1、新型口服抗凝药（NOAC）: 概述与当前指南/共识推荐,Overview of NOAC and Recommendation on guidelines/consensuses,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,NP/API/843/10/14/15-10/12/16,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,抗凝药物发展历程,Hadler, Malcolm R. Proceedings of the Fift
2、eenth Vertebrate Pest Conference 1992. Paper 36; 2.McLean J. Circulation. 1959;19:75-78 3. Hirsh et al. Chest 2001;119:8s-21s 4. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 5. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 6.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.7. Manesh R. etal. N Engl J
3、Med 2011;365:883-91.8. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,注*： 达比加群： RE-LY试验 2005年12月开始入组患者 阿哌沙班： ARISTOTLE试验 2006年12月开始入组患者AVERROSE试验 2007年9月开始入组患者 利伐沙班： ROCKET AF试验 2006年12月开始入组患者 依度沙班： ENGAGE AF 2008年11月开始入组患者,常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别,NOAC2 起效快，效价恒定，
4、与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3， 在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,维生素K拮抗剂华法林,华法林1 通过干扰维生
5、素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,NOAC的药代动力学,中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,阿哌沙班ARISTOTLE vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 981-992,NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究,2009 2010 2011 2012 2013,年份,达比加群酯RE-LY vs 华法林 2009年9月 N Engl J
6、 Med 2009; 361: 1139-1151,利伐沙班 ROCKET-AF vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 883-891,阿哌沙班AVERROS vs 阿司匹林 2011年2月 N Engl J Med 2011; 364: 806-817,依度沙班ENGAGE AF TIMI 48 vs 华法林 2013年11月 N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104,1. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Me
7、d 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2012年ESC指南中总结的NOAC临床研究,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47,优效检验具有统计学差异,其余具有统计学差异,劣
8、于对照组,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2012年ESC房颤管理指南,对NOAC的推荐优先于华法林,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(21):2719-47,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,对于非瓣膜病房颤NVAF患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,NOAC vs. 华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR),Ruff et al. Lancet 2014; 383: 95562,NOAC vs. 华法林的严重出血事件发生风险比(RR),达比加群酯,利伐沙班,阿
9、哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,华法林（事件）,有利于NOAC,有利于华法林,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,华法林（事件）,有利于NOAC,有利于华法林,颅内出血,RR 0.37 (95% CI, 0.27 to 0.50),RR 0.65 (95% CI, 0.47 to 0.92),RR 0.42 (95% CI, 0.31 to 0.59),RR 0.46 (95% CI, 0.33 to 0.65),NOAC更好,华法林更好,RE-LY(达比加群酯）,ROCKET-AF(利伐沙班）,ARISTOTLE(阿哌沙班）,总体（95% CI）,异质性：I2=6
10、9%，P0.00001,0.2,1,危险比,5,0.5,2,NOAC与华法林比较荟萃分析：重要安全性结果,胃肠道出血,RR 1.29 (95% CI, 1.07 to 1.55),RR 1.45 (95% CI, 1.19 to 1.78),RR 0.88 (95% CI, 0.68 to 1.14),RR 1.20 (95% CI, 0.92 to 1.56),NOAC更好,华法林更好,RE-LY(达比加群酯）,ROCKET-AF(利伐沙班）,ARISTOTLE(阿哌沙班）,总体（95% CI）,异质性：I2=78%，P=0.19,0.2,1,危险比,5,0.5,2,Gmez-Outes A
11、. Thrombosis. 2013;2013:640723.,NOAC,事件 66 55 52,总人数 12091 7131 9120,事件 90 84 122,总人数 6022 7133 9081,华法林,NOAC,事件 385 224 105,总人数 12091 7131 9120,事件 149 154 119,总人数 6022 7133 9081,华法林,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2013年APHRS非瓣膜病房颤NVAF患者抗栓治疗共识,Ogawa S, et al. Journal of Arrhythmia , 2013, 3:190200,本幻灯片仅供医学专业人
12、士交流，不用作推广。,2014年ACCF/AHA/HRS指南更新：I类推荐,J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 28. pii: S0735-1097(14)01740-9. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建议的NOAC推荐与禁忌人群,推荐下列情况下优先使用NOAC： 不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR 未经过抗凝治疗的患者 以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者 在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分 1的患者均可选择N
13、OACNOAC禁忌症 存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建议的NOAC药物与剂量推荐,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,*关于NOAC的选择：在缺乏药物之间直接比较研究的情况下，很难对不同的NOAC做出推荐。可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物。,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2014
14、NVAF患者应用NOAC中国专家建议的NOAC长期管理,起始治疗前准备,指导医生制定随访方案：随访间期及随访项目,临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2014NVAF患者应用NOAC中国专家建议的出血事件处理流程,中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,房颤患者卒中一级预防小结,Camm AJ, et al. Eur Heart J.
15、2012 Nov;33(21):2719-47 Ogawa S, et al. Journal of Arrhythmia , 2013, 3:190-200 Craig T, et al. DOI:10.1016/j.jacc.2014.03.022 中华心血管病杂志血栓循证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。
16、,既往有卒中/TIA史的房颤患者更易再次发生卒中,既往卒中或TIA发生史是房颤患者发生卒中最强的独立危险因素1,V Fuster et al. Circulation 2011 ,123: e269-e367;,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,TIA： transient ischemic attack，短暂性脑缺血发作,房颤患者是卒中二级预防的重点关注对象,房颤可导致心源性卒中，心源性卒中占缺血性卒中的约20%12014年AHA/ASA指南指出2对于存在卒中/TIA的房颤患者，在神经系统症状出现后的14天内启动口服抗凝治疗极为必要(IIa)伴有房颤的缺血性卒中或TIA患者，若不能
17、接受口服抗凝药物治疗，才可推荐应用阿司匹林单药治疗。在阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷也可能是合理的(Ia),1. Cerebral Embolism Task Foece. Arch Neurol 1989; 46(7): 727; 2. Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2014 美国心脏协会/美国卒中学会 卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，应延长心律监测时间至30
18、天（IIa类, C级） 阵发性或永久性非瓣膜病房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I类, A级），达比加群酯（I类, B级）治疗，也可选择利伐沙班（IIa类, B级） 急性心肌梗死合并左室附壁血栓所导致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁运动异常合并左室射血分数LVEF 40%，不能耐受VKA治疗的患者，推荐选择LMWH，达比加群酯，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治疗3个月用于卒中或TIA二级预防（IIb类, C级）,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,2014 美国心脏协会/美国卒中学会 卒中二级预防指南心源性卒中抗栓治疗推荐,对不同NOAC给出
19、不同等级的推荐,a I类A级：推荐的治疗方法有用/有效，并且有多个RCT研究或meta分析的充分证据，获益风险 b I类B级：推荐的治疗方法有用/有效，并且是基于单个随机研究或非随机研究的证据，获益风险 c IIa类B级：推荐同意治疗方法有用/有效，并且是基于单个随机研究或非随机研究的一些有争议的证据，获益风险,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,房颤患者卒中二级预防小结,既往有卒中或TIA的房颤患者更易发生卒中阵发性或永久性非瓣膜病房颤患者（NVAF）卒中二级预防推荐使用VKA（I类, A级），阿哌沙班（I类, A级），达比加群酯（I类,
20、B级）治疗，也可选择利伐沙班（IIa类, B级）,Kernan WN, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,主要内容,NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,中国房颤发生率随年龄增长升高， 老年患者多,房颤发生率随年龄增长而升高 2003年开展的中国人群房颤流行病学研究，从全国13个省（约100万人口）的14家中心整群抽样能够代表各省平均特征的受试者；共获得
21、29,079例参与者，其中224例患有房颤 60岁人群中房颤5年发生率0.29%，60岁人群为1.97%1,Zhou ZQ, et al. J Epidemiol 2008;18:209-16,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,AF(n)/N,AF(n)/N,AF(n)/N,NOAC与华法林在老年人群中的有效性比较,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,1. S Halvorsen et al. EHJ. 2014; 35, 1864-1872 2. L Halperin et al. Circulation. 2014;130:138-146 3. JW Eikelboom
22、et al. Circulation. 2011;123:2363-2372,N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,75岁,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,患者数,NOAC,华法林,事件数（%/年）,卒中/体循环栓塞事件,D110,D150,N=18,113,75岁,75岁,达比加群酯3 RE-LY,NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,144(2.00),152(2.10),0.80 (0.63,1.02),0.313,96(1.32),87(1.89),65(0.90),69(1.43),101(1.43),101(2.14),0.93 (0
23、.70,1.22),0.88 (0.66,1.17),0.63 (0.46,0.86),0.67 (0.49,0.90),0.81,0.11,0.81,10855,7258,8007,互相作用P,0.95 (0.76,1.19),154(2.85),125(2.29),6164,75岁,互相作用P,互相作用P,NOAC与华法林在老年人群中的安全性比较,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,1. S Halvorsen et al. EHJ. 2014; 35, 1864-1872 2. L Halperin et al. Circulation. 2014;130:138-146 3.
24、JW Eikelboom et al. Circulation. 2011;123:2363-2372,0.63,75岁,0.336,严重出血事件,0.78(0.55,1.11),0.71(0.56,0.89),0.64(0.52,0.79),172(2.69),182(2.79),N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,患者数,NOAC,华法林,事件数（%/年）,NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,8021,0.96(0.78,1.19),1.11(0.92,1.34),204(4.40),223(4.86),6
25、215,75岁,互相作用P,互相作用P,不同NOAC的药代动力学：肾脏清除率,Heidbuchel H, et al. Europace. 2013;15:62551. 2009;150:604-12.,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,NOAC与华法林在肾功能受损人群中的有效性比较,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,1. SH Hohnloser, et al. EHJ. 2012; 33, 2821-2830 2. KAA Fox et al. EHJ. 2011;32:2387-2394 3. Z Hijazi et al. Circulation. DOI: 10.
26、1161/CIRCULATIONAHA.113.003628,N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,N=18,113,达比加群酯3 RE-LY,卒中/体循环栓塞事件,NOAC,华法林,事件数(%/年),NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,Cockcroft-Gault eGFR mL/min,0.705,50*,3049*,209(1.92),84(2.95),233(2.16),97(3.44),*利伐沙班 20 mg *利伐沙班15 mg,0.85,0.89 (0.73,1.08),0.86 (0.63,1.
27、17),0.9108,0.7522,D110,D150,D110 vs 华法林,D150 vs 华法林,互相作用P,互相作用P,HR（95%CI）,华法林,患者数,11241,2921,患者数根据意向性研究获得，事件数根据发生率计算得出,互相作用P,NOAC与华法林在肾功能受损人群中的安全性比较,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,1. SH Hohnloser, et al. EHJ. 2012; 33, 2821-2830 2. KAA Fox et al. EHJ. 2011;32:2387-2394 3. Z Hijazi et al. Circulation. DOI: 10
28、.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628,严重出血事件,NOAC,华法林,n(%/年),NOAC vs 华法林,HR（95%CI）,互相作用P,N=18,201,阿哌沙班1 ARISTOTLE,利伐沙班2 ROCKET-AF,N=14,264,N=18,113,达比加群酯3 RE-LY,0.030,0.480,*利伐沙班 20 mg *利伐沙班15 mg,0.0607,D150,互相作用P,HR（95%CI）,Cockcroft-Gault eGFR mL/min,患者数,11277,2950,事件数根据发生率计算得出,互相作用P,0.6393,互相作用P,NOAC在老年
29、人和肾功能受损人群房颤卒中预防中应用的小结,老年房颤患者比例高，不同NOAC在老年人群的有效性一致，但安全性不完全一致 NOAC与华法林比较，在不同年龄患者具有一致的有效性 NOAC与华法林比较，在不同年龄患者的安全性： 阿哌沙班在65岁以上老年患者中， 严重出血显著低于华法林，与总人群保持一致 利伐沙班在75岁老年人中的安全性与总人群保持一致。 达比加群酯在75岁老年人中，严重出血风险与年轻患者不一致不同NOAC在肾功能受损人群中的有效性与安全性不完全一致 NOAC与华法林比较，在不同肾功能损伤人群具有一致的有效性 NOAC与华法林比较，在不同肾功能受损人群中的安全性： 阿哌沙班在肾功能受损
30、患者中的安全性显著优于华法林 利伐沙班在肾功能正常及肾功能受损患者中的安全性与华法林相似 达比加群酯：150 mg剂量组在肾功能正常及肾功能受损患者中的安全性与华法林相似；110 mg剂量组在肾功能受损人群 (eGFR50 ml/min) 中的安全性与华法林相似，在eGFR 50 ml/min人群安全性优于华法林,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,总结,NOAC的研发是基于克服传统抗凝药物缺陷，理想NOAC可使房颤患者得到卒中/体循环栓塞事件与出血风险的获益平衡国内外权威指南/共识对房颤患者卒中一级预防的推荐：NOAC作为房颤患者预防卒中的抗凝药物既往卒中患者更易再次发生卒中，201
31、4AHA/ASA指南建议NOAC可用于卒中二级预防阿哌沙班在老年人群和肾功能受损人群中可获得获益/风险的平衡,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,谢谢！,阿哌沙班 vs. 华法林：INR控制差的患者转换至阿哌沙班可最大程度获益,ARISTOTLE研究针对18,201例患者的亚组分析结果显示，在TTR控制最差的患者中，阿哌沙班治疗与华法林相比可降低终点事件发生风险、减少全因死亡率、降低严重出血风险，使患者获得最大程度获益，风险获益比达到最佳1。,有利于阿哌沙班 有利于华法林,Lars Wallentin et al. Circulation. 2013; 127: 2166-2176;
32、2. Walter N. Kernan et al. Stroke. published online May 1, 2014.,NOAC与华法林比较的荟萃分析： 研究药物停用后发生卒中和体循环栓塞事件,研究药物停用*后发生卒中和体循环栓塞事件,Gmez-Outes A. Thrombosis. 2013;2013:640723.,*研究期间临时停用研究药物（3天）、永久停用研究药物、或在研究期间NOAC转为华法林,RR 1.46 (95% CI, 1.02 to 2.09),RR 1.03 (95% CI, 0.77 to 1.39),RR 1.21 (95% CI, 0.86 to 1.70),NOAC更好,华法林更好,ROCKET-AF(利伐沙班）,ARISTOTLE(阿哌沙班）,总体（95% CI）,异质性：I2=53%，P=0.27,0.1,1,危险比,5,0.5,2,0.2,10,NOAC,事件 73 87,总人数 7181 9120,事件 50 84,总人数 7183 9081,华法林,本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。,
