1、盐酸羟考酮注射液药理药代 及临床应用分享,阿片受体主要类型及效应,徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.,常用阿片类药物类型及作用特点,1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013. 2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25. 3. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2014, 30(5):511-513. 4. 耿立成. 医学综述. 2012；18(23)：4029-4031.,羟考酮-唯一的、双受体激动剂,羟考酮与阿片受体亲和力不高,为吗啡的1/51/10； 羟考酮作用于2b受体； 其镇痛作用中或受体所占比例不确定
2、受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。 合成的特异性受体激动剂阿西马朵林与激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用,羟考酮是、受体激动剂，对内脏痛效果更好,羟考酮是、受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应 由于其受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更好的镇痛效果,徐建国. 疼痛药物治疗学. 2007:119.,羟考酮其他作用特点,羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比，免疫抑制作用弱 羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。 羟考酮药物滥用的风险远低
3、于其他阿片受体激动药。-当下有认为受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用，但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。,羟考酮注射液药代动力学研究,Data on file. Study code: OXI 1202.,羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时,合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险,Data on file. Study code: OXI1202.,AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积； Cmax：峰浓度； tmax：达峰时间；t1/2z ：终末期半衰期,羟考酮不同给药方式的药代动力学参数,羟考酮
4、起效迅速，与芬太尼相当,哌替啶 (i.m.) 2,吗啡 (i.v.) 3,芬太尼 (i.v.) 4,羟考酮 (i.v.) 4,1. 耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031. 2. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.,10,5,2-3
5、,2-3,0,5,25,20,15,10,起效时间(分钟),i.m.：肌注； i.v.：静注 q,地佐辛 (i.v.) 1,15-30,羟考酮独特药代动力学优势,蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。 静脉给药后迅速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。,N-CH3,羟考酮,N-H,羟吗啡酮,CH3O,O,O,HO,CH3O,O,O,HO,去甲羟考酮,N-CH3,HO,O,O,HO,N-H,HO,O,O,HO,去甲羟吗啡酮,CYP3A4,CYP3A4,CYP2D6,CYP2D6,羟考酮的代谢产物 主要是羟吗啡酮和
6、去甲羟考酮,Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther. 1998;64:603-611.,在肝脏中，羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5 的N-去甲基作用成为去甲羟考酮 次要氧化途径为通过CYP2D6 的O-去甲基作用，成为羟吗啡酮,羟考酮的代谢,Lemberg 2009,- 羟考酮15mg单次口服,羟考酮,去甲羟考酮 74%,羟吗啡酮 2.9%,去甲羟吗啡酮 21%,静脉给药后， 羟考酮代谢产物的血浆浓度较低,Data on file. Study code: OXI 1202.,羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响， 用于肾功能受损者更安全,羟考酮主要
7、代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1 ： 羟吗啡酮有一定的镇痛活性，但其血浆浓度很低 (约2%)，基本上可以忽略 去甲羟考酮几乎无镇痛活性 羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性，代谢产物的镇痛作用基本可忽略 1 由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微，所以羟考酮用于肾功能受损者更安全 2,1. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192. 2. NHS pain management guideline book 2012. Available at: http:/school.tayside- Koch S et al. Act
8、a Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 2. Data on file. Study code: OXI1202. 3. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.,代谢产物无镇痛活性 或血浆浓度很低3,消除半衰期3.5小时2,药代动力学特点,疗效特点,15,常用阿片类药物的药代动力学参数,临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药),徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513. 耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031. Tveit
9、a T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925. 徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122. 黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50. Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.,舒芬太尼注射液中文说明书,2010. 地佐辛注射液中文说明书,2009. jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553. Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336. 邓小明,等.
10、北京大学医学出版社.2009:133. 崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.,羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究,(、双受体激动剂 vs. 受体激动剂),Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,研究设计,VAS评分标准 非痛觉强度评分：1 - 模糊感知到轻度感觉；2 - 明确感知到轻度感觉；3 - 模糊感知到中度感觉；4 - 明确感知到中度感觉 痛觉强度评分： 5 - 疼痛检测阈值；6 - 轻微疼痛；
11、7 - 轻中度疼痛；8 - 中等疼痛强度；9 - 剧烈疼痛；10 - 难以忍受的疼痛,18,19,研究方法,给药方法*： 吗啡口服液：30mg(2mg/ml) 羟考酮口服液：15mg(1mg/ml) *为确保生物利用度差异并不利于羟考酮的疗效，研究选择的吗啡剂量是羟考酮的2倍,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,气囊内含感温器和电极液体注入后气囊膨胀,研究方法,食道刺激探头,研究方法,在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激 - 反应曲线在所有组织电刺激过程中，当VAS达到1、3、5、7时，对受试者进行询问，
12、并记录刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9，剧烈疼痛)，对受试者进行询问,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,皮肤刺激结果： 羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂比较，P0.05,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,肌肉刺激结果： 羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂比较，P0.05,S
13、taahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,食道刺激结果： 羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡,*,*,*,* 表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异(P0.05) (本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂) # 曲线下面积代表对组织的热能刺激,*与安慰剂和吗啡组比较，P0.05,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,食道刺激结果： 羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡,* 安慰剂()、吗啡()、及羟考酮()给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准
14、误。,减轻机械性内脏痛方面， 羟考酮优于吗啡和安慰剂 (P0.05),Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,研究结论,吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用 羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡,Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.,腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛 (PCIA)的比较：羟考酮 vs. 吗啡,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,腔镜妇科手术羟考酮与吗啡比较,研究设计,Lenz H et al. Anesth Anal
15、g. 2009;109(4):1279-1283.,羟考酮组0.5-24小时 累计用药剂量显著低于吗啡组,*P=0.001,22.013.1,13.310.4,*,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,羟考酮组术后0.5-1小时 静息VAS评分显著低于吗啡组,*,*,*P=0.037,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,VAS：视觉模拟评分，0-100mm,羟考酮组术后0.5-1小时 咳嗽时VAS评分显著低于吗啡组,*,*,*P=0.006,Lenz H et al
16、. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,VAS：视觉模拟评分，0-100mm,术后总体镇静评分 羟考酮组显著小于吗啡组,镇静评分标准：0分：清醒； 1分：轻度镇静，偶尔闭眼；2分：中度镇静，能够交谈；3分：重度镇静，能被轻轻摇醒；4分：重度镇静，不能被轻轻摇醒,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.,研究结论,与吗啡组相比，羟考酮组： 术后24小时累计用药剂量显著更低 更有效缓解内脏痛 术后总体镇静程度更小,Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279
17、-1283.,腹腔镜下胆囊切除术早期术后镇痛： 羟考酮 vs. 芬太尼,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,腔镜胆囊切除术:羟考酮与芬太尼比较,研究设计,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,总体疼痛程度 羟考酮组显著低于芬太尼组,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛,研究结果：羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90
18、分钟和离开PACU时的总体疼痛程度，显著低于芬太尼组,深腹痛程度 羟考酮组显著低于芬太尼组,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛,研究结果：羟考酮组在PACU 入室时，入室后30 分钟、60 分钟、90 分钟和离开PACU 时的深腹痛程度，显著低于芬太尼组,不良反应发生情况 羟考酮组与芬太尼组无显著性差异,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异,两组
19、均未发生过度镇静,研究结论,当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1时，羟考酮组在LC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效,Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.,国内多中心研究的结果,不良事件发生率(%),奥诺美 用于骨科手术患者术后恶心、呕吐发生率显著低于吗啡,一项前瞻性、多中心、随机、双盲、阳性药物对照研究，纳入240例择期行全麻下中或大手术(腹部和骨科手术)的患者，ASA III级，年龄1865岁。患者随机分为盐酸羟考酮注射液组(n=120)和硫酸吗啡注射液组(n=120)，于术后行静脉PCA镇痛48h。PC
20、A泵设定参数：背景输注速度0.5mg/h，单次剂量为1mg羟考酮或吗啡，锁定时间为5分钟。评估羟考酮用于术后镇痛的有效性和安全性,许幸, 等. 中华麻醉学杂志. 2013; 33(3) : 269-274.,*P0.05,羟考酮对血压的影响小于吗啡,羟考酮组患者血压的降低幅度显著低于吗啡组,血压降低值(mmHg),吗啡,羟考酮,Kalso E, et al. Ada Anaesthesiol Scand.1991;35: 642-646.,*P0.05,吗啡 (n=19),羟考酮(n=20),一项随机双盲研究，纳入40例择期大手术的患者，随机分为羟考酮组和吗啡组，静脉给药剂量为0.05mg/k
21、g，每5分钟给药一次，直至不再需要镇痛剂(疼痛缓解的初始状态)。比较羟考酮与吗啡静脉给药治疗腹部大手术术后疼痛的疗效和不良反应。 镇静评分标准：0 无镇静；1 嗜睡；2 熟睡，但可以被唤醒；3 深睡眠，很难唤醒,中国成人术后疼痛处理专家共识2014： 强阿片药物的PCIA推荐方案,中华医学会麻醉学分会. 成人手术后疼痛处理专家共版2014,临床应用分享1-北京肿瘤医院,羟考酮给药方法-全麻诱导期,羟考酮对血压心率影响小的机制：1.注射羟考酮后皮质醇和睾酮的下降有抑制手术引起的过度应激反应的效能。2.羟考酮不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不导致血压下降及心动过缓。,羟考酮给药方法-全麻维持期,
22、长于3小时的手术10mg羟考酮稀释后 IV术毕前1530min，0.071mg/kg，IV.清醒后根据NRS评分滴定 ,44,临床应用分享1-北京肿瘤医院,临床应用分享1-北京肿瘤医院,负荷剂量（Loading Dose）羟考酮1-10mg，通常5mg 单次剂量（bolus Dose）羟考酮1-2mg 锁定时间（Lockout Time）取决于药物起效时间；（羟考酮5min） 背景输注（Background Infusion）羟考酮无或0.5mg0.8mg/h 极限量（Maxium Limited） 1h=4-6个bolus+背景，4h=8-10个bolus+背景1.Gourlay GK, K
23、owalski SR, Plummer JL, et al: Fentanyl blood concentrationanalgesic response relationship in the treatment of postoperative pain. Anesth Analg 67:329, 1988.2. Ronald D. Miller MD. Millers Anesthesia.The 7th edition.2760-2763.3.Dawson PJ, Libreri FC, Jones DJ, et al: The efficacy of adding a continu
24、ous intravenous morphine infusion to patient- controlled analgesia (PCA) in abdominal surgery. Anaesth Intensive Care 23:453,1995.,PCIA参数设置,临床应用分享1-北京肿瘤医院,临床应用分享1-北京肿瘤医院,羟考酮1ml:10mg（国内规格）,诱导 缝皮前 PACU PCIA,时间 剂量(h) （mg/kg)1h 0.22h 0.33h 0.3-0.4,临床应用分享1-北京肿瘤医院,观察对象： 择期开胸手术患者90例，分3组，年龄3055岁、体重6090kg，性别
25、不限、ASA分级或级，无慢性疼痛，镇痛药、镇静药、抗抑郁药长期使用史、无酒精滥用史研究分组: S组：盐酸羟考酮注射液 0.8 mg/kg M组：盐酸羟考酮注射液 1 mg/kg L组：盐酸羟考酮注射液 1.5mg/kgPCIA设置： 总量100ml，维持量 2ml/hbolus：2ml/次锁定时间： 10min 镇痛泵自动输注完毕，未达到48h，按标签上序号由专人负责配置新镇痛泵，用药剂量与第一次相同,临床应用分享2-北京胸科医院临床观察,临床应用分享2-北京胸科医院临床观察,临床应用分享2-北京胸科医院临床观察,结论：羟考酮在开胸患者术后镇痛有效，1.5mg/kg羟考酮在开胸患者术后镇痛安全
26、有效,羟考酮在无痛人流手术-应用文献1,羟考酮注射液对人流术后宫缩痛的影响南京市中医院 麻醉科 周东红 早期妊娠（周）并要求终止妊娠的患者例， 级， 年龄岁，体重，流产次数次 随机数字表法将患者分为三组，每组例。三组均追加丙泊酚至患者意识消失结论： 组和组丙泊酚用量明显少于组。 三组患者围术期、定向障碍和皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义 苏醒即刻、苏醒后、时组评分明显低于组和组，且组明显低于组（） 围术期 组满意度，明显高于组和组（）（表）。 三组均未发生苏醒延迟，苏醒时间及围术期不良反应差异无统计学意义。,（临床麻醉学杂志年月第卷第期）,羟考酮在无痛人流手术-应用文献2,盐酸羟考酮注射液复合丙
27、泊酚在无痛人工流产术中的疗效观察 -郑州大学第二附属医院麻醉科 董铁立 无痛人流术的早孕患者90 例, ASA 或级，分三组，每组30人。观察三组T1( 麻醉前)、T2( 睫毛反射消失时)、T3( 手术开始时)、T4( 手术结束时)、T5( 清醒时) 的收缩压(SBP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2), 记录术后宫缩痛情况、患者满意度并比较不良反应。 结论： 盐酸羟考酮注射液0.1 mg/kg 复合丙泊酚用于无痛人流术, 麻醉效果确切, 不良反应少, 患者满意度高。,中国实用医药2015年1月第10卷第2期 China Prac Med, Jan 2015, Vol. 10, No.2,小 结,羟考酮的药理学特点：羟考酮是、受体激动剂对内脏痛有更好的镇痛效果静脉给药2-3分钟起效，快速缓解疼痛消除半衰期3.5小时，持续镇痛4小时羟考酮是目前临床上唯一可使用的阿片双受体激动剂 起效快,阿片类药物的不良反应较轻,可用于轻到中度肝肾功能损害,不仅对伤害性疼痛,对内脏痛和神经病理性疼痛也有较好的治疗作用, 可单独应用,也可与非甾体抗炎药等联合应用于多模式镇痛,是多模式镇痛的基础用药。,
