1、慢性病毒性肝炎抗病毒治疗,乙型肝炎抗病毒治疗进展,慢乙肝的治疗目标,全球HBV感染的流行情况,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,慢性乙肝是一种全球流行的传染病，全球HBV感染者约3.5亿人，是全球肝病病发病和死亡的首要原因。,我国HBV感染的流行情况,我国是HBV感染的中度流行区。2008年4月21日卫生部公布：全国 159岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。,我国HBV感染的流行情况,1992年我国HBV感染的流行病学调查，HBsAg的流行率为9.75%(2008年为7.18%），约1.2亿人,其中慢性乙肝病人约2 000万3 000万人。HBV感染易发
2、展为慢性肝炎，如不积极治疗易发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌，治疗困难，病死率高，因而慢乙肝的治疗非常重要。,乙肝疫苗预防接种显著减少传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,1992、2006年10岁以下儿童 HBsAg阳性率,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,2006,年龄 (岁),2008年4月21日卫生部疾病预防控制局发布,12亿9.75% = 1.17亿 13亿9.7
3、5% = 1.27亿 13亿7.18% = 0.93亿 1.27亿0.93亿 3000万,一级预防: 乙肝疫苗接种 显著减少乙肝病毒携带者,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int/vaccines/en/hepatitisb.shtml. Accessed May, 2004. Kew MC. Viral Hepatitis & Liver Disease, 2004.,世界上有20亿人感染过乙肝病毒,中国有7亿人感染过乙肝病毒,世界上有3.5亿乙肝病毒 携带者,中国约有1亿乙肝病毒携带者,乙型肝炎在中国是严重的疾病. 在全球慢乙肝携
4、带者和因乙型肝炎死亡者中 超过三分之一发生在中国.,感染,携带者,死亡,中国每年有28万人死于乙肝,世界上每年有100万人死于乙肝,1992 and 2006 National Survey on HBV Prevalence, China Chinese Health Statistical Digest, 2005.,2,慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担,中国,中国,中国,慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。中国慢性乙型肝炎防治指
5、南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗主要包括：抗病毒免疫调节抗炎保肝抗肝纤维化对症治疗其中抗病毒治疗是关键；只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗,慢乙肝的治疗(AASLD),治疗目标 达到HBV复制持续抑制 肝病好转最终目标 阻止肝硬化 阻止肝衰竭 阻止肝癌,亚太肝病研究学会(APASL) 慢性乙型肝炎处理共识：治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。治疗的关键是持续抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。,AASLD （2007） AP
6、ASL（2008） EASL（2009）HBeAg（+）HBeAg血清学转换 HBeAg血清学转换 HBsAg转阴（理想） HBeAg血清转换（满意）HBeAg（-）HBsAg转阴 HBV DNA转阴 HBsAg转阴（理想）伴ALT复常 HBVDNA转阴（其次）,各指南推荐的治疗终点,REVEAL研究：高HBV DNA水平 与HCC的累积发生率相关,Chen CJ et al. JAMA. 2006;295(1):65.,肝细胞癌的累积发病率 %,HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n = 2925),Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 前瞻性队列研
7、究，3653例HBsAg（）观察者，随访11年,持续高HBV DNA与HCC风险增加相关,*Cox proportional hazards models. Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption.,HBV DNA (copies/mL),Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI),Low 104,Mid 104 - 105
8、,High 105,High 105,High 105,High 105,DNA at entry: DNA at follow-up:,10.1,7.3,3.8,0,4,8,12,16,n =,146,120,537,高HBV DNA水平与肝硬化风险增加相关,Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686 调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年,基线 HBV DNA 与肝硬化发生率关系: 所有参与者 (N = 3582),50,40,30,20,10,0,4.5,5.9,9.8,23.5,36.2, 3
9、00,300- 9999,10,000- 99,999,100,000- 999,999, 1,000,000,基线HBV DNA (copies/mL),13年随访肝硬化累计发生率 (%),对照组 无血清学转换,对照组 血清学转换,Lin, et al. J Hepatology 2007;46:45-52.,治疗组 无血清学转换,治疗组 血清学转换,*p = 0.031 无血清学转换 对照组vs. 血清学转换 对照组 p = 0.023 无血清学转换对照组 vs. 血清学转换 治疗组p = 0.065 无血清学转换对照组 vs.无血清学转换 治疗组,*,HBeAg血清学转换能 显著降低慢乙
10、肝患者肝硬化发生率,233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究,*p = 0.003无血清学转换对照组 vs.血清学转换治疗组 #p = 0.009 无血清学转换对照组 vs. 血清学转换对照组 p = 0.087 无血清学转换对照组 vs. 无血清学转换治疗组,Lin, et al. J Hepatology 2007;46:45-52.,HBeAg血清学转换 显著降低慢乙肝患者肝癌发生率,233例IFN治疗患者和基线匹配的233例无治疗的对照组患者15年长期随访研究,40岁前实现HBeAg血清学转换的患者 肝硬化的发生率显著降低,Chu, et al.
11、J Viral Hepat. 2007; 14(3): 147-152. 对240例基线ALT正常的HBeAg（）患者长期随放研究,1.HBVDNA105拷贝/ml（HBeAg阴性者为104拷贝/ml）。 2.ALT2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素应2ULN。 3.如ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死。中国慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证,Yim JY, Lok AS-F. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,前C区变异,免疫耐受 E+CHB,免疫清除 E+CHB,无活动携带状态 Re
12、solved, Occult,再活动 E-CHB Chemo- Flare,慢性HBV感染常见的疾病模式,ALT,HBV DNA,亚洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查。,Wan Mobin, et al. Characteristics of Hepatitis B Patients Commonly Encountered in Asia. ILC 2008 Poster.,亚洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,Wan Mobin, et al. Characteristics of Hepatitis B Patie
13、nts Commonly Encountered in Asia. ILC 2008 Poster.,2006年4月-6月对韩国、台湾和中国的250名医生和2499名患者进行调查,亚洲HBeAg阳性患者开始治疗时 HBV-DNA水平略高于欧洲患者,9 log,5 log,患者 (%),10%,16%,27%,29%,13%,5%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,HBeAg阳性 (亚洲, n=635), 此结果仅针对单纯感染HBV的患者,89 log,78 log,67 log,56 log,6%,29%,38%,16%,8%,3%,HBeAg-阳性 (欧洲, n=324),ILC
14、 Wan et al, 2008,患者 HBV DNA检测不到 (%),NA1年结果病毒学应答,HBeAg-阳性,HBeAg-阴性,Peg-IFN8,LAM1,ADV2,ETV3,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IFN -2b5,*TDF2,LAM1,ADV6,ETV7,LdT1,*TDF6,QL=300 copies/mL QL=400 copies m/L,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et a
15、l. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:12061217,数据不是来自头对头研究.
16、 设计及入选标准可能有差异,中国的1年临床研究病毒学应答,* 包含HBeAg阳性和阴性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 3.博路定说明书（中国的临床试验结果）.,HBeAg阳性(87%)和阴性(13%),数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)，非
17、直接对照,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3 *,2,-6.3,-5.5,-4.5,-5.5,-5.9,-4.8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,HBeAg-,阳性,HBeAg-,阴性,HBeAg 阳性患者:国际1年临床研究显示 现有抗病毒药物治疗1年 HBeAg 血清转换率低于30%,HBeAg 血清转换患者 (%),LAM1,ADV2,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IFN -2b5,只是HBeAg-阳性患者,*TDF2,ETV3,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576
18、2588; 2. Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129,数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异,中国的1年临床研究血清学应答,HBeAg 血清转换, %,1,2,3,2,3,1. Zeng MD et al. Hepatology. 200
19、6;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180,数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)，非直接对照,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定
20、,国际注册试验1年的ALT复常率,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2007 (A
21、bstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:12061217,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,ALT复常率,中国的1年临床研究组织学应答,HEPATOLOGY 2007;45:1056-1075,数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值)，非直接对照,59%,53%,72%,65%,38%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,PEG,干扰素,1.病
22、毒学应答：血清HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线值下降2 log10。 2.血清学应答：血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3.生化学应答：血清ALT恢复正常。 4.组织学应答：肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化程度改善达到规定值。,慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答,联合应答（combined response）： 1.完全应答（complete response，CR）：治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出（PCR法）；HBeAg阳性的慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换。 2.部分应答（partial response，PR）
23、：介于完全应答与无应答之间。 3.无应答（non-response，NR）： 未达到以上应答。,慢性乙肝抗病毒治疗的联合应答,（三）时间顺序应答： 1.初始或早期应答：治疗12周时的应答。 2.治疗结束时的应答（end-of-treatment response，ETR）：治疗结束时的应答。 3.持久应答（sustained response。SR）：治疗结束后6或12个月以上，疗效维持不变，无复发,慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答,4.维持应答（maintained response）：在抗病毒治疗期间，HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或ALT正常。 5.突破（breakthrough）：治疗后达到初始应答，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高1log 。 6.复发（relapse）：达到了治疗结束时应答，停药后HBVDNA有重新升高。ALT升高应除外其他因素引起。,慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答,化学名 商品名 我国批准治疗乙肝的日期 普通干扰素 干扰能 1992年 安福龙等 长效干扰素 派罗欣 2003年佩乐能 2007年 拉米夫定 贺普丁 1999年 阿德福韦 贺维力等 2005年 恩替卡韦 博路定 2006年 替比夫定 素比伏 2007年,目前国内已经上市的抗HBV药物,谢 谢！,
