1、COPD治疗中理想的吸入激素,Contents/目录,Contents/目录,病理改变：以气道炎症为核心的机制,Kardos P, et al. Tackling COPD: a Multicomponent Disease Driven by Inflammation. MedGenMed. 2006; 8(3): 54.,COPD的病理机制中，肺部炎症是导致COPD结构改变的核心机制。由于肺部炎症引起气流受限和过度通气，从而导致呼吸困难和急性加重次数增多。,4,炎症机制 氧化应激反应增强 蛋白酶和抗蛋白酶系统失衡 胆碱能神经张力增高,炎症细胞 中性粒细胞 巨噬细胞 T淋巴细胞 B淋巴细胞
2、嗜酸粒细胞 上皮细胞,炎症介质 LTB4 IL-8 ,IL-6 TNF- TGF-,COPD的发病机制,5,COPD 病理生理机制,Barnes PJ. J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 35463556 ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.,COPD 发病机制1：,GOLD2014：急性加重风险的患者推荐长期使用吸入激素联合长效支扩剂,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. U
3、pdated 2014,根据个体症状评估及急性加重风险选择初始治疗方式,COPD：慢性阻塞性肺疾病；GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球创议；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；LAMA：长效抗胆碱能药物；PDE4：磷酸二酯酶-4；SABA：短效2受体激动剂；SAMA：短效抗胆碱能药物,COPD的药物治疗GOLD2014指南,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Updated2014.Available from: http:/www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD
4、_Report2014_Jan30.pdf,9,GOLD2014治疗的目标,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,稳定期COPD治疗的目标：不但要关注近期影响，还应该注重远期的风险。,Contents/目录,理想的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡,安全性/耐受性/ 最小化未来风险,疗效/ 当前控制,抗炎作用,全身不良反应,受体亲和性 生物利用度分布容积半衰期,药理学特性,减少急性加重改善肺功能提高生活质量,BDP：二丙酸倍氯米松；CI：可信区间；COPD：慢性
5、阻塞性肺疾病； ICS：吸入性糖皮质激素；SE：标准误,研究或亚组研究,急性加重事件数/患者/年 (SE),ICS治疗 患者数,安慰剂治疗 患者数,权重,急性加重事件数/患者/年,急性加重事件数/患者/年,有利于ICS,有利于安慰剂,持续单用ICS较安慰剂可有效减少COPD急性 加重发生率,-1 -0.5 0 0.5 1,Yang IA et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD002991,Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481 Calverley PM, et al. Eur Respir J
6、 2003; 22: 912-919,注:奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症,布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德、福莫特罗及安慰剂 相比，明显减少需要药物干预的COPD的急性加重,CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗；HR：风险比,与单用沙美特罗相比，FLU/SAL随时间进展 降低中重度COPD急性加重的累积风险,iSC102,Kardos P et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:144-149,COPD：慢性阻塞性肺疾病；FF/VI：糠酸氟替卡松/维兰特罗；LSM：最小二乘平均值,维兰特罗,急性加重发生率/
7、患者/年的LSM,*p0.05 vs 维兰特罗,与单用维兰特罗相比FF/VI治疗减少中重度 COPD急性发作（p0.05）,1.5,1,0.5,0,50g FF/VI,100g FF/VI,200g FF/VI,1.11,0.93*,0.81*,0.85*,Bollmeier SG,Prosser TR. Ann Pharmacother 2013;Nov19 Epub ahead of print.,COPD加重的可能性,研究时间（天）,治疗,福莫特罗10g 安慰剂,COPD：慢性阻塞性肺疾病；MF/FORM：糠酸莫米松/福莫特罗,与单用福莫特罗相比，MF/FORM治疗组患者 延长首次COP
8、D急性加重时间（p0.05）,Tashkin DP et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:73-86,BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：第一秒用力呼气容积,随机后时间（天）,泼尼松+福莫特罗,泼尼松+福莫特罗,X=基线,校正后平均差异,单边97.5%CI下限,布地奈德福莫特罗与泼尼松+福莫特罗的对数比,BUD/FORM 更优,高剂量布地奈德福莫特罗治疗COPD急性加重 与泼尼松+福莫特罗疗效相当,FEV1(%),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,-1,-2,-3,0 7 1
9、4,*,*,*,85 90 95 100 105 110 115,St llberg B et al. Respir Res 2009;10:11.,BUD/FORM,Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.,真实世界研究显示：布地奈德/福莫特罗较沙美特罗/氟替卡松与减少中重度COPD急性加重风险相关,真实世界研究显示：布地奈德/福莫特罗较沙美特罗/氟替卡松 与降低COPD急性加重率相关，且不受药物暴露年限影响,(n=2,734) (n=2,734),(n=2,734) (n=2,734),(n=2,734) (n=2,734),B
10、UD/FORM：布地奈德福莫特罗；CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗；RR：率比；：差值,11年药物暴露史,急性加重事件数（每患者-年）,1年药物暴露史,2年药物暴露史,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,BUD/FORM,FLU/SAL,26% RR=0.74 (95% CI:0.69,0.79) P0.0001,18% RR=0.82 (95% CI:0.75,0.88) P0.001,21% RR=0.79 (95% CI:0.74,0.85) P0.001,0.80,1.09,1.06,1.29,0.94,1.19,
11、Larsson K et al. J Intern Med 2013;273:584-594,采用泊松回归分析比较校正后年医疗机构诊疗事件率,BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病； FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗；NNT：需治数；RR：比值比；：差值,真实世界研究显示:布地奈德/福莫特罗较沙美特罗/氟替卡松， 与降低21-30%COPD急性加重事件相关,* P0.0001; *P=0.0003 for difference.,Larsson K et al. J Intern Med 2013;273:584-594,BUD/FORM：布地奈德福莫特
12、罗；CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病； FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗；RR：率比；SABA：短效2受体激动剂,另一项研究提示：布地奈德福莫特罗较氟替卡松沙美特罗 与减少COPD相关预后事件相关,Blais L et al. Clin Ther 2010;32:1320-1328,Partridge MR,et al.Ther Adv Respir Dis 2009;3(4):1-11.,布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比显著改善用药后15分钟晨间FEV1,SPEED研究，随机、双盲、交叉研究，N=442,*晨间日常活动能力问卷（CDLM，Capacity of Daily
13、 Living during the Morning）用以评估患者晨间活动：包括自己洗澡、自己擦身、穿衣、吃早餐、用药后立即走动、用药后一段时间走动、完成晨间活动的困难性等6项，0-5评分，0=非常困难，5=完全无困难。,Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57.,布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比显著显著提高晨间活动能力,SPEED研究，随机、双盲、交叉研究，N=442,Contents/目录,03,理想的 ICS,安全性/耐受性/ 最小化未来风险,疗效/ 当前控制,抗炎作用,全身不良反应,受体亲和性分布容积
14、半衰期 生物利用度,药理学特性,更少的肺炎风险 不增加青光眼风险 与骨折风险不相关 更少的结核杆菌风险,Dalby C.Respir Res 2009;10:104.,重度COPD患者中ICS血浆浓度,-布地奈德具有水溶性，相较于氟替卡松，更容易渗透被肺上皮组织吸收 -布地奈德被快速吸收,一项多中心的随机、双盲、双模拟、双向交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.4%正常值）和27例健康志愿者 ，给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，检测10小时后吸入型激素血浆浓度，收集给药6小时后的自发排出的痰，经过4-14天洗脱期后交叉。,
15、Dalby C.Respir Res 2009;10:104,重度COPD患者痰液中ICS的浓度,-布地奈德具有水溶性，相较于氟替卡更少的从痰液中排出 -通过咳痰，经过气道排出的氟 替卡松5倍于布地奈德,一项多中心的随机、双盲、双模拟、双向交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.4%正常值）和27例健康志愿者 ，给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，检测10小时后吸入型激素血浆浓度，收集给药6小时后的自发排出的痰，经过4-14天洗脱期后交叉。,ICS对COPD患者的潜在副作用及证据类型,COPD：慢性阻塞性肺疾病；ICS：吸入性
16、糖皮质激素；RCT：随机对照试验,COPD患者较哮喘患者因ICS所致不良事件风险更高,Price D et al.Prim Care Respir J 2013;22:92-100.,BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；CI：可信区间；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗； ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；M-H:Mantel-Haenszel检验,Nannini L et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006829.,与单用LABA患者相比，接受ICS/LABA联合 治疗患者的肺炎发生率升高,CI：可信区间；COPD：慢
17、性阻塞性肺疾病；ICS：吸入性糖皮质激素；OR：比值比,*数据包含维持达3年的联合治疗方案,发生肺炎风险可能取决于治疗COPD的ICS,Singh S,Loke YK.Curr Opin Pulm Med 2010;16:118-122.,*采用 Bucher法间接对比常见安慰剂对照物，估计BUD/FORM较FLU/SAL治疗COPD患者可能降低约50%的肺炎相关事件风险,AE：不良事件；BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；OR：比值比；RCT：随机对照试验；SA
18、E：严重不良事件,RCT研究的间接对比显示与FLU/SAL相比， BUD/FORM治疗的COPD患者肺炎发生率较低,Halpin DMG et al. Int J Clin Pract 2011;65:764-774.,荟萃分析显示：布地奈德不增加肺炎风险,Sin DD, et al lancet 2009;374:712-9.,32,COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗（伴或不伴福莫特罗治疗，并至少随访6个月）的7项大型临床研究的荟萃分析，评估COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗与对照治疗（安慰剂或但用福莫特罗）的肺炎风险。研究表明，COPD患者吸入布地奈德治疗1年，未增加肺炎风险。,FF/VI
19、：糠酸氟替卡松/维兰特罗,与单用维兰特罗相比 糠酸氟替卡松/维兰特罗增加肺炎风险,Dransfield MT et al. Lancet Respir Med 2013;1:210-223.,BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；CI：可信区间；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗；RR：率比,与FLU/SAL治疗患者相比，接受BUD/FORM治疗患者因肺炎住院时间较短（每100患者年住院天数分别为29.0vs 52.8天，RR 1.82，95%CI：1.62，2.05）,真实世界研究显示：与FLU/SAL相比， BUD/ FORM与较少肺炎事件相关（PATHOS研究）,Janson C et al
20、. BMJ 2013;346: f3306.,35,激素用量（ug） （上述ICS剂量已经转化为氟替卡松当量：FLU50ug=BUD80ug）,率比,实线风险比（三次样条函数拟合曲线） 虚线 95% 置信区间,氟替卡松,布地奈德,Suissa S, et al. Thorax 2013;68:10291036,FLU1000ug (RR2.01; 95% CI 1.93 to 2.10),BUD 640ug (RR 1.17; 95%CI 1.09 to 1.26),加拿大真实世界研究：不同类型ICS的剂量与重症肺炎的关系,*最近30天内 31-365天 CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺
21、疾病；ICS：吸入性糖皮质激素；OR：比值比,接受ICS治疗的老年COPD 或哮喘患者发生青光眼的风险未升高,Gonzalez AV et al. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:65-70.,研究或亚组研究,权重,CI：可信区间；ICS：吸入性糖皮质激素；OR：比值比,与单用LABA相比，ICS/LABA与升高骨折风险显著相关（OR 1.34;95%CI 0.99;p=0.06）,可耐受ICS,ICS有害,荟萃分析显示：ICS未显著增加骨折风险,0.05 0.2 1 5 20,Loke YK et al. Thorax 2011;66:699-708.,ICS n/N
22、,No ICS n/N,Peto OR Peto, fixed, 95% CI,Peto OR Peto, fixed, 95% CI,*p=0.50 vs安慰剂 COPD：慢性阻塞性肺疾病；,与安慰剂相比，布地奈德与COPD患者骨折发生率 无显著相关,Johnell O et al. Eur Respir J 2002;19:1058-1063.,p =0.50,一项在9个欧洲国家39个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行对照研究。p =0.50,0.91%,5例,相比单用维兰特罗,接受FF/VI治疗的患者骨折 发生率更高,Dransfield MT et al. Lancet Respi
23、r Med 2013;1:210-223.,*数据与当前ICS用量相关 BDP：二丙酸倍氯米松；CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；ICS：吸入性糖皮质激素 CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；ICS：吸入性糖皮质激素；NTM：非结核性分枝杆菌病；OR：比值比,ICS剂量与升高非结核性分枝杆菌病风险的相关性 布地奈德低于氟替卡松,Andrjak C et al. Thorax 2013;68:256-262.,PT010是一种ICS+LABA+LAMA三联治疗重度或极重度COPD药物,目前正在进行研发PT010含有格隆溴铵及布地奈德、福莫特罗PT010旨在采用HFA-MDI每日
24、两次给药,COPD：慢性阻塞性肺疾病；HFA-MDI：氢氟烷定量吸入剂；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；LAMA：长效抗胆碱能药物；,PT010：三联ICS/LABA/LAMA联合治疗,http:/ ICS+LABA+噻托溴铵与降低35%的患者全因死亡率相关,危险比,Short PM et al. Chest 2012;141:81-86.,CI：可信区间；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；,噻托溴铵,累积风险,时间（天）,危险比,回顾性研究显示：与单用ICS+LABA相比， ICS+LABA+噻托溴铵与更少的住院事件相关,Short PM et al
25、. Chest 2012;141:81-86.,噻托溴铵 噻托溴铵+BUD/FORM 噻托溴铵+FLU/SAL,加重率 （事件数/患者-年）,CI：可信区间；BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；BUD/FORM：布地奈德福莫特罗； CI：可信区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗;LABA：长效2受体拮抗剂；LAMA：长效抗胆碱能药物；RR:率比；：差值,BUD/FORM联合噻托溴铵显著减少COPD急性加重,1.30,0.50,1.61,1.37,Welte1,Aaron2,62% RR=0.38 (95% CI
26、:0.25，0.57) P0.001,15% RR=0.85 (95% CI:0.65，1.11) P=0.24,1.Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:741-750.2.Aaron SD et al. Ann Intern Med 2007;146:545-555.,BUD/FORM：布地奈德福莫特罗；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FLU/SAL：氟替卡松沙美特罗;GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球创议；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效2受体拮抗剂；LAMA：长效抗胆碱能药物；,总结,适中的亲脂、亲水性，更容易肺吸收，快速起效 独特的脂化作用，气道选择性高, 持久抗炎 分布容积小、半衰期短，安全性好 疗效和安全性达到最佳平衡,布地奈德理想的ICS,THANKS!,谢谢!,讨论,ICS在中国稳定期COPD管理中的地位稳定期COPD管理中布地奈德的优势ICS肺炎风险是否是引起临床医生的关注，与AECOPD的联系,
