1、白 血 病 leukemia,广东医学院第二临床学院内科教研室 童金生,第二节 白细胞系统疾病,恶性肿瘤细胞的形态特征,肿瘤细胞大小形态不一，通常比它的源细胞体积要大，核质比显著高于正常细胞。 核形态不一，并可出现巨核、双核或多核现象。,概 述,白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞于细胞发育的不同阶段，并浸润其他器官、组织，使正常造血受抑制。,分 类,急性白血病 急性非淋巴细胞性白血病 或急性髓系白血病（AML） 急性淋巴细胞性白血病（ALL） 慢性白血病 慢性粒细胞性白血病（CML） 慢性淋巴细胞性白血病（CLL）,发病情况,
2、发病率 2.76/10万发病年龄,病因与机制,病毒因素（HTLV-1病毒） 电离辐射（ DNA断裂重组恶变） 化学因素（氯霉素、保泰松、二双吗啉、抗肿瘤药） 遗传因素 其他白血病,急 性 白 血 病 （AL）,急性白血病-分类,根据起病特点及细胞形态分类1、急性非淋巴细胞性白血病 （ANLL）或急性髓系白血病（AML） 2、急性淋巴细胞性白血病（ALL）,急性淋巴细胞细胞白血病FAB分型,急性非淋巴细胞细胞白血病FAB分型,M0：急性髓细胞白血病微分化型 在电镜下， （MPO）（+）；CD33或CD13等髓系标志可呈（+），淋巴系抗原通常为（-）.M1：急性粒细胞白血病未成熟型,原粒90%M2
3、 ：急性粒细胞白血病部分成熟型, 原粒30-90%，单 核 20%，早幼粒10%。,急性非淋巴细胞细胞白血病FAB分型（续）,M3：急性早幼粒细胞白血病, 异常早幼粒 30%.M4：急性粒单核细胞白血病 M4a 原粒+早幼粒为主，原幼单+单核 30%。 M4 b原幼单为主，原粒+早幼 30%。,急性非淋巴细胞细胞白血病FAB分型（续）,M5：急性单核细胞白血病 M5a 原单（ +型）80%。 M5b 原始+幼稚C 30%，原单80%M6：急性红细胞白血病 红细胞系 50%，原粒或原单+幼单 30%；或原粒（原单+幼单） 30%及 血片原粒（原单） 50%。M7：急性巨核细胞白血病, 原巨 30
4、%。,急性白血病-临床表现,贫血 发热 出血 浸润,急性白血病-临床表现,贫血 贫血往往是首起表现，呈进行性加重。原因 正常造血组织受抑制 RBC寿命缩短 不同程度出血,急性白血病-临床表现,发热 体温常38，也可以达39-40。原因 肿瘤细胞代谢亢进 合并各种感染，如细菌、霉菌、病毒等。,急性白血病-临床表现,出血40%以出血为早期表现，轻者皮肤粘膜出血，重者有内脏出血，如脑出血，是常见的致死原因之一。 原因 血小板减少 DIC凝血因子消耗 血管壁破坏,急性白血病-临床表现,浸润 常有肝、脾、淋巴结肿大； 骨骼和关节浸润：如胸骨压痛、关节肿痛； 皮肤粘膜浸润：如皮肤出现各种皮疹、瘀斑、结节、
5、坏死、牙龈肿胀等； 中枢神经浸润：可表现为头痛、呕吐、抽搐、甚至昏迷等。,急性白血病-实验室检查,血常规 骨髓象 细胞化学染色 免疫学检查 遗传学检查 血生化改变,急性白血病-实验室检查,血常规 WBC大多数增多，如果 100109/L为高危白血病WBC 1.0109/L为白细胞不多性白血病幼稚细胞增多，常在30-90% RBC、Hb减低 呈正细胞正色素性贫血 BPC呈不同程度减少，50%患者BPC 60109/L。,急性白血病-实验室检查,骨髓象大部分呈现增生明显至极度活跃，10%AML呈增生低下，原始细胞幼稚细胞30%，红系及巨核系受抑制。如AML细胞浆可见Auer小体。可见“裂孔”现象,
6、急性白血病-实验室检查,细胞化学染色：可鉴别各类型的白血病。,细胞形态学（Morphology） 免疫学（Immunology） 细胞遗传学（Cytogenetics） 分子生物学（Molecular biology）,MICM分型,急性白血病-实验室检查,免疫学检查 急淋免疫学分类,急性白血病-实验室检查,急粒的免疫学分类,急性白血病-实验室检查,遗传学检查 急性白血病常见染色体异常,急性白血病常见染色体异常（续）,分子生物学(基因)分型,M3有t（15；17）（q22；q21） PML-RARa,急性白血病-实验室检查,血液生化改变1、血清尿酸 ，尤其化疗时2、M5、 M4的血清溶菌酶活性
7、 CNSL：CSF的压力，WBC，Pr，糖,急性白血病-诊断与鉴别诊断,依据：1、临床表现2、血象3、BM象是确诊依据4、有条件作免疫、染色体及基因检查,治疗,（一）一般治疗1、紧急处理高白细胞血症2、防治感染3、成分输血4、防治尿酸性肾病5、营养 （二）抗白血病治疗1、化疗策略（治疗分两阶段） 2、ALL的治疗3、AML的治疗,紧急处理高白细胞血症,表现：血象中的WBC200109/L可出现呼吸困 难、呼吸窘迫、低氧血症、反应迟钝，言语不 清，颅内出血，阴茎异常勃起等白细胞脱游滞症 处理：当WBC100109/L则紧急用血细胞分离 机单采WBC化疗前预处理ALL用DX10mg/m2.ivAM
8、L用Hu1.52.5g,q6h4次按AL类型选用化疗方案水化,防治感染,预防：住消毒隔离病房或层流病房ALL用G-csf/Gm-csf以缩短粒细胞缺乏期 治疗：有发热者应作细菌培养并给予经验性抗生素治疗,成分输血,Hb80g/l可输浓缩RBCplt20109/l可输单采plt,防治尿酸性肾病,机制：WBC大量破坏(尤当化疗时)血、尿的尿酸肾小管梗阻尿酸性肾病 防治：多饮水多补液使尿量150ml/m2.h碱化尿液抑制尿酸合成别嘌呤醇 0.1g tid出现少尿/无尿时按急性肾衰处理,营养,高蛋白、高热量，易消化食物，必要时静脉补充营养（脂肪乳、葡萄糖，Vit等）,化疗策略,1、诱导缓解治疗：使患者
9、尽快获CR （complete remission）：白血病的症状、体征消失血象数量正常，无白血病细胞骨髓的原粒+早幼粒（原单+幼单、原淋+幼淋）5%无髓外白血病最理想的CR还应有免疫学、细胞遗传学及分子 生物学异常均消失达到CR的主要方法是化疗，方案有VP、DVP、DVCP、HDMTX+CHOP,化疗策略,2、缓解后治疗目的：争取长期无病生存（DFS）和痊愈方法：反复化疗或HSCT（造血干细胞移植）依据：初治时体内白血病细胞为10101012。CR时为108 109。此为复发根源,ALL的治疗,1、诱导缓解治疗 （1）方案：VP， CR 50 %。CR期3-8个月 DVP（柔红、VCR、PR
10、ED）DVLP（DVP+L-ASP） （2）CNSL的防治：鞘内注射 MTX、DX、AraC头颅照射,ALL的治疗,2、缓解后治疗 （1）种类：巩固治疗：间歇用HDAra-C（1-9g/m2）和 HD MTX（2-3 g/m2）。注意使用HD MTX时 要用水化、碱化及亚叶酸钙防止粘膜炎及肝肾 损害。维持治疗：6-MP（巯嘌呤）+MTX异基因干细胞移植(异基因HSCT)可使40%-60% 患者长期存活 （2）疗程：不作干细胞移植者应治疗3年 （3）疗效：30 %40% 的成人ALL可存活5年以上。 高危者3年存活率0% 20%,ALL的治疗,（4）复发： 定义：CR后在任何部位检出白血病细胞即
11、为 复发常见复发部位：BM、CNS、睾丸复发时间：多在CR后2年内复发复发治疗：用原诱导方案如DVP。其CR率29% 69%用HDAra-C+NVT（米托蒽 醌）。效果更好些 。疗效：再缓解时间短（中位23个月）。长期 生存率5% 。,ALL的治疗,3、HSCT （1）疗效：对治愈成人ALL至关重要。可使40% 65% 患者长期存活 （2）适应症：复发难治性ALL第二次CR期（CR2）ALL第一次CR（CR1）的高危ALL：指伴有染色体畸 变如t（9；22）、t（4；11）、+8、WBC 30109/L 的前B-ALL和 100109/L的T-ALL。达CR期 46周 在巩固维持阶段可残留白血
12、病细胞仍较多或仍不断 增多,AML的治疗,1、 诱导缓解治疗 （1）方案及疗效： DA（3+7）；（D45mg/m2d3，A 100mg/m2d ）CR率63% NVT（米托蒽醌）+Ara-c；（N812 mg/m2d） IDA（去甲氧柔红霉素）+Ara-c ；（I 12 mg/m2d） IDA+Ara-c+Vp16 ；CR率80% HA；（H34mg/d. 57d，A 100 mg/m2d7），CR率60%65% 达CR所需时间越长则DFS越短,AML的治疗,（2）APL的诱导： ATRA可诱导早幼粒细胞分化成熟。2545 mg/m2d用至CRATRA+三尖杉或亚砷酸可CR率 维甲酸综合征：
13、发生率3 %30% 。多见于单用CR率 ATRA者机制细胞因子（ IL-1、TNFa、IL-6）大量释放及 粘附因子（CD116。CDW65等）表达有关表现发热、体重、肌肉痛、骨骼痛、呼吸窘迫、 胸腔积液、心包积液、水肿、低血压、急性肾 衰、死亡处理停用ATRA、吸O2、利尿、DX10mg Bid，iv 、 WBC单采、化疗。,AML的治疗,2、缓解后治疗（1）、化疗：HDAra-c 23g/m2 静滴3h qd6 至少4疗程 HDAra-C+安丫啶或NVT、DNR、IDA（2）、HSCT（自体或异基因）疗效：HD Ara-C联合化疗。HSCT的DFS分别为 53%、51%、49%。（无明显差
14、异）。但 对高危患者HSCT效果更好,AML的治疗,AML与ALL的不同点：AML的CNSL发生率仅2 % AML比ALL治疗时间明显短,预后,不治疗者，平均存活3个月，可仅数天。 ALL：19岁，且WBC25109/L预后差 ANLL有-5，-7和复杂染色体异常预后差，而t（8；21），t（15；17）或inv（16）预后好些 继发性白血病、复发的或耐药者预后差 合并髓外白血病者预后差,慢性白血病,慢性粒细胞白血病,Chronic myelogenous leukemia，CML,概述:,1.在较成熟的阶段分化受阻。 2.巨脾。 3.Ph染色体的形成机理是t(9;22)(q34;q11) C
15、ML有BCR-ABL融合基因阳性 4.病程分三期,临床特征,一、慢性期 1、临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状,体征：脾大（巨脾）。 2、血象：白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞（ + 型）510%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。,临床特征,3、骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多， 原始细胞 （ + 型）10%。 4、染色体：有Ph染色体，有BCR-ABL融合基因 。 5、NAP活性减低、LDH增高、尿酸增高,临床特征,二、加速期：具有下列之二者，可考虑为本期 1、不明原因的发热、贫血、出血加重，和
16、/或骨骼疼痛。 2、脾脏进行性肿大。 3、不明原因药物引起的血小板进行性降低或增加。,临床特征,4、原始细胞 （ + 型）在血中及/或骨髓中10%。 5、外周血嗜碱粒细胞20%。 6、骨髓中有显著的胶原纤维增生。 7、出现Ph以外的其他染色体异常。 8、对传统的抗慢粒药物治疗无效。 9、CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇和集落的比值增高。,临床特征,三、急变期：具下列之一者可诊断为本期。 1、原始细胞 （ + 型）或原淋+幼淋，或原单+幼单在外周血或骨髓中20%。 2、外周血中原始粒+早幼粒30%。 3、骨髓中原始粒+早幼粒50%。 4、有髓外原始细胞浸润。,鉴别诊断,1、类白血病反应： 常继发
17、于严重感染、恶性肿瘤等疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50109/L。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。 2、其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化脾功能亢进等均有脾大。 3、骨髓纤维化： 脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，但外周血白细胞数多不超过30l09/L。NAP阳性。泪滴形红细胞易见。多次多部位骨髓穿刺干抽骨髓活检网状纤维染色阳性。,治疗,一、化疗 1、首选羟基脲 0.5 tid 2、马利兰 20mg tid 3、干扰素 300900
18、万u/d iH或iM qod 4、LD-Ara-C 1530mg/m2.d ivdrip714天 5、LD-HA方案化疗 6、HOAP方案化疗。,（格列卫）能够与Abl酪氨酸激酶ATP的结合位点特异性结合，从而阻断ATP与Abl结合。抑制三磷酸腺苷（ATP）磷酸化过程，从而预防abl诱导的细胞增生、凋亡所需能量的传递。格列卫能够阻断导致白血病转化过程的特异性信号传导通路，而正常的传导通路不受影响。 其还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，PDGF-R和c-Kit，其中后者又称为干细胞因子受体。,甲磺酸伊马替尼,治疗,二、异基因造血干细胞移植 35年无病生存占60%，年龄45岁以下。 三、慢粒急变时按急性白血病治疗。,预后,慢性期可维持13年，5年生存率550%，个别可1020年，细胞数过高、脾过大、嗜酸、嗜碱细胞多、Ph（）预后差。,白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，是血液系统的恶性肿瘤，又称血癌。白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段。白血病分急性白血病和慢性白血病两大类；分型方法由FAB进入到MICM分型。目前治疗主要靠化疗，随着干细胞移植及分子靶向治疗技术的开展，白血病已经不再是不能治愈的疾病。,小结,思考题,白血病定义？ 什么是FAB、MICM分型？ 急性白血病的临床表现？ 急性白血病血象、骨髓象特点？ 慢性粒细胞白血临床分期？,
