以5岁为一个年龄组，两组中各年龄组所占比例应基本相同。 个体匹配 是指以个体为单位使病例和对照在某因素或特征方面相同或接近。 病例与对照匹配，可以是1:1、1:2、1:3、1:4，最多不超过1:4。,201
10、8/10/14,32,2. 研究实例,年轻女性阴道腺癌与 母亲妊娠期服用雌激素的关系,2018/10/14,33,2.1 研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为1522岁女青年。 阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的510%，非常罕见；而这7例全是腺癌(疾病类型异常)。,2018/10/14,34,2.1 研究背景,19301965年间马萨诸塞州总医院和一个州立医院中只有2例阴道腺癌；而Vincent医院4年间就有7例(时间、地区分布异常集中)； 过去的2例年龄均大于25岁，而这7例全在1522岁(年龄分
11、布异常)。 这些分布的差异给作者提示了线索：该地区有某种(些)因素与阴道腺癌异常发病有关。,2018/10/14,35,2.2 研究步骤,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 病例组：7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者； 对照组：每个病人配4个对照，共32个对照(对照均选自与病例同一医院/病房出生，出生日期与病例前后不超过5天的健康女青年)； 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查。,2018/10/14,36,2.3 研究结果,2018/10/14,37,2.3 研究结果,结果中，只有3个因素的差异有统计学意义： 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P0.0001) 母亲
12、以往流产史(P0.01) 此次怀孕阴道出血史(P0.05) 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗。,2018/10/14,38,2.4 研究结论,Herbst认为母亲妊娠早期开始持续服用己烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。 根据作者这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国食品药品监督管理局(FDA)就撤消了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。,此次怀孕时使用,过己烯雌酚,病例,对照,有,0/4,有,0/4,有,0/4,有,0/4,否,0/4,有,0/4,有,0/4,有,0/4,7/8,0/32,=23.22,P0.00001,OR=28.0,2018/10/14,39,确定研究因
13、素,研究/暴露因素根据研究目的而确定： 确定暴露因素的定性、定量或分级等测量方法； 确定暴露的时间、频率、折算方法等。,2018/10/14,40,举 例,研究/暴露因素-吸烟 定性：是否吸烟 每天至少吸1支烟，连续或累积6个月或6个月以上。 定量：每日吸烟支数 分级：折算：吸烟指数=每天吸烟支数吸烟年数,0级不吸烟 级10支/天 级1120支/天 级21支/天,2018/10/14,41,资料分析第一步,表2-2 病例对照研究资料整理表,2018/10/14,42,资料分析第一步,两组暴露率的计算 病例组：a/(a+c) 对照组：b/(b+d)是否使用过己烯雌酚激素治疗 病例组：78 =87
14、.5% 对照组：032=0,2018/10/14,43,资料分析第二步,两组暴露率差异的显著性检验(卡方检验)P0.05，两组暴露率的差异没有统计学意义；P0.05，两组暴露率的差异有统计学意义。是否使用过己烯雌酚激素治疗,=23.22， P0.00001,2018/10/14,44,资料分析第三步,暴露与疾病关联强度 OR 比值比(odds ratio，OR) 概念：OR是指病例组某因素的暴露比值与对照组该因素的暴露比值之比。 反映暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。,2018/10/14,45,资料分析第三步,OR计算公式：OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc (OR：交叉乘积比),
15、2018/10/14,46,资料分析第三步,OR的意义 OR=1：研究因素与疾病无关联； OR1：研究因素与疾病正关联，是可能的危险因素； OR1：研究因素与疾病负关联，是可能的保护因素。,2018/10/14,47,2018/10/14,48,3. 如何看待研究结果,病例对照研究是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某种程度上检验病因假说的一种研究方法。,2018/10/14,49,3. 如何看待研究结果,1950年，Doll和Hill把结果发表在英国医学杂志上，首次科学地证明了吸烟可能是肺癌的一个危险因素。 Doll和Hill又于19511976年，用队列研究方法对吸烟与肺癌的关
16、系进行了长达20余年研究，最终证实吸烟是肺癌的主要危险因素。,2018/10/14,50,3. 如何看待研究结果,偏倚(bias)是指在研究设计、实施、分析和解释阶段出现的系统误差。 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,2018/10/14,51,选择偏倚是从样本研究对象中获取的有关研究因素与疾病之间的联系系统地偏离了源人群中该因素与疾病之间的真实联系。 信息偏倚是指在资料收集过程中，两组收集资料的方法不统一或有缺陷，导致两组结果系统地偏离了实际情况。 混杂偏倚指在研究暴露因素与疾病之间的关系时，由于一个或多个外部混杂因素的影响，歪曲了研究因素与疾病之间的真正联系。,2018/10/14,52,信息
17、偏倚,回忆偏倚 由于个人对暴露史或既往史回忆的准确性和完整性存在系统误差而引起的偏倚。如病程、所发生事件的重要性、调查者的询问方式、询问技巧等。是病例对照研究的主要弱点，很难完全避免。,2018/10/14,53,信息偏倚的控制 提高测量的准确性和可靠性。 严格定义诊断标准及暴露，盲法调查。 重复调查。,2018/10/14,54,4. 总 结,4.1 优点 可用于对罕见病的研究； 省时、省钱、省人力，并易于组织； 适用于多种暴露因素与某一种疾病关联的研究； 用途广泛：病因探讨、药物不良反应、疫苗免疫学效果的考核及暴发调查等。,2018/10/14,55,4. 总 结,4.2 局限性 不适于暴
18、露比例很低的因素； 易发生各种偏倚； 难以确定暴露与疾病的时间先后顺序，无法直接得出因果联系的结论。 不能直接计算疾病率，只能估计相对危险性。,2018/10/14,56,观察性研究质量评价的工具,已被Cochrane协作网的非随机研究方法学组用于培训中并推荐使用,2018/10/14,57,58,第三节 队列研究 Cohort Study,2018/10/14,59,1948年，Doll和Hill开始吸烟和肺癌的病例对照研究。为了进一步阐明这个问题，1951年他们又设计了一项全新的研究。 研究者给6万名英国医生发放调查表，请求他们把自己的生活习惯和吸烟史详细记录下来并寄回，同时要求医生或其家
19、属及时汇报自己的健康状况。,2018/10/14,60,有4万名医生寄回了调查表。2年半后，有789名医生因病去世，其中有36人死于肺癌。当研究者把医生们的吸烟量和死亡率联系起来后，发现只有肺癌的死亡率和吸烟量有对应的关系，其余疾病都和吸烟量没有任何关联。 例如，每天吸25克烟草的人的肺癌死亡率比每天吸1克烟草的人多2倍以上，而其他疾病的死亡率只比后者多20%。,2018/10/14,61,1993年，大约有2万名当初接受调查的英国医生去世了，其中有883名医生死于肺癌。 研究者得出一个惊人的结论：每天吸25支烟以上的人得肺癌的几率比不吸烟的人多25倍。,2018/10/14,62,吸烟是大约
20、25种慢性疾病的首要危险因素！ 美国通过健康教育在人群中大力禁烟后，其成人吸烟率自1971年的37%降至1994年的25%，23年来下降12%；1995年肺癌的发病率下降了9.1%，肺癌的死亡率下降了6.7%。如我国现在开始减少纸烟的消费，肺癌的死亡率将在2020年才会开始下降。,2018/10/14,63,教 学 内 容,2018/10/14,64,2018/10/14,65,研究者定期访问研究对象，及时了解其状态的一种观察方法。,具有共同经历或有共同状态或特征的研究人群组。,1. 概述,1.1 概念 队列研究是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同亚组，随访其各自的结局，比较不同
21、亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因素与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 又称：前瞻性研究或随访研究,2018/10/14,66,发病/死亡率：a/(a+b) ? c/(c+d),2018/10/14,67,1. 概述,1.2 特点 属于观察性研究方法； 设立对照组； 研究方向由“因”至“果”； 证实暴露因素与结局的因果关系。,2018/10/14,68,1. 概述,1.3 用途 检验病因假设 可同时检验一种暴露与多种结局之间的联系。 评价预防效果 人群自然实验，如戒烟减少肺癌的发生。 研究疾病自然史,2018/10/14,69,1.4 研究类型 前瞻性队列研究 队列研究
22、的基本形式，研究开始时结局尚未出现。 回顾性队列研究 又称历史性队列研究，研究开始时结局已经出现，研究者根据已掌握的研究对象在过去某个时点的暴露情况进行分组。 双向性队列研究 亦称为混合型队列研究。,1. 概述,2018/10/14,70,什么样的人好发心血管病？,2018/10/14,71,2. 研究实例,Framingham心脏研究 Framingham Heart Study (FHS),2018/10/14,72,2.1 研究背景,20世纪2040年代，美国心血管病的发病率陡然上升！面对心血管病(尤其是冠心病)的猖獗肆虐，医学科学工作者仍不明原因，束手无策。 1948年美国国立卫生研究
23、院启动了FHS，要研究心血管病的表现和导致心血管病的决定因素，并试图找到一条可发现慢性病原因的方法。,2018/10/14,73,2.2 确定研究对象,研究者选择了马萨诸塞州的一个小镇，Framingham(该地区约30,000人口)，选择3062岁的居民作为有关心血管病的研究对象，准备对其进行约20年的随访。 选择这一年龄跨度的理由是：年龄小于30岁的人在研究计划的20年随访时间内发生心血管病的可能性很小，而许多62岁以上的人已经患有心血管病，因此该人群组对研究心血管病的发病率来说意义不大。,2018/10/14,74,2.2 确定研究对象,表3-1 Framingham研究人群的来源,20
24、18/10/14,75,2.3 确定研究因素,FHS中定义了许多“研究/暴露因素”，包括性别、吸烟、肥胖、血压、胆固醇水平、体力活动及其他因素。 新发心血管病病例是通过每两年对研究人群的体检和Framingham唯一一家医院的日常住院监测确定的。,2018/10/14,76,2.4 研究结论,1957年高血压及高胆固醇血症可增加心血管病危险 1959年心肌梗死可能呈“无症状”发作 1962年证实吸烟增加心血管病危险 1967年体力活动可减少心血管病，肥胖伴有心血管病增加 1970年证实高血压增加中风危险 1974年报告糖尿病常并发心血管病,2018/10/14,77,2.4 研究结论,1976
25、年证实停经后增加女性心血管病危险 1977年甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇对心血管病的不同影响 1978年房颤增加中风危险 1981年证明过滤嘴香烟无助于防止冠心病，报告膳食与心血管病的主要研究发现 1997年强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样硬化的累积效应 ,2018/10/14,78,2.5 杰出贡献,不仅传染病能够“流行”，慢性病的大规模发生也可视为疾病的“流行”； 确定了心血管病的重要危险因素，改变了医学界和公众对疾病起源的认识； 促进了流行病学特别是队列研究方法的长足发展。,2018/10/14,79,2.5 杰出贡献,正是FHS证实“胆固醇增高1%，冠心病危险
26、性增加2%”以及相关研究成果，使得美国在20世纪70年代启动了“国家胆固醇教育计划”。从70年代末，美国的心血管病死亡率开始持续而平稳的下降。 美国的成功经验给全世界带来启示：针对病因开展预防是促进健康的根本措施！,2018/10/14,80,2.5 杰出贡献,图3-3 30岁以上男性心脏病死亡率的变化趋势,2018/10/14,81,确定研究结局,结局 指观察人群中出现的预期结果事件，结局是队列研究的观察终点。 结局判断标准应尽可能采取国际或国内统一标准。 结局一旦确定应贯穿于研究始终。 除主要结局外，可同时收集多种可能的与暴露有关的结局。,2018/10/14,82,一次队列研究可有多个结
27、局,2018/10/14,83,确定随访,应对所有研究对象进行随访； 随访内容：与研究开始相同，重点是结局； 随访的间隔与次数 依结局的变化速度、研究的人力和物力等条件而定 一般慢性病随访间隔为12年 观察终点：即研究对象出现结局； 观察终止时间：指整个研究工作截止的时间。,2018/10/14,84,资料分析第一步,表3-2 队列研究资料整理表,2018/10/14,85,资料分析第一步,两组发病/死亡率的计算 暴露组：a/(a+b) 对照组：c/(c+d)Doll和Hill随访4年多后发现 不吸烟者， 肺癌死亡率为 0.07； 吸烟量在 25支/日以上者，肺癌死亡率为 1.66； 吸烟量在
28、 35支/日以上者，肺癌死亡率为 3.15。,2018/10/14,86,资料分析第二步,两组发病/死亡率差异的显著性检验(卡方检验),P0.05，两组率的差异没有统计学意义； P0.05，两组率的差异有统计学意义。,2018/10/14,87,资料分析第三步,暴露与疾病关联强度 RR 相对危险度(relative risk，RR) 概念：RR是指暴露组与非暴露组的发病率或死亡率之比，说明暴露组发病/死亡危险是非暴露组的多少倍。,I1：暴露组的发病率或死亡率 I0：非暴露组的发病率或死亡率,2018/10/14,88,RR值的意义,RR1，暴露因素为疾病的危险因素； RR1，暴露因素为疾病的保
29、护因素； RR=1，暴露因素与疾病无关联。,2018/10/14,89,Doll和Hill随访4年多后发现 不吸烟者，肺癌死亡率为 0.07； 吸烟量25支/日以上者，肺癌死亡率为 1.66；RR=1.660.07=23.71 吸烟量35支/日以上者，肺癌死亡率为 3.15；RR=3.150.07=45说明吸烟量35支/日以上吸烟者的肺癌死亡危险是非吸烟者的45倍。,2018/10/14,90,队列研究通过直接观察危险因素暴露状况不同的人群的结局，来探讨危险因素与所观察结局的关系。由于能够提供“前因后果”的时间顺序的证据，其检验病因假设的效能优于病例对照研究。,3. 如何看待研究结果,2018
30、/10/14,91,3. 如何看待研究结果,偏倚(bias)是指在研究设计、实施、分析和解释阶段出现的系统误差。 选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,2018/10/14,92,4. 总 结,4.1 优点 资料可靠，一般不存在回忆偏倚； 可直接获得发病率(死亡率)，直接计算RR等联系强度指标，分析暴露的病因作用； 因果时间顺序明确，验证病因假设能力强； 有助于了解疾病的自然史； 可研究一种暴露与多种结局的关系。,2018/10/14,93,4. 总 结,4.2 局限性 不适用于发病率很低的疾病的病因研究； 容易产生失访偏倚； 所需样本大，研究时间长，费人力、物力； 研究的设计要求高，实施有
31、一定的难度； 随访过程中，可能有未知变量引入人群或已知变量发生变化，使分析复杂化。,2018/10/14,94,95,第四节 随机对照试验 randomized controlled trial RCT,2018/10/14,96,临床试验,clinical trial 概念 是以已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。,2018/10/14,97,临床试验的设计类型,随机对照试验 randomized controlled trial，RCT 非随机对照试验no-r
32、andomized controlled trial，NRCT在1979年，他写到：“我们还没有从专业的或亚专业的角度，周期性地应用所有相关的RCTs，编写整理出一个评论概要，这无疑是对我们行业的一个强烈的责备。“,RCT,2018/10/14,98,教 学 内 容,2018/10/14,99,1.随机对照试验 RCT,概念 RCT是将研究人群随机分为试验与对照两组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断措施的效果。,2018/10/14,100,2.RCT的基本原则,对照原则； 随机化原则； 盲法原则； 重复原则。,研究方向：现在 将来,2018/10/14
33、,102,原理示意图,2018/10/14,103,3.RCT步骤,制订实验计划 确定研究对象 结局的确定和测量 确定样本量 设立对照组 随机分组 应用盲法 资料的收集与分析,2018/10/14,104,RCT步骤（1）,制订实验计划 Why, Who, When, Where, What, How更科学，更严谨 提交审议,2018/10/14,105,RCT步骤（2）,确定研究对象 ，选择原则： 使用统一的诊断标准和入选及排除标准； 研究对象应能从研究中获益最大而受害最小； 尽可能是最易检出大疗效的人群； 已知试验对其有害的人群，不应作为研究对象； 选择依从性好的人群 ； 选择能将试验坚持
34、到底的人群 。,2018/10/14,106,RCT步骤（3）,结局的确定和测量 结局特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量。 一项干预措施可能会影响多种结局，注意近期疗效和远期疗效。,2018/10/14,107,RCT步骤（4）,样本含量的估计 计算公式,：估计的标准差 d：两个样本均数之差,P=(Pc+P1)/2,2018/10/14,108,RCT步骤（4）,样本含量计算后应注意的问题 N是一组人群的大小，总样本量为2N； 和根据需要由研究者确定； 考虑失访应增加样本量，扩大10%15%。,2018/10/14,109,RCT步骤（5）,设立对照 目的 控制混杂和偏倚； 提供一个可资
35、比较的基础； 有助于确定治疗的副作用或疾病本身产生的并发症。,2018/10/14,110,RCT步骤（5）,设立对照 方式,2018/10/14,111,标准对照(standard control),又称“阳性对照、有效对照 ” 对照组为目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法； 应用：考核新药的疗效或安全性，新药阳性对照。,2018/10/14,112,安慰剂对照(placebo control),阴性对照 安慰剂：不含活性成分的制剂 使用目的 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应 使用要求 一是要求安慰剂的剂型、外观、味道尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以利于进行盲法试验； 二
36、是应限于研究那些目前尚无有效药物治疗方法的疾病，或在使用安慰剂期间，对病情和预后基本没有影响，否则不应使用安慰剂对照。,2018/10/14,113,自身对照(self control),同一组病人先后接受两种不同的治疗； 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。,2018/10/14,114,交叉对照(crossover control),两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施； 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施； 两阶段之间应有一个洗脱期。,2018/10/14,115,交叉对照(crossover control),2018/10/14,116,互相对照（mut
37、ual control）,如果同时研究几种药物或治疗方法时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。,2018/10/14,117,RCT步骤（6）,随机化分组原则 所有对象都有相等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或无意识的客观原因所影响。 随机化分组目的 保证两组具有充分的可比性，减少非研究因素的干扰，从而消除来自研究对象和研究者的选择偏倚，提高试验结果真实性和可靠性。 随机化分组方法 简单随机化(simple randomization) 区组随机化(blocked randomization) 分层随机化(stratif
38、ied randomization),2018/10/14,118,RCT步骤（7）,盲法的分类 单盲法 双盲法 三盲法,盲法分类的依据 研究对象 医生 资料整理分析者 实验设计者,盲法（blinding或masking）是指使研究对象或研究者不知道研究的分组情况。,2018/10/14,119,单盲(single blind),研究对象（病人）被盲； 优点 避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性 缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。 注意事项 疗效考核尽可能采用客观指标。,2018/10/14,120,双盲(double blind),研究对象和医师被盲； 优点 避
39、免来自研究对象的偏倚 减少观察性偏倚。 缺点 设计复杂，执行较困难。 注意事项 试验药的制剂应防止破密 ； 保证研究对象的安全 ； 不适用于危重病人 。,2018/10/14,121,三盲(triple blind),研究对象、医师和资料整理分析者被盲； 优点 避免来自研究对象的偏倚，减少观察性偏倚和资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。 缺点 减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。,2018/10/14,122,RCT质量评价的Jadad 量表,记分为15分 12分：低质量 35分：高质量,2018/10/14,123,非盲(开放)临床试验,研究对象、临床医师和
40、研究设计者都知道病人接受治疗的具体内容； 多用于外科手术、评定某些生活方式的改变 缺点 容易产生信息偏倚； 分配在对照组的患者依从性不佳。,介绍,2018/10/14,124,RCT步骤（8）,资料的收集与分析 资料的收集 设计调查表 收集资料 资料的分析 仔细核对资料 ； 确定评价指标； 确定分析方法 。,2018/10/14,125,在资料的收集和整理过程中应注意,1. 不合格（ineligibility） 2. 不依从（noncompliance） 3. 失 访（loss to follow-up） 是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡及退出试验等而造成失访。 一般要求失访率不超
41、过10。 资料分析时，应考虑两组失访率的差异，若失访率不同，则资料分析结果可能产生偏倚；即使两组失访率相同，但失访原因或失访者的特征不同，则两组预后也可能不同。,2018/10/14,126,主要评价指标,2018/10/14,127,绝对危险降低率(absolute risk reduction，ARR) 指对照组事件发生率(CER)与试验组事件发生率(ERR)的绝对差值。该值越大，说明治疗产生的临床效果越大。相对危险降低率(relative risk reduction，RRR) 指绝对危险降低率占对照组事件发生率的比例。通常RRR在2550或以上才有临床意义。 需治疗人数(number
42、needed to treat，NNT) 需要治疗多少病例才能获得1例最佳结果。,主要评价指标,2018/10/14,128,描述性分析 推断性分析多因素分析 意向治疗分析(intention-to-treat analysis，ITT) 如果在试验过程中出现了退出和失访者,应进行ITT。 ITT是将所有纳入随机分配的病人，不管最终是否接受到分配的治疗，在最后资料分析中都应被包括在内。,资料分析方法,计量资料 t 检验 F(方差)分析 U检验,计数资料 卡方检验 R(Ridit)检验 U检验 Log-Rank 卡方检验,2018/10/14,129,RCT的偏倚及其控制,失访 干扰和沾染 干扰
43、是指试验组对象额外地接受了与实验效应一致的其他处理措施，从而人为地夸大疗效的假象。沾染是指对照组患者额外地接受了试验组药物，人为地夸大对照组疗效，从而低估效应的现象。 控制使用盲法，并严格掌握药物的使用和治疗方案；提高依从性。,2018/10/14,130,RCT的偏倚及其控制,控制方法 排除不符合标准的研究对象 提高依从性 降低失访率,2018/10/14,131,临床试验,优点 按照随机化的方法，将研究对象分为试验组和对照组，做到了各组具有相似的基本特征，提高了可比性，减少了混杂偏倚。 试验为前瞻性研究，在整个试验过程中，通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底，试验组和对照组同
44、步进行比较，最终能作出肯定性的结论。 有助于了解疾病的自然史。 可以获得一种干预措施与多种结局的关系。,2018/10/14,132,临床试验,局限性 1.整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大，在实际工作中有时难以做到。 2.受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度地影响试验结果推论到总体。 3.研究人群数量较大，试验计划实施要求严格，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响试验效应的评价。 4.有时可涉及医学伦理学问题。,2018/10/14,133,验证病因假设,描述性研究 病例对照研究 队列研究 临床实验 随机对照试验,总结,2018/10/14,134,4.非随机对照实验,又称“类实验” (quasi-experiment) 有对照组但没有随机分配的实验； 没有对照组的实验； 所得研究结果不如RCT的结果可靠。,135,Thank You !,
