1、慢阻肺风险管理： 预防急性加重,汕头大学医学院第一附属医院 呼吸内科 吴洁文,慢阻肺疾病管理目标包括减轻症状及降低风险,Updated 2017, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2017GOLD指南 更新了急性加重的定义和分级,轻度急性加重,中度急性加重,重度急性加重, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,慢阻肺急性加重期（AECOPD）定义为：患者呼吸道症状的急性恶化，导致额外治疗。 COPD exacerbations
2、 are defined as an acute worsening of respiratory symptoms that result in additional therapy,2017GOLD指南 新增有关AECOPD的表述,GOLD, 2017 Report-P117-118. http:/goldcopd.org/ Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 1;186(1):48-55. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5)1608-13. Am J Respir Crit Care Med. 2015
3、 Oct 15;192(8):943-50.,有关AECOPD介绍，新版GOLD指南在沿用2016版内容的基础上，新增以下表述：,重度频繁急性加重*与高死亡率相关,3.Soler-Catalua JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931. COPD, chronic obstructive pulmonary disease.,Group A 无COPD急性加重的患者Group B 有1到2次COPD急性加重并住院的患者Group C 有3次或以上COPD急性加重并住院的患者,时间（月）,0,10,20,30,40,50,60,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,
4、生存率,P0.0001,A,B,C,P=0.069,P0.0002,即便是1到2次的严重加剧，也会引起死亡率上升（B组 ）,*与基线相比，症状学指征持续上升。,一项随访5年的前瞻性队列研究，纳入304例COPD患者，采用多元变量回归分析对COPD住院患者的急性加重的预后影响因素进行分析。这些影响因素包括患者年龄、吸咽史、体重指数、并存病、长期氧疗、肺功能参数、动脉血气分压等。目的在于确定COPD急性加重是否会对死亡率产生直接影响。,OR值,N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.,既往急性加重史 是预测未来AECOPD发生风险最佳预测因子,基于ECL
5、IPSE研究的多变量分析显示：AECOPD最佳预测因子为既往急性加重史（过去一年患者报告有急性加重）,该多变量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重发生率及相关因素1。,随访第一年急性加重相关因素,4.3（3.59-5.17）；P0.001,1.11（1.10-1.14）；P0.001,1.10（1.08-1.12）；P0.001,慢阻肺急性加重：危害,2.Wedzicha JA, et al. Lancet. 2007,370(9589):786796 3. Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005,60:925-931. 4. Hoogendo
6、orn M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010;5:435-444.,1.急性加重可以发生在疾病的任何时期4 2.延长患者恢复时间，产生不可逆的病情变化3 3.增加社会经济成本1,支气管扩张剂和抗炎药是药物性预防的主流,5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志. 2014，34（1）：1-11.,关于激素在慢阻肺稳定期中治疗,吸入激素ICS+LABA比单用一个药物在中到极重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康状况和减少患者急性加重（证
7、据等级A）常规使用ICS治疗提高肺炎风险，尤其是在重度慢阻肺患者中（证据等级A）ICS+LAMA+LABA三联治疗比ICS+LABA或LAMA单用能改善肺功能，症状和健康状况（证据等级A）和减少急性加重（证据等级B） 口服激素长期使用口服激素有很多的副作用（证据等级A)，同时无获益证据（证据等级C）, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,The Lancet Respiratory Medicine, 2015, 3(6): 435-442.,一项为期1年的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻
8、肺患者，分别使用25g一天一次维兰特罗及25g维兰特罗+(50g, 100g或 200g)糠酸氟替卡松治疗。比较基线两水平嗜酸性粒细胞(2%)的急性加重频率，肺功能及肺炎发生率。以研究嗜酸性粒细胞计数对于慢阻肺急性加重ICS长期疗效的生物标记效果。,两项研究的事后分析显示ICS能降低高血嗜酸粒细胞慢阻肺患者中重度急性加重,p=02804,2%,2 to 4%,糠酸福替卡松与维兰特罗组合,维兰特罗 25ug,中重度急性加重频率(患者每年),一项为期48周的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分别使用福莫特罗12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特罗100/6ug治疗。比较基线不
9、同水平的嗜酸性粒细胞的急性加重频率，肺功能及SGRQ的治疗疗效,p=0.041,p=0.001,p=0.113,p=0.105,WISDOM研究事后分析显示ICS能降低 血嗜酸粒细胞4%的慢阻肺患者中重度急性加重,11,（风险增高）,ICS撤药后率比增加,ICS撤药后率比降低,0.5,1,2,4,8,Watz H et al. Lancet Respir Med. 2016 May;4(5):390-8,血嗜酸性粒细胞计数在治疗中的作用尚待更多地研究,Prospective clinical trials are required to validate the use of blood eo
10、sinophil counts to predict ICS effects, to determine a cut-off threshold for blood eosinophils that predict future exacerbation risk in COPD patients with an exacerbation history and to clarify the blood eosinophil cut-off values that could be used in clinical practice. The mechanism for an apparent
11、ly increased effect of ICS in COPD patients with higher blood eosinophil counts remains unclear., 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,目前对于ICS在高嗜酸性粒细胞慢阻肺患者疗效增强的作用机制不明。需要前瞻性的研究去验证使用血嗜酸性粒细胞计数预测ICS疗效，以确定血嗜酸性粒细胞预测有急性加重史慢阻肺患者未来风险和血嗜酸性粒细胞在临床运用中的临界值。,FLAME: 研究设计,Wedzicha JA, et al. N
12、 Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.,为期52周的多中心、随机双盲、活性对照、平行分组临床研究 GLOD B（24%） 和 D类（75%）患者,N=3362例,n=1680 (LABA+LAMA组) n=1682 (LABA+ICS组),首次急性加重发生时间： LABA+LAMA优于LABA+ICS,FLAME研究是一项为期52周的随机双盲、非劣效性临床研究，纳入过去1年至少发生1次急性加重的40岁以上中重度慢阻肺患者，随机分为LABA+LAMA组（茚达特罗110g+格隆溴铵50g，1天1次）或LABA+ICS组（沙美特罗50g+氟替卡松500g，1天2次），主
13、要研究终点为在慢阻肺急性加重年度发生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS,首次急性加重发生时间,Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34.,1.0,1.3,0.8,1.2,1.4,1.5,1.1,0.9,主要终点,有利于维持ICS,有利于撤除ICS,非劣效性边界,主要终点排除了基线FEV1 协变量,主要终点包括开放标签治疗期间的急性加重发作,风险比(95% CI),Wisdom研究主要终点显示D类患者 撤除ICS不增加急性加重发作风险,随机、双盲、平行组别研究，共23个国家、200家医疗中心参与，为期12月,N Eng
14、l J Med 2014;371:1285-94.,推荐LAMA+LABA 优于LABA+ICS,Patients with persistent exacerbations may benefit from adding a second long acting bronchodilator (LABA/LAMA) or using a combination of a long acting beta2-agonist and an inhaled corticosteroid (LABA/ICS). As ICS increases the risk for developing pne
15、umonia in some patients, our primary choice is LABA/LAMA.,如果进一步加重，推荐 LAMA+LABA 优于 LABA+ICS ，优选LAMA+LABA是由于ICS 在某些病人会增加患肺炎的发生率。, 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,Meta分析显示使用 6个月以上ICS的慢阻肺患者显著提升肺炎风险,Cochrane Database Syst Rev 2012; 7(7): CD002991.,低剂量的ICS也会导致肺炎风险增加,一项为期1年的双盲随机
16、对照研究，为期1年，共涉及共计3255患者，,Lancet Respir Med 2013;1: 21023,2017GOLD指南强调 吸入性支气管扩张剂在COPD管理中至关重要,GOLD，2016 Updated-P39. GOLD, 2017 Report-P68. http:/goldcopd.org/,与既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次强调吸入性支气管扩张剂在COPD管理中至关重要的作用：,新表述为： “吸入性支扩剂对COPD症状管理至关重要，通常定期使用以预防或减少症状（A级证据）”；“Inhaled bronchodilators in COPD are central
17、to symptom management and commonly given on a regular basis to prevent or reduce symptoms.(Evidence A )”,旧表述为： “支扩剂对COPD症状管理至关重要；优选吸入治疗”；“Bronchodilator medications are central to symptom management in COPD. Inhaled therapy is preferred”,2017版GOLD,2016版GOLD,支扩剂预防AECOPD的可能机制,持续的支气管扩张可改善肺过度充气和呼吸困难，减轻通
18、气/灌注失衡 抑制气道炎症 持续的支气管扩张可提高气道分泌物的清除，增加肺的防御机制,Wedzicha JA, et al. European Respiratory Journal 2012;40:1545-1554,支气管扩张剂,SABA：如沙丁胺醇,LABA：如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗,SAMA：如异丙托溴铵,LAMA：如噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵,支扩剂预防AECOPD的证据,POET-COPD13,噻托溴铵 HandiHaler 18 g 沙美特罗 50 g N=73761 年,Decramer ML, et al. Lancet Respir Med. 2013, 1(7):
19、524-533 /13.Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103. Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979. /15.Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,“急性加重” 临床试验,茚达特罗 150 g 噻托溴铵 HandiHaler 18 g N=3439 1 年,INVIGORATE12,TONADO14,WISDOM15,噻托溴铵/奥达特罗 5/5g和2.5/5g 噻托溴铵 5和2.5g 奥达特罗5
20、g N=3439 1 年,噻托溴铵(18g,od)+沙美特罗(50g,bid)+ 氟替卡松(500g,bid) 噻托溴铵(18g,od)+沙美特罗(50g,bid) N=2485 1 年,（观察前期接受三药联合的患者在氟替卡松撤药后疗是否产生差异）,INVIGORATE 研究,INVIGORATE,茚达特罗，150g, qd,噻托溴铵HandiHaler 18g,qd,为期1年的多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组试验， 纳入患者数3439例（过去1年内至少发生1次中-重度加重）,主要研究终点：第12周时茚达特罗与噻托溴铵相比对于给药24小时后FEV1谷值影响的非劣效性 次要研究终点：与噻托溴
21、铵相比，茚达特罗对于1年内中-重度急性加重的非劣效性,研究目的：比较茚达特罗和噻托溴铵对COPD患者肺功能，加重速度等相关结局的影响。,治疗时间（周）,入组,2天,52,2,12,26,38,12.Decramer ML, et al. Lancet Respir Med. 2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,FEV1：治疗12周时，茚达特罗非劣效于噻托溴铵,INVIGORATE,主要研究终点：治疗12周时，茚达特罗改善FEV1非劣效于噻托溴铵,*符合方案人群,Decramer ML, et al. Lancet Respir Med. 2013, 1(7):52
22、4-533.,LABA vs LAMA,茚达特罗组的急性加重年发生率高于噻托溴铵组,INVIGORATE,茚达特罗组COPD中重度加重风险较噻托溴铵组高29%，非劣效性不成立。,12.Decramer ML, et al. Lancet Respir Med. 2013, 1(7):524-533.,LABA vs LAMA,噻托溴铵 HandiHaler 18 g N=1543,茚达特罗 N=1529,0.61,0.79,高29%,茚达特罗在COPD急性加重发生率上与噻托溴铵相比，未达到非劣效 （ 茚达特罗vs 噻托溴 铵：0.79 vs 0.61),52周，中重度急性加重发生率,POET研
23、究,沙美特罗，50g, bid,N=3669,噻托溴铵HandiHaler18g,qd,N=3707,为期1年的、随机、双盲、双模拟、平行分组试验， 纳入患者数7376例,主要研究终点：COPD首次加重的时间 次要和安全性研究终点：不良事件的发生时间，不良事件发生的数目、严重不良事件发生率以及死亡率,研究目的：比较沙美特罗和噻托溴铵对中-极重度COPD且伴有加重史的患者中-重度加重风险的影响。,入组,治疗：52周,Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011, 364: 1093-1103.,LABA vs LAMA,POET,噻托溴铵较沙美特罗显著延长距首次
24、急性加重时间,50,*根据中心和治疗调整Cox回归分析,暴露患者数,COPD急性加重的概率 (%),风险降低17%,风险比= 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P0.001 (对数秩检验),距急性加重发生时间(天数),LABA vs LAMA,POET,Vogelmeier C, et al. N Engl J Med. 2011, 364: 1093-1103.,TONADO 研究,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,患者：GOLD2级（FEV1：50%80%占预计值）患者50%，3级（FEV130%50%
25、预计值）39%，4级（FEV1占预计值30%）10%,LABA +LAMA vs 单药治疗,研究终点： 治疗24周后，0-3hFEV1曲线下面积，FEV1谷值，SGRQ总评分,研究终点,研究目的： 噻托溴铵+奥达特罗与相应的单药治疗用于中-极重度患者的疗效和安全性,为期1年, 多中心、随机、双盲、平行分组试验， 纳入患者数5162例,TONADO,噻托溴铵+奥达特罗改善FEV1值优于单药治疗,52周内，FEV1 AUC03,周,FEV1 AUC03 反应 (mL),*,*,*,p0.001 vs 噻托溴铵 5 g; *p0.01; *p0.001 vs 奥兰特罗l 5 g,噻托溴铵+奥达特罗F
26、DC 5/5 g 噻托溴铵 5 g 奥达特罗 5 g,*,LABA +LAMA vs 单药治疗,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,TONADO,噻托溴铵+奥达特罗降低急性加重风险优于单药治疗,LABA +LAMA vs 单支扩剂,TONADO,14.Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015, 45: 969-979.,WISDOM研究,LABA+LAMA+ICS vs LABA+LAMA,WISDOM,主要研究终点：首次中或重度COPD急性加重时间,研究目的：分析接受沙美特罗、噻托溴铵、氟替卡松三联治
27、疗的患者在逐步撤除氟替卡松后是否会对AECOPD发生产生影响,Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,维持充分的气道扩张对预防AECOPD十分重要,1243 1242,1059 1090,927 965,827 825,763 740,646 646,694 688,615 607,581 570,14 19,No. at risk ICS ICS 撤药,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,ICS ICS 撤药,预计的可能性,事件时间（周）,0.1,0.3,0.5,Haz
28、ard ratio, 1.06 (95% CI, 0.941.19) P=0.35 by Walds chi-squared test,LABA+LAMA+ICS vs LABA+LAMA,WISDOM,Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014, 371: 1285-1294.,中重度急性加重发生率,频繁急性加重控制不佳的慢阻肺患者 能从加用罗福司特中获益,一项涉及380个研究中心，17个国家，为期52周，随机双盲研究，2354患者参与的研究显示,American Journal of Respiratory and Critical Care Medici
29、ne Volume 194 Number 5 | September 1 2016,PDE-4抑制剂对AECOPD的作用,磷酸二酯酶-4抑制剂：通过抑制细胞内cAMP降解以发挥抗炎作用,1.罗氟司特减少使用激素治疗的中-重度急性加重15-20%，此作用体现在以下类型患者：（1）有慢性支气管炎、（2）重-极重度COPD、（3）有急性加重史。 2.罗氟司特与长效支扩剂联用可以有效改善肺功能。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.
30、Revised 2015,罗氟司特 vs 安慰剂 显著改善慢支炎+频繁加重型患者的肺功能,11.Calverley PMA, et al. Lancet. 2009, 374: 685-694.,与基线相比， 支气管扩张剂前FEV1值，ml,: 48ml, P0.0001,罗氟司特， 500g, od,安慰剂,罗氟司特显著增加患者的FEV1值。,该研究由2项研究设计类似的为期52周的多中心、安慰剂对照、双盲研究组成。研究纳入慢性咳嗽咳痰，PD-FEV150%，至少1次加重史的COPD患者总计3091例。将患者随机分为罗氟司特治疗组（罗氟司特，500g, qd）和安慰剂组，患者治疗期间可以使用S
31、ABA进行抢救治疗，也可以继续接受之前稳定期的LABA或短效抗胆碱能药物，但禁止使用吸入性糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。主要研究终点是支气管扩张剂前FEV1值以及患者中度加重（需接受糖皮质激素治疗的加重）的速度。,40ml N=1475,-9ml N=1511,与基线相比， 支气管扩张剂前FEV1值，ml,: 55ml, P0.0001,罗氟司特， 500g, od,安慰剂,50ml N=1453,-4ml N=1500,罗氟司特 vs 安慰剂 显著减少慢支炎+频繁加重患者急性加重,11.Calverley PMA, et al. Lancet. 2009, 374: 685-694.,急性加
32、重发生率，人/年,RR 0.83, P=0.0003,罗氟司特， 500g, qd,安慰剂,罗氟司特显著降低慢支气管炎型患者的急性加重，推迟首次加重的时间,该研究由2项研究设计类似的为期52周的多中心、安慰剂对照、双盲研究组成。研究纳入慢性咳嗽咳痰，PD-FEV150%，至少1次加重史的COPD患者总计3091例。将患者随机分为罗氟司特治疗组（罗氟司特，500g, qd）和安慰剂组，患者治疗期间可以使用SABA进行抢救治疗，也可以继续接受之前稳定期的LABA或短效抗胆碱能药物，但禁止使用吸入性糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。主要研究终点是支气管扩张剂前FEV1值以及患者中度加重（需接受糖皮质激素治疗的加重）的速度。,1.14 N=717,1.37 N=821,首次加重的时间，天,HR 0.89, P=0.0185,罗氟司特， 500g, qd,安慰剂,80 N=1453,71 N=1500,总结,AECOPD重在预防，其手段包括药物和非药物干预 支扩剂和抗炎药物是预防AECOPD的重要手段 噻托溴铵降低AECOPD风险的疗效优于LABAs 联合支扩剂能带来更好的预防AECOPD的效果 在最大化扩张支气管的前提下，ICS提高预防AECOPD的效果有限，且有增加肺炎的风险,谢谢！,
