1、早期乳腺癌辅助化疗的若干问题,CMF,No CT,1970,4.2% improvement,蒽环类,1980,4.3% improvement,紫杉类,2000,5.1% improvement,乳癌辅助化疗和生存获益 -40年回顾,CT + TT (trastuzumab),6% improvement,2006,Chemotherapy continues to improve outcomes in ESBC and plays a leading role in treatment,近年来美英3569岁乳腺癌死亡率 的持续降低与辅助治疗的普及相关,EBCTCG. Lancet 200
2、5. Peto, et al. Lancet 2009. Berry, et al. NEJM 2005.,早期乳腺癌中辅助化疗地位明确 N-,EBCTCG. Lancet 2005.,早期乳腺癌中辅助化疗地位明确 N+,EBCTCG. Lancet 2005.,St Gallen专家共识 推荐的乳腺癌风险级别,NCCN指南对于淋巴结阴性 辅助治疗的推荐,肿瘤很小(最大直径0.5cm)、ER+且无淋巴结转移：他莫昔芬 肿瘤直径0.6-1.0cm且无淋巴结转移的浸润性导管或小叶癌患者可被分为低复发风险组和伴有预后不良因素且需要辅助治疗组 预后不良因素包括：乳房内脉管癌栓、细胞核分级高、组织学分级
3、高、HER2+或ER-(2B类) 对风险相对较低的患者给予内分泌治疗和化疗时必须权衡利弊 有淋巴结转移或肿瘤直径1cm的患者适于接受全身辅助化疗(1类) 对于淋巴结阴性： HR阴性、肿瘤直径1cm的患者，推荐化疗(1类) HR阳性、肿瘤直径1cm的患者，推荐内分泌治疗联合化疗(1类),蒽环类是淋巴结阴性乳癌辅助化疗的核心方案,有高危复发因素的腋淋巴结阴性患者 CMF6 AC4 EC4 TC4 “三阴性”的腋淋巴结阴性患者 CAF6 CEF6 AC4T4,US Oncology 9735与E2197 两项研究带来的启示,化疗剂量单位均为mg/m2,US Oncology 9735与E2197 两
4、项研究结果淋巴结阴性亚组无差异,1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2006. 2. Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.,淋巴结阴性乳癌，含蒽环类与泰索帝的二药联合方案疗效相等DFS分析,对于淋巴结阴性患者 如果选择含紫杉类的化疗方案并不能显著改善DFS,1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2006. 2. Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.,淋巴结阴性患者中，ACT两两联合的 “三国演义”2死亡事件分析,1. Jones SE, et al. J Clin Oncol
5、2006. 2. Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.,对于淋巴结阴性患者 如果选择含紫杉类的化疗方案增加死亡风险,淋巴结阴性患者中，ACT两两联合的 “三国演义”3血液系统毒性分析,Lori J, et al. J Clin Oncol 2008.,对于淋巴结阴性患者 如果选择含紫杉类的化疗方案增加严重血液系统毒性,NCCN指南不推荐对于淋巴结阴性 患者选用含紫杉类的化疗方案,NCCN 2009中文版.,主要内容,辅助化疗的治疗策略 淋巴结阴性患者 Luminal A亚型患者 高危患者,Luminal A亚型患者的发展历程,前提条件：淋巴结阳性 (N+)HER2
6、-ER+/HER 2-ER+/Ki67低Luminal A=N+ & ER+(PR+) & HER 2- or Ki67低表达,2005年起，相关研究陆续在权威期刊 上发表，对辅助化疗产生了重大影响,Luminal A亚型患者的发展历程,前提条件：淋巴结阳性 (N+)HER2-ER+/HER 2-ER+/Ki67低Luminal A=N+ & ER+(PR+) & HER 2- or Ki67低表达,HER2+与辅助化疗的RFS呈负相关,HER2+与辅助化疗的OS呈负相关,化疗方案受HER2状态的影响：RFS,未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整
7、的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01,化疗方案受HER2状态的影响：OS,Pritchard KI, et al. NEJM 2006.,未经调整的交互检验 HR=1.66 (0.97-2.85); P=0.07 经过调整的交互检验 HR=1.04 (1.14-3.65); P=0.02,CEF vs. CMF与HER2状态：小结,HER2+与CEF/CMF辅助化疗的疗效呈负相关性 复发风险显著增加31% 死亡风险显著增加62% 在HER2+患者中，CEF的疗效优于CMF 复发风险显著降低48% 死亡风险降低35%，有临界性统计学差异 在HER2-患者中，CEF与
8、CMF的复发率与生存率相似,Pritchard KI, et al. NEJM 2006.,CAGLB 9344研究 ACT vs. AC,化疗剂量单位均为mg/m2,Henderson, et al. J Clin Oncol 2003.,Henderson, et al. J Clin Oncol 2003.,蒽环类序贯紫杉类较单纯蒽环类 复发危险降低17%,Henderson, et al. J Clin Oncol 2003.,蒽环类序贯紫杉类较单纯蒽环类 死亡危险降低18%,HER2阴性患者中，增加紫杉类化疗后 对DFS无明显改善,交互检验 第一组 HR=0.63P=0.15 第二组
9、 HR=0.52 P=0.03 两组合并 HR=0.59 P=0.01,Hayes DF, et al. NEJM 2007.,HER2阴性患者中，增加紫杉类化疗后 对OS无明显改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007.,交互检验 第一组 HR=0.61P=0.17 第二组 HR=0.52 P=0.03 两组合并 HR=0.57 P=0.01,Luminal A亚型患者的发展历程,前提条件：淋巴结阳性 (N+)HER2-ER+/HER 2-ER+/Ki67低Luminal A=N+ & ER+(PR+) & HER 2- or Ki67低表达,早期乳腺癌患者中 ER+/HER
10、2-的比例最高,ER阳性，HER2阴性患者中， 序贯紫杉类化疗DFS无获益,Hayes DF, et al. NEJM 2007.,CAGLB 9344,BCIRG 001研究 FAC vs. TAC,Martin M, et al. NEJM 2005.,Martin M, et al. NEJM 2005.,TAC的DFS显著长于FAC,ER+/HER2-患者中， TAC与FAC的DFS相似 (TAC无获益),Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009.,TACT研究： FECT vs. FEC/E-CMF,Ellis P, et al. Lancet 2009.,化
11、疗剂量单位均为mg/m2,FEC-T的DFS与FEC或E-CMF无差异,Ellis P, et al. Lancet 2009.,FEC-T的OS与FEC或E-CMF无差异,Ellis P, et al. Lancet 2009.,Barrett-Lee et al. SABCS 07,荟萃分析证实：ER+/HER2-患者 无法从紫杉类辅助化疗获益,Luminal A亚型患者的发展历程,前提条件：淋巴结阳性 (N+)HER2-ER+/HER 2-ER+/Ki67低Luminal A=N+ & ER+(PR+) & HER 2- or Ki67低表达,PACS 001研究 FEC6 vs. FE
12、C3T3,化疗剂量单位均为mg/m2,Roche H, et al. J Clin Oncol 2006.,Roche H, et al. J Clin Oncol 2006.,FEC3-T3的5年DFS显著高于FEC6,ER阳性/Ki低表达患者中， 与FEC6相比，FEC3-T3未显著改善预后,Penault-Llorca F, et al. J Clin Oncol 2009.,Luminal A亚型患者的发展历程,前提条件：淋巴结阳性 (N+)HER2-ER+/HER 2-ER+/Ki67低Luminal A=N+ & ER+(PR+) & HER 2- or Ki67低表达,Lumin
13、al A患者中，与FAC相比 TAC辅助化疗不能显著改善DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009.,Luminal A患者中，与FAC相比 TAC辅助化疗不能显著改善DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009.,Luminal A亚型患者的辅助化疗：小结,蒽环类辅助化疗的基础上增加紫杉类的获益在不同患者中存在差异 早期乳腺癌患者中，ER阳性+HER2阴性是最常见的类型 大量证据一致显示：对淋巴结阳性、激素受体阳性并且HER2阴性或Ki67低表达(Luminal A亚型)的患者，紫杉类化疗不能显著提高疗效 以法玛新为代表的蒽环类辅助化
14、疗方案仍然是Luminal A亚型患者的标准方案之一,主要内容,辅助化疗的治疗策略 淋巴结阴性患者 Luminal A亚型患者 高危患者,PACS 04：研究设计,Roche H, et al. SABCS 2009.,基线特征,Roche H, et al. SABCS 2009.,治疗经过,Roche H, et al. SABCS 2009.,ITT人群中的事件数,Roche H, et al. SABCS 2009.,6E75D的DFS与6FE100C相似,Roche H, et al. SABCS 2009.,无论淋巴结数量多少， 6E75D与6FE100C的DFS相似,Roche
15、H, et al. SABCS 2009.,6E75D较6FE100C的获益 只出现在HER2+患者中,Roche H, et al. SABCS 2009.,6E75D的OS与6FE100C相似,Roche H, et al. SABCS 2009.,血液系统毒性,Roche H, et al. SABCS 2009.,心脏毒性,Roche H, et al. SABCS 2009.,其他毒性反应,Roche H, et al. SABCS 2009.,PACS 04：研究结论疗效,对于淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，多西他赛与表柔比星的联合化疗DFS不优于FE100C 与PACS 01研究相比
16、，两组的5年DFS有所改善，而OS无改善 后续给予曲妥珠单抗的获益有限,Roche H, et al. SABCS 2009.,PACS 04：研究结论安全性,两组依从性可比，98%的患者完成了化疗 多西他赛联合表柔比星组发热性中性粒细胞减少的发生率与G-CSF的使用率更高 FEC组恶心、呕吐更常见 尽管FEC组中表柔比星剂量比DC组高25%，但两组严重心脏毒性事件罕见 FEC100依然是该类患者的标准治疗,Roche H, et al. SABCS 2009.,ADEBAR：研究设计,化疗剂量单位均为mg/m2,Janni WJ, et al. SABCS 2009.,EC4-D4与CEF6
17、的DFS相似,Janni WJ, et al. SABCS 2009.,ADEBAR：研究结论,对于高危乳腺癌患者，EC-D的DFS与FEC相似，并且与患者淋巴结数量、激素受体状态、年龄、HER2状态，病理分期、激素受体与HER2合并状态无关,Janni WJ, et al. SABCS 2009.,淋巴结阳性患者的辅助化疗：小结,对于淋巴结阳性患者 以法玛新为代表的蒽环类仍然是辅助化疗的核心药物,早期乳腺癌辅助化疗的若干问题 总结与结论,总结与结论,以法玛新为代表的蒽环类药物是早期乳腺癌辅助治疗的经典药物 蒽环类在几十年中有大量临床试验支持，目前在乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物,谢 谢,
