1、晚期非小细胞肺癌一线治疗选择,Right Patient, Right Drug, Right Time,简 红 交通大学附属上海胸科医院 Dec.29th 2008,一线含铂两药化疗疗效相似，遭遇瓶颈 (ECOG1594),Schiller, et al. NEJM 2002,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30,时间(月),顺铂/紫杉醇 顺铂/吉西他滨 顺铂/多西他赛 卡铂/紫杉醇,生存概率,治疗瓶颈：总生存12个月,Meta-analysis：双氟胞苷/铂类 vs. 含铂对照方案 Hazard Ratio (CI) LeChevalier,20
2、05,* p0.05,贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇的III期研究 E4599：研究设计,贝伐单抗 (15mg/kg) 每3周方案+ CP6(n=434),主要终点：总生存期 贝伐单抗：15mg/kg 卡铂：AUC 6mg/mL 紫杉醇：200mg/m2 静脉给药，每3周方案,*不允许交叉 CP=卡铂/紫杉醇,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG4599：总生存期,PC=紫杉醇/卡铂 PCB=紫杉醇/卡铂+贝伐单抗,Sandler, et al. NEJM 2006,贝伐单抗联合顺铂/吉西他滨的III期研究 AVAiL：研究设计,主要终点：PFS 次要终点：总生存期、至治疗失
3、败时间(TTF)、缓解率 肿瘤已侵入主要血管的患者排除,*分层因素：疾病分期、体力状态评分、区域、性别 CG=顺铂+吉西他滨,Manegold C, et al. 2007ASCO,AVAiL: PFS 意向治疗人群 (贝伐单抗7.5mg/kg Vs.安慰剂),CG=顺铂+吉西他滨,Manegold C, et al. 2007ASCO,CT+Cetux CT Cisplatin/vinorelbine N 43 43 Cetuximab RR 35% 28% Rosell R et al. PFS median 5.0 mo 4.6 mo Ann Oncol 19, 362, 2008 OS
4、 median 8.3 mo 7.3 mo1-year 33% 26%Platin/gemcitabine N 65 66 Cetuximab RR 28% 18% Butts CA et al. PFS median 5.1 mo 4.2 mo JCO 25, 5777, 2007 OS median 12 mo 9 mo1-year 50% 37.5%,化疗 西妥昔单抗治疗晚期NSCLC 随机对照II期研究,铂类/吉西他滨 西妥昔单抗 PFS和OS Butts CA et al. JCO 25, 5777, 2007,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,
5、0.1,0,2,4,8,12,20,Months,Progression-free survival,6,0,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,2,4,6,8,12,20,Months,Overall survival,6,PFS,OS,First-line Asian Sequential Tarceva plus Chemotherapy Trial (FAST-ACT) 研究设计,安慰剂,Tarceva 150mg/day,初治的IIIb/IV NSCLC (n=150),R,1,1,PD,6周期吉西他滨(d1, 8) + 顺铂(d1
6、)/卡铂(d1) + 安慰剂,6周期吉西他滨(d1, 8) + 顺铂(d1)/卡铂(d1) + Tarceva (d1528),PD,根据研究中心、分期、组织学分型和吸烟史分组,治疗,维持治疗,筛选,研究结束,吉西他滨 1250mg/m2 (d1,8); 顺铂 75mg/m2 或者 卡铂AUC 5(d1); Tarceva 150mg/day (d1528),MO18633,治疗组的基线状态,ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status,临床特征和诊断时间,* 包括混合型、未分类和无法分型的肿瘤类型,16周
7、无进展率,两组16周无进展率差异明显 优势比 1.77 (95% CI 0.883.57); p=0.1099,65.8%,53.8%,80.3%,76.9%,3.3%,客观缓解率*,36.8%,24.4%,*所有部分缓解率,厄罗替尼组疾病缓解率更高 优势比 1.85 (95% CI 0.913.76),厄罗替尼,安慰剂,无进展生存期,Log-rank test p=0.0175,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36,时间 (周),38 40 42 44 46 48 50 52 54
8、56 58,76 74 73 73 65 62 60 59 59 53 51 51 47 38 37 33 27 17 1578 77 77 76 67 60 58 57 51 44 43 42 35 25 24 22 16 8 7,13 11 10 9 8 6 6 6 3 1 05 4 2 1 1 1 1 1 1 1 0,No. at risk Erlotinib Placebo,23.7,31.3,厄罗替尼 安慰剂,HR=0.57 95% CI: 0.380.84,生存率%,治疗相关的血液学毒性,治疗相关非血液性毒性*,Lee JS. et al, J Clin Oncol, 2008;
9、26 (Suppl.): abstr 8031.,治疗组的基线状态,吸烟状态的定义: 目前吸烟者 = 基线评估前仍在吸烟或戒烟 100年支 既往吸烟者 = 基线评估前戒烟 1 年，并且吸烟史 100 年支 无吸烟者 = 吸烟史 100 年支或从未吸烟者,FAST ACT: 研究结果,一线化疗联合厄罗替尼序贯给药可明显延长PFS (31.3 vs 23.7 周; p=0.0175) 序贯给药可以提高疾病控制率 (36.8% vs 24.4%; p=0.089) 序贯给药组的8周和16的无进展率有所提高，但无统计学差异 未出现无法预料的毒性反应 准备进行随机III期临床试验,FLEX：研究设计,P
10、irker et al, J Clin Oncol 26: 2008, 18S (Abs. 3),Pirker et al, J Clin Oncol 26: 2008, 18S (Abs. 3),主要入组患者：高加索裔 (n=946) 预先设定的分析,其他包括：大细胞癌、腺鳞癌、未分化癌,FLEX：总生存期,其他包括：大细胞癌、腺鳞癌、未分化癌,FLEX：种族差异,Pirker et al, J Clin Oncol 26: 2008, 18S (Abs. 3),FLEX：亚洲亚组(n=121),样本数过少及后续治疗不均衡使这部分结果不能得到结论,Pirker et al, J Clin O
11、ncol 26: 2008, 18S (Abs. 3),IPASS研究设计,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期 吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,研究开展,亚洲9个国家/地区，87个中心 中国大陆、中国香港、中国台湾、日本、印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、新加坡、太过 随机入组：1217例 随机时间：2006年3月-2007年10月 数据截止日：2008年4月14日 意向治疗人群中出现950例PFS事件(78%成熟度) 中位治疗时间 吉非替尼：6.4月 卡铂/紫杉醇：3.4月(中位周期数：6*) 最终生存数据(944例死亡事件)预期2010年中期公布,*
12、最大6个周期,基线特征(意向治疗人群),HR(95%CI)=0.741 (0.651, 0.845) p0.0001,研究证明吉非替尼的PFS显著优于卡铂/紫杉醇,Primary Cox analysis with covariates HR1：代表吉非替尼进展风险更低,PFS(意向治疗人群),PFS(意向治疗人群),前5个月，化疗患者获益最大 (45%的患者),后5个月，吉非替尼患者获益最大 (55%的患者),吉非替尼,卡铂/紫杉醇,研究中断后的治疗(意向治疗人群),总生存期(意向治疗人群，随访进行中),生物标记物的分析,EGFR基因突变状态与PFS的比较,突变阳性与阴性患者的缓解率,TOR
13、CH: 厄洛替尼一线治疗的III期研究,一项挪威肺癌组的随机III期研究 力比泰/卡铂 Vs. 吉西他滨/卡铂 一线治疗IIIB/IV期NSCLC,Bjrn H. Grnberg, R Bremnes, U Aaseb, P Brunsvig, Fltten, H Hjelde, F Wammer, F Stornes, T Tollli, S Sundstrm,(天),总生存期,不良反应发生率,结论,主要终点EORTC QLQ-C30量表评分两组无显著性差异 总生存期两组无显著性差异 力比泰/卡铂组患者毒性更低，主要表现为白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少的发生率更低 吉西他滨/卡铂组中更多
14、患者需要血液和血小板输注 未计划进行组织学分析,JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂 一线治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验 IIIB/IV期NSCLC一线治疗 每3周方案，最多6个周期 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型(组织学 Vs. 细胞学),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28).,随 机 分 组,力比泰(n=862) 500 mg/m2 IV 每3周 + 顺铂75 mg/m2 第1天,吉西他滨(n=863) 1250 mg/m2 第1/
15、8天 +顺铂75 mg/m2 第1天,PD vs GD III期临床研究,III期非劣性检验 主要研究终点：总生存期（HR1.176）-特定的组织学亚型分析 次要研究重点：PFS与缓解率-报道了毒性分析的比较,PD vs GD III期临床研究,患者特征,PD vs GD III期临床研究,PD vs GD III期临床研究,PD vs GD III期临床研究,无疾病进展时间,总的生存时间,腺癌与大细胞癌患者的PFS,腺癌与大细胞癌患者总的生存,JMDB研究：组织学类型与结果,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,*指未明确为
16、腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,JMDB研究：基线特征与总生存期,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,JMDB研究：吸烟状态分析,两组中不吸烟患者的总生存均长于曾/正吸烟 曾/正吸烟患者的死亡风险显著高于不吸烟患者 Cox 调整分析 (HR=1.74，优效性检验p0.001),Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,JMDB研究在NSCLC的地位,力比泰/顺铂对照吉西他滨/顺铂: 迄今晚期NSCLC一线治疗规模最大的随机、III期研究 总生存和其他疗效终点两组相似
17、 力比泰/顺铂具有显著的临床安全性优势，尤其是3/4度血液系统毒性 接受力比泰/顺铂的患者更少需要输注和补充生长因子 力比泰/顺铂对腺癌和大细胞癌者生存显著优于传统三代化疗药 NSCLC领域中第一项报道了含铂两药化疗的总生存期与组织学类型相关的前瞻性、III期研究 力比泰/顺铂是晚期NSCLC一线治疗的一个新的理想方案 基于此项研究美国FDA在2008年9月正式批准力比泰用于晚期NSCLC非鳞癌的一线治疗.,1. Einhorn, L. 12th World Conference on Lung Cancer. 2007; Seoul, Korea.,一线维持治疗出现曙光,健择是第一个在晚期N
18、SCLC维持治疗获得阳性结果的药物,Fidias et al: 研究计划与入组,Fidias et al：患者分布,Fidias et al：所有入组患者PFS,Fidias et al：所有入组患者OS,JMEN：研究设计,*VB12，叶酸和地塞米松两组均给予,Ciuleanu, et al. 2008 ASCO,JMEN：研究主要终点 - PFS,Ciuleanu, et al. 2008 ASCO,JMEN：组织学类型与疗效,Ciuleanu, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical
19、Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.,63,http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist,力比泰是NCCN指南唯一推荐用于晚期NSCLC维持治疗的药物,对于晚期、PS评分较好的NSCLC患者来说，含铂的2药方案是标准的治疗方案 ，但是不同患者之间的疗效相差较大,1.Schiller, Harrington et al.; N Engl J Med, 2002,关键问题:,哪些患者可以从
20、这些有效的治疗措施中获益？应该挑选哪些患者接受治疗？,早期NSCLC患者手术后标本中RRM1,187例I期NSCLC患者术后病理标本分析 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组研究RRM1的表达情况，以及ERCC1、PTEN与患者的生存关系,Zhong Zhenget al.; N Engl J Med, 2007,RRM1高表达的患者生存情况明显优于低表达患者（120月 vs 60.2月；P0.02）,Zhong Zhenget al.; N Engl J Med, 2007,研究认为，RRM1 、RCC1均高表达者术
21、后生存时间较长,Zhong Zhenget al.; N Engl J Med, 2007,健择顺铂治疗的晚期NSCLC患者中ERCC1 mRNA 水平,56 例晚期NSCLC接受健择顺铂化疗,Lord, Brabender et al.; Clin Cancer Res, 2002,对照组 泰索帝/卡铂,试验组 ERCC1水平,基因型B1 泰索帝/顺铂 （低ERCC1 mRNA表达）,研究设计,1:2,基因型B2 泰索帝/吉西他滨 高ERCC1 mRNA表达,ERCC1特征：药物遗传学,Rosell et al. ASCO 2005. Abstract 7002,随机分组,P =0.02,E
22、RCC1增高与对铂类药物耐药有关,不宜用铂类药物 ERCC1表达高的患者可能从非含铂方案获益更多,ERCC1特征：不同治疗组和不同ERCC1水平时的治疗反应,第一个基于基因组型的晚期肺癌的期临床随机对照试验,NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）,IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例 1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨 用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将ERCC1分为高表达与低表达2组Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med
23、, 2006,Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006,P = 0.09,P = 0.4,P = 0.002,P = 0.001,接受健择顺铂新辅助治疗的NSCLC 患者中BRCA1 mRNA 表达水平与生存期的关系,Total 55 pts; Bottom: N=15, Middle=28, Top=12; p=0.01 Taron, Rosell et al.; Hum Mol Genet, 2004,肺腺癌中TS 基因表达率低,Adeno,Squamous,For Adeno, TS 1.7x lower,Scagliotti Lab 200
24、6,Squamous,Small Cell,Adenocarcinoma,Normal lung,SCLC High TSSquamous High TSAdeno Low TS,不同病理类型中TS的表达情况,Bhattacharjee PNAS 2001,2008年ASCO 年会上K. E. Sommers等报道了一项期临床研究，52例B、期可手术治疗的NSCLC患者术前接受吉西他滨每2周一次或吉西他滨/培美曲塞化疗共4次，术后病理标本进行RNA表达检测， 研究发现接受吉西他滨/培美曲塞化疗的患者缓解率与RRM1 (p 0.001)和TS (p = 0.006)相关，低表达者缓解率高。,K.
25、 E. Sommers, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7544),哪些患者应该接受力比泰？,吸烟腺癌 力比泰/顺铂6(JMDB) 力比泰/顺铂3 吉非替尼(WJTOG0203) 不/少吸烟腺癌,EGFR未知 力比泰/顺铂3 吉非替尼(WJTOG0203) 力比泰/顺铂6(JMDB) 吉非替尼（二线） 任何腺癌(无论吸烟状态)，EGFR无突变和/或RAS突变和/或粘液型BAC或最近接受过胸部同步放化疗(SWOG 0023) 所有大细胞癌一线，力比泰/顺铂6(JMDB),力比泰,危险因素 未诊断的肾损害 应对转氨酶升高失败 叶酸补充不依从 在鳞癌患者中应用(由于被误诊为“未分化”或由于诊断标本不充分) “第三空间”- 注意较大胸水/腹水 优势 第一个NSCLC的靶向化疗药物(“第四代”) 非鳞癌患者占大多数 JMEN研究中，维持治疗的生存获益是真实的 使用得当时毒性较低 化疗场所和患者使用方便 与生物制品相容性好,Key Takeaways,目前而言:化疗仍然是晚期NSCLC治疗的基石 循证医学的证据表明：健择在晚期NSCLC治疗中鳞癌腺癌同样有效。 力比泰在非鳞癌的晚期NSCLC治疗获得更多的生存优势。 在非优势人群中，滥用靶向药物有害。,谢 谢,
