1、环境内分泌干扰物与人体健康,第一章 概 论 最新的研究显示，排入环境的某些污染物，即使在很低的水平，也能对人类及野生生物的内分泌系统产生灾难性的后果，且影响范围极为广泛，能在生命的全过程损伤内分泌系统结构及功能。,图1.1 畸形石蛙,第一节 环境化学污染物质对内分泌功能的影响 案例1-1环境污染精子浓度降低 敲响人类“绝种”警钟 当时间进入2027年，人类不知何故丧失了生育能力，已经18年没有一个新生儿出世了。人类社会陷入了恐慌和混乱之中这就是美国科幻片人类之子为我们描述的情景。提前敲响人类“绝种浩劫”警钟的还有美国作家西奥科尔伯恩，他在我们被窃走的未来一书中警告，不孕症可能成为一种广泛的流行
2、病，到21世纪中叶，男,人有可能完全失去生育能力，使人类在一代人的时间里灭绝。问题1.这一切真的要发生吗？2.造成人类在一代人的时间里灭绝的原因是什么?,案例1-2“男性染色体缺失”威胁人类繁衍 多年来，人们以为男性不育是因为某种严重疾病引起的。最新的研究表明，男性不育的主要原因是男性的Y染色体缺失所致。美国宾夕法尼亚大学和瑞典马尔默大学的医学专家在经过多年的研究和实验后，发现男性性染色体面临灭绝的危险境地，这将意味着男性今后将普遍不能生育.这一惊人之语，给整个人类敲响了沉重的警钟。什么原因造成了这样的局面呢?,X-染色体（左）Y-染色体（右）13,000倍,案例1-2续1不孕夫妻寻究：男性生
3、殖障碍 引发全球轰动,结婚后希望生个孩子，几乎是每对年轻夫妻的梦想，然而，并非每个家庭都能如愿。今年38岁的布罗迪在一家电子商务公司当职员，1998年他与科尔卡琳结婚，多年没有怀孕。布罗迪和卡琳十分苦恼，2003年11月的一天，他们到一家医院检查，却查不出任何病因，医生建议他们去宾夕法尼亚大学医院检查。可他们来到该医院检查后，医生还是,不能解释他们为什么不能怀孕。这件事惊动了研究遗传基因的佩恩博士和威尔逊博士。佩恩博士分别分离出了布罗迪精子细胞和卡琳的卵子细胞。在多功能超高倍显微镜下，佩恩发现布罗迪的精子细胞中的染色体很暗很短，几乎看不见颜色，这表明布罗迪的男性特征的Y染色体缺失. 佩恩又问了
4、布罗迪和卡琳，他们生活上有没有什么偏好。卡琳说，布罗迪喜欢吃鱼和海鲜。他立即致函给老同学、瑞典马尔默大学,的科瓦希曼博士，他在信中说明了居住在美国的瑞典籍男子有染色体缺失现象，请求他们配合，检查瑞典籍健康男性的Y染色体的长度是否正常。科瓦希曼按照佩恩的请求进行抽查，结果让他大吃一惊：在抽查的50名健康男性中，居然有一半存在Y染色体缺失问题，而且这些夫妻都是在生育了第一个孩子之后，并没有采取任何避孕措施，却再也没有生育第二胎。这时，科瓦希曼立即致函给佩恩，详细告知了瑞典男子存在生殖障碍的问题。,这个消息不胫而走，在全球医学界引发了恐慌。2004年5月，一个由美国国立卫生研究院、宾夕法尼亚大学和美
5、国国家科学基金会牵头，有丹麦、立陶宛、芬兰等国的研究人员参与的一个研究小组成立了。他们首先调查这3个国家1000对25岁至35岁之间的夫妻怀孕和避孕以及生育情况，发现有60的夫妻在生了头个孩子后，就不能怀上二胎。,案例1-2续2聚焦怀疑对象：无色无形污染物 佩恩和科瓦希曼等专家分别对美国和瑞典生活在农村、城市、郊区的已婚男子进行了抽样调查。结果让专家们惊骇不已：农村、城市、郊区男子的Y染色体都存在不同程度的缺失现象，城市男子并没有明显的严重程度。他们的初衷是，如果这三者之间有明显的差别，那将表明生活环境可能是影响因素之一。但情况并非他们所想象的那样，城市污染的空气并不是主要致病原因。,那真正的
6、元凶又是什么呢?专家们陷入了困境。 2005年3月，和科瓦希曼一同研究的瑞典科学家塔尔墨博士对瑞典一组渔民进行了精子检测，这些渔民的年龄在27岁至67岁之间，共146人，他们基本上都在波罗的海一带靠捕鱼为生.塔尔墨对 他们血液进行了化验，结果在他们的血清和精液中发现了叫做“炭黑-153”和“DDE技术积聚物的两种成分。 “炭黑-153”是一种由多种元素积聚而成的污染物，如家庭和工业排放、汽车排气管、贫民窟的污水和农用,化学品，而DDE积聚物则是移动电话和电脑等高科技移动电器所产生。而这两种成分属于持久性有机污染物（POPs）。在进行了大量的调查后，塔尔墨和科瓦希曼得出结论，持久性有机污染物流动
7、快，可以随风吹、随水流而流动最严重的一点是，它无色无形，人们都是在不知不觉中被摄入体内。 调查中发现，当一个男人每克脂肪中含有的炭黑数据超过0000153毫克，DDE技术积聚物达到 000024毫克，会使男性荷尔蒙受到严重影响，影响精子活力。而在146位受试者中，,有五分之一的人拥有最高浓度，达到328纳克克脂。这表明，20的男性内分泌系统受到持久性有机污染物的影响导致精液质量下降 。 专家还发现，渔民的血清和精液中，这两种持久性有机污染物成分要高得多。这让他们感到非常困惑：如果确实是因为持久性有机污染物所造成，按照生活环境排列，城市居民应该首当其冲，其次是郊区。而现在所得到的检测数据排列为，
8、最严重的是渔民，其次是农村，最后才是城市和郊区居民。,案例1-2续3海产品被嫌疑：人类面临吃鱼尴尬 2005年4月，科瓦希曼和塔尔墨亲自来到波罗的海沿岸进行实地调查。结果令他们十分惊骇：在解剖的鱼的脂肪组织中，持久性有机污染物在鱼类体内大量积聚。科瓦希曼等科学家联想到被抽查的那些渔民持久性有机污染物明显高于城市居民的情况，初步得出结论：长期吃鱼可能是导致男性染色体长度缩短、甚至缺失的主要因素。,这件事情引起了联合国环境规划署的关注，要求北欧国家对此件事情进行详细的调查，总部就设在瑞典马尔默市。2006年7月， 科学家们分四批历时两年对不同地区进行调查。2008年8月，所有的数据都汇集到了美国国
9、立研究院。佩恩和科瓦希曼对北欧海域的海产品和海水进行了抽样， 调查结果让科学家们触目惊心：鱼类等海产品和海水中都积聚了大量的持久性有机污染物。而渔民长期与来自各种不同的持久性有机污染物的海水接触，,并吃鱼，摄入了有毒物质。 塔尔墨调查的结果同样不容乐观，他调查了三个城市各250名育龄男性，结果显示所有被调查者都有Y染色体缺陷问题，其中有百分之五十的人Y染色体的长度只有正常的一半，而他们大都是炭黑-153和DDE技术积聚物严重超标。,案例1-2续4遥远的假设：12.5万年后Y染色体将消失 马克威尔博士从2008年3月开始，将3对实验鼠的雄性鼠食物里分别掺入不同程度的有机氯农药成分，一年后，那只每
10、日摄入3毫克有机氯农药的实验鼠的Y 染色体己经缩短了五千分之一；如果按这样的量继续摄入，五千年后雄鼠将不能使它的伴侣怀孕。如果按照现在这样的环境，每一代人的男性Y染色体缩短千分之 一，那么是五千代人，也就是125万年后，男性染色体将消失。,2009年4月，佩恩对野生长颈鹿雄性的脂肪组织进行了检测，在其脂肪组织中也发现了持久性有机污染物。这表明持久性有机污染物不仅对人类造成危害，而且对所有的哺乳动物都有同样的危害。2009年6月5日，第38届联合国“世界环境日”大会上，佩恩和科瓦希曼等科学家公布了 他们持续研究了5年的专题报告，用“男性染色体面临灭绝”这样一个骇人听闻的标题，在会上引起了极大反响
11、。威尔逊博士指出：“男性基因中必须有一个Y染色体，3亿,年前每个Y染色体上大约有1400个基因， 而现在人类Y染色体基因已少于200个。按照这个速度衰减，今后人类将没有男性!” 现在，该研究小组计划利用其新生成的数据，以建立一个计算机模型，追踪变性的Y染色体，希望能够确定Y染色体将在多长时间消失。另外，科学家还发现水生生物似乎具有对付持久性有机污染物的抗体，他们拟研究这种抗体，以便提取出来为男人服务。,一、 环境中的内分泌干扰物 近年来科学家们研究发现一种称之为外源性内分泌干扰化学品（Endocrine Disruptors Chemical, EDCs）或环境内分泌干扰物（Environme
12、ntal Endocrine Disruptors ，EEDs）的化学物质正悄悄地侵蚀人类和一切生物体，干扰生物体内维持自稳及调节发育过程.引起生物逐渐雌性化、生殖能力降低，危及人类健康与生存。科学家们发现，在发达国家有20%左右的夫妇不育，资料显示90年代以来，男子的精子逐年减少，精液量在过去50年内减少了30%.,此外，患隐睾、阴茎发育不良或异常、尿道下裂和睾丸癌的病人明显增加；患乳腺癌、子宫癌及子宫内膜疾病的女性也明显增多，这一切均与EDCs有关。 美国环保局(Environmental Protection Agency,EPA)内分泌干扰物审查和试验咨询委员会（Endocrine D
13、isruptor Screening and Testing Advisor Committee EDSTAC）将环境内分泌干扰物定义为：,干扰生物体内维持自稳及调节发育过程中激素的产生、释放、代谢、结合、排泄、交互作用的外源性物质。 这些物质能够模拟、强化或抑制激素作用，在某些情况下，可能引发组织或器官增生和肿瘤。简单的讲， 内分泌干扰物是扰乱激素平衡而且能够对人或动物以及其后代产生有害作用的物质。 由于环境内分泌干扰物污染范围广,影响大,时效长，直接威胁人类的生存，因此，它成为21世纪的全球主要环境问题之一.,二、内分泌干扰产生的效应及机制（一）内分泌干扰产生的效应1. 生殖和发育效应：
14、对人类而言，由于母亲食用了被污染的鱼或其它食物产品，其婴儿在未出世前就暴露于多氯联苯（PCBs）、DDT和其他的污染物，导致新生儿体重降低和孕妇妊娠期缩短，并且会并发智商和记忆缺陷问题。在生殖系统分化过程中几乎同步或稍稍延后出现中枢神经系统的性分化进程。虽然在整个生长发育过程中生殖分化及中枢神经系统的性分化仅占很小的时段，但对整个生命过程具有决定性意义。,在整个性分化过程中，性激素起着决定性作用。内分泌干扰理论认为，基于性分化过程中神经内分泌器官对激素作用的高度敏感性，因此只要有相对少量低效的外源性内分泌干扰活性物质的存在，就可能作用于靶器官而影响性分化过程.这种微妙的影响同时机有很大的关系。
15、在最关键的灵敏时段，往往微不足道的外源性内分泌干扰物，就可引发永远的遗憾。这种微妙的影响还可能导致某些潜在效应，其后果可能要经历一个长的潜伏期才会爆发出来，,如在个体成年期并进入功能表达阶段后才会显现出来。这种迟发性毒性效应的典型例证就是已烯雌酚引起的子代青春期发作的阴道腺癌。 环境暴露的不稳定性和人群的遗传学基础差异，给环境暴露与生殖发育障碍之间的因果关系的确证带来了非常大的难度。也有一定数量的研究结果与上述结论不一致。但是已有的资料在很大程度上支持环境污染与人类和野生动物生殖发育障碍密切相关，并已引起了社会的广泛关注。环境因素或外源性因子导致的疾病，,一般需要流行病学调查、动物实验（毒性.
16、毒理研究）和临床学三者共同确证才能最后认定，最好还要有分子生物学方面的认证，从基因遗传学上进行解释与阐明。2. 外源性化学物质对性腺轴系统的干扰效应： 当前，对内分泌干扰的研究主要集中在外源性化学物质对性激素的作用， 以及对松果体-下丘脑-垂体-性腺轴调节功能的影响。在正常情况下，男女性的性腺功能调节方式各有不同，女性的性腺功能调节由于有月经和妊娠等生理现象参与，因此调节的机制和过程更为复杂。,松果体-下丘脑-垂体-性腺轴的功能调节中，松果体在性腺发育和青春期性腺活动中可能位居中枢调控地位。在中枢神经的作用下，下丘脑可以分泌约10多种下丘脑激素，而且多数为多肽类激例如促性腺激素释放激素(GnR
17、H)和垂体促性腺激素(LH、FSH)的合成与分泌可能受松果体激素的调节,松果体的激素分泌细胞又受-肾上腺能神经支配。松果体可合成和分泌褪黑素、吲哚类生物胺、去甲肾上腺素、血清素、组织胺、生长抑素.催产素与松果素等许多神经递质性活性物,质.在下丘脑和其他脑组织中广泛分布有促性腺激素释放激素，GnRH可促进垂体的FSH和LH分泌，是发挥性功能效应最重要的激素，严格而言，许多影响中枢神经系统的药物，如巴比妥类、苯二氮卓类、氯丙嗪、吗啡、普鲁卡因、咖啡因、麻黄碱、多巴胺、芸香碱、毒扁豆碱、阿托品等都会在不同程度上影响内分泌功能。 氯丙嗪作为中枢神经系统的强安定药，可以通过阻断下丘脑下部的多巴胺受体而干
18、扰内分泌功能，它会减少催乳素抑制释放因子、卵泡刺激素释放因子及黄体生成素释放因子的分泌，导致催乳素分泌增加，,使促性腺激素分泌减少。另外，它还抑制促肾上腺皮质激素的释放，减少肾上腺皮质激素的分泌。 3. 免疫学效应：一些内分泌干扰物会影响实验动物免疫系统。暴露于有机氯（多为PCBs）的来自五大湖的鸟成为内分泌干扰物抑制免疫系统的证据。而且食用了受到PCBs污染的海鱼的海豹会出现先天性和获得性免疫反应的抑制。这些免疫抑制被认为是在类似污染的水里海豹发生细菌性和病毒性传染病增加的原因。而对于人类，内分泌干扰物对免疫系统影响的数据还不能充分,的支持明确的结论.那些认为受到内分泌干扰物影响的人群的自身
19、免疫问题需要被研究，特别是那些母亲在怀孕期间暴露于内分泌干扰物的子女们更要被重视。包括不同寿命阶段的群体研究应该使用与临床相关的免疫学测试，以此说明内分泌干扰物暴露和免疫系统损伤之间的关系。4. 致癌效应:乳腺癌 近20 年来，欧美国家的妇女乳腺癌发病率呈不断上升趋势,体内雌二醇(E2) 及其不利代谢产物水平升高与乳腺癌的发病呈正相关。,E2的某些氧化代谢产物如16-羟雌酮和4-羟雌酮，可通过直接或间接途径促进细胞的异常增殖和乳腺肿瘤的形成。 直接途径为损害靶细胞DNA 的一级结构和功能; 间接途径为干扰雌激素受体依赖生长因子的调节功能。 睾丸肿瘤 在欧洲中青年男性中多发。丹麦的研究发现，该地
20、区睾丸肿瘤的年龄别标化发病率在19431982年期间以每年4%的速度递增。美国加利福尼亚的一项匹配病例-对照研究显示，个体发生睾丸肿瘤与其母亲的乳腺癌发病有强相关性（RR=4.4, P0.01）。,其他与睾丸肿瘤有关的危险因素有隐睾症、提早进入青春期以及母亲服用性激素类药物等， 表明睾丸肿瘤的发生可能与性激素紊乱有关。 同时一些研究提示睾丸肿瘤的发生与外环境中类激素污染物增加有关。如DDT与P,P,-DDE具有抗雄激素活性, 可能是睾丸肿瘤的病因之一。儿童期肿瘤 某些有机氯杀虫剂可能与儿童期肿瘤有关，但机制尚不明确。 这可能是孕期或受孕前父母暴露于有机氯杀虫剂， 导致父母的生殖细胞变性、 遗传
21、物质损害、内分泌激素和免疫功能改变， 继而导致子女在儿童期发生内分泌相关肿瘤。,5. 生态效应：环境中的内分泌干扰物或许已经导致一些野生动物在数量方面的下降，其中包括五大湖的鱼和鸟、Apopka湖的幼短吻鳄，并且也可能是导致包括美国的貂、欧洲的河獭和欧洲水域的海上哺乳动物在内的疾病和畸形的原因。带有这样污染物的动物，与近亲交配在一起，可能使濒危的佛罗里达豹的繁殖率变得更低，使五大湖海龟的胚胎死亡率增加。在五大湖区的全部生物学群落，从浮游生物到最高级的食肉动物，在过去100年中已经经历了非常大的变,化。变化起因于外来物种的侵入、污染、捕鱼以及其它因素。 内分泌干扰物已经影响到个体种群数量的大小，
22、而且可能也已经导致在种群结构方面的变化。有流行病学和实验证据表明一些持久的、有生物蓄积性的内分泌干扰物也即（POPs）会对野生动物的数量产生不利的影响.但是其主要效应是否是由于激素行为改变引起的还需进一步证明。,富营养化（eutrophication）是含有大量氮、磷等营养物质的污水进入湖泊、河流、海湾等缓流水体，引起藻类及其他浮游生物迅速繁殖.水体溶解氧量下降，水质恶化，鱼类及其他生物大量死亡的现象。,激素或内分泌干扰物的适时作用对生物发育是决定性的。在发育早期生物性器官和大脑特定的中 枢受性激素控制。EDCs的干扰会导致器官永久性缺陷和功能障碍。在成熟的生物体内，激素参与了精液形成和雌性性
23、周期的调节，内分泌干扰物刺激 或阻碍器官的功能。这些效应与动物暴露于内分泌干扰物期间所处的发育期有重要关系。另外，地球生物并不是暴露在单一的环境化学品中，对于内分泌干扰化学品而言，它们的混合效应还不清楚。,（二）环境内分泌干扰物作用机制 体内激素按其化学性质分为含氮激素(包括氨基酸衍生物、胺类、肽类和蛋白质类激素)和类固醇激素两大类。不同化学性质的激素作用机制不同，主要包括第二信使学说和基因表达学说两种。 1. 与激素受体作用 体内激素是由内分泌腺产生的，在血液中浓度较低，与靶细胞受体结合后发挥对机体功能的调节作用。许多EDCs具有与天然激素类似的化学结构(如：甲苯氯、多氯联苯、,己烯雌酚等)
24、，可通过与激素受体结合，模拟激素的作用，激活受体、引发相应的生物效应，或阻断以及减少体内激素与受体的结合力和生物活性。前者为激动剂，后者为拮抗剂。这种作用模式可由于受体后的细胞信号途径不同而不同，同时也可因影响到下丘脑-垂体-腺体轴或中枢神经系统的神经递质等改变而不同。EDCs对激素受体的影响包括抑制受体与内源性激素相互作用；通过受体激活靶基因或抑制靶基因；占领受体，,但不产生任何作用；改变激素受体的表达水平.2. 调节核受体共激活因子共激活因子(coactivators)是指一类可以明显提高核受体的转录激活作用的辅助因子。EDCs可影响核受体共激活因子的表达，如双酚A(BPA)能够使小鼠子宫
25、核受体共激活因子TRAR220的表达上调。EDCs还可通过模拟内源性激素激活各种共激活因子产生相应的激素效应。受体结合蛋白140(receptor-interactingproteinl40，RIPl40)是一种与ER相关的共激活因子，,辛基苯氧(octylphenol，OP) 和BPA可模拟雌二醇与RIPl40相互作用，使ER依赖的转录活性扩大100倍。3. 影响细胞信号传导通路 细胞信号受到环境内分泌干扰物直接作用而产生多种效应。如高水平的DDT可以增加细胞内的游离钙浓度，硫丹可以阻断一氨基丁酸介导的氯通道。某些多氯联苯(PCBs)可以影响钙稳态的维持和蛋白激酶C的活化。过氧化小体增生剂以
26、及有机氯农药可以激活有丝分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK)。,-六六六具有雌激素样作用可能与MAPK的活化有关。因此，环境内分泌干扰物可以不通过受体而直接通过细胞信号传导通路发挥作用4. 与天然激素竞争血浆激素结合蛋白，改变天然激素生物利用度。 某些EDCs对血清白蛋白或性激素结合蛋白(SHBG)有很强亲和力，通过这种作用，减少血液激素结合蛋白对天然激素的吸附，从而减少了天然激素的作用。,5. 对下丘脑-垂体-腺体轴的影响 EDCs可直接或间接作用于下丘脑-垂体-腺体轴，影响机体内分泌系统的正常调控。研究表明，PCBs可直接作用于下丘脑视前区合成促性腺激素释放激素(GnRH)的神经元或间接通过神
27、经递质来影响GnRH的合成。此外，PCBs能够对下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节产生干扰。一些研究指出，动物暴露PCBs后T4水平下降，同时促甲状腺素(TSH)水平上升。,6. 影响糖类、脂质代谢和脂肪生成 BPA 和EDCs能够影响糖代谢和脂肪代谢。研究表明，低剂量的BPA能诱导胰腺细胞释放胰岛素，抑制胰腺细胞释放胰高血糖素，从而影响糖代谢，糖代谢障碍将导致肥胖。EDCs可能通过与ER和其它核受体(如：PPAR和RXRs)结合诱导肥胖。如主要用作船舶防污剂的三丁基锡(TBT)能够激活PPAR和RXRs受体，促进脂肪细胞的增生。 EDCs EDCs影响糖类、脂肪代谢，诱导肥胖的具体机制尚待进一
28、步研究。,7. 直接引起相应器官的损伤研究表明，某些EDCs可能会直接引起相应靶器官的损伤。如PCBs染毒可导致甲状腺组织和超微结构的改变，主要表现为大鼠甲状腺滤泡细胞的肥大和增生，滤泡上皮细胞变性，淋巴细胞浸润，超微结构可见滤泡细胞胞质内聚集大量的胶体小滴及形态不规则的溶酶体，提示PCBs可能直接造成甲状腺损伤。,8. 直接对基因组DNA产生影响某些物质EDCs不与受体结合，可能通过非配体途径调节靶基因转录。如三氮杂苯类杀虫剂“莠去津”并不与ER结合，却在体外实验中产生类雌激素效应，它可以通过促进雌二醇16位的氧化，而直接损伤DNA，抑制雌激素与ER的结合，影响雌激素的作用。9. 多种EDC
29、s的协同作用环境中有多种EDCs，实验研究表明单个EDCs对生物影响较小，如果两种或多种,EDCs同时存在，则会出现惊人的相加作用。美国图兰大学Mclachlan等人在实验中用基因技术对酵母细胞进行改造，使其细胞膜中带有能对雌激素产生反应的人类受体蛋白质，将其细胞分别置于雌激素作用较小的狄氏剂、硫丹、毒杀芬和氯丹等杀虫剂中，发现酵母细胞的受体蛋白几乎没有任何反应，而放在4种杀虫剂混合液中，其雌激素反应强度可增加1501600倍。,10. EDCs的低剂量效应 在探讨EDCs作用机制时，还应考虑低剂量效应。研究发现，某些EDCs在低于常规的繁殖和发育毒理学检测规程(美国EPA标准)实验剂量下能检
30、测到生物学改变，即低剂量效应。目前关于BPA的内分泌干扰低剂量效应研究较为充分。实验研究表明低于最低可观察到的有害作用剂量(LOAEL)的BPA可引起垂体腺增大、附睾缩小、前列腺重量增加，精子数量下降等损害效应。EDCs低剂量效应的存在越来越为人们所接受。,低剂量效应的解释EDCs对机体的作用可能是无阈值的。 EDCs的剂量反应关系呈U型曲线，在低剂量和高剂量时产生效应，较高剂量下却未见效应。EDCs低剂量效应的提出对于阐明其健康效应有重要意义，低剂量效应的作用机制尚有待进一步研究。,饮水中氟含量和龋齿数、斑釉齿的关系,（三） 环境内分泌干扰物的作用特点：1. 化学合成物对胚胎、胎体和新生幼儿
31、的影响,与其对成体的影响可能是完全不同的，发育和成长中的胚胎与幼体非常脆弱，对环境内分泌干扰物高度敏感；2. 化学合成物产生的内分泌干扰效应，常常出现在下一代身上，而不一定表现在直接受污染的当代动物身上；,3. 对正处在发育期阶段的生物体而言，化学合成物的作用时机是决定性的，它决定着生物体的特性和未来的发展潜能；4. 虽然受到化学合成物的关键性污染发生在胚胎发育期，但明显的效应可能要到成年以后才会表现出来。,第二节 环境物理因素对内分泌功能的影响一、电离辐射 一定强度的电离辐射会损害睾丸的生精功能，造成精少甚至无精。妇女则出现月经机能障碍，月经周期延长，血量减少。小剂量长期作用可引起生殖细胞的
32、基因突变。大较剂量照射（600CGY800CGY）则可出现不可逆的损伤，影响卵子的正常发育，甚至失去生殖能力，导致不孕或胎儿畸形。常见畸形有发育迟缓、小头、,小眼球症、脑积水，智力低下。放射性物质如进入体内，可通过乳汁排出，进入婴儿体内。 此外辐射的剂量决定了雄性生精功能受损的程度，以及恢复需要的时间。接受次小剂量辐射（200CGY300CGY）后即可造成生精障碍，而较大剂量则可使造生精功能完全丧失。,二、电磁辐射 近年来，国内外媒体对电磁辐射对机体的有害的报道一直未断：意大利每年有400多名儿童患白血病，专家认为病因是受到严重的电磁污染；美国一癌症医疗基金会对一些遭电磁辐射损伤的病人抽样化验
33、， 结果表明在高压线附近工作的人，其癌细胞生长速度比一般人快24倍；,我国每年出生的2000万儿童中，有35万为缺陷儿，其中25万为智力残缺，有专家认为，电磁辐射是影响因素之一。 经实验研究和调查观察结果表明，电磁辐射对健康的危害是多方面的，复杂的，主要危害表现如下： 1. 对中枢神经系统的危害2. 对机体免疫功能的危害 3. 对心血管系统的影响,4. 对血液系统的影响5. 对生殖系统和遗传的影响 6. 对视觉系统的影响 7. 致癌作用三、热辐射 精子成熟所需要的环境比体内温度低3-4度。因此，任何一种持续的热暴露都将对精液质量造成负面影响。有报道在夏季人类精子的数量和质量都比冬季要差，仅精子
34、的密度就较冬季减少30%左右，这可能也与温度的影响有关。,此外，职业性的热辐射，如锅炉工和烤面包师等长期坐办公室和驾驶交通工具的人，裤子和内裤的款式、松紧程度及面料等均可通过影响阴囊温度和阴囊周围空气流通而影响到睾丸激素的分泌、生精功能和精子的质量。第三节 其他环境因素对内分泌功能的影响一、吸烟、酗酒、吸毒 有研究表明香烟焦油成分中的苯并芘，能引起人体内染色体畸变和基因突变，从而造成遗传物质的退化，,在小鼠试验中，苯并芘和二甲基苯并蒽能影响黄体的生成，并引起卵细胞破损。在烟草中的重金属，镉的含量较高，它能在卵巢组织中蓄积，在大鼠试验中，镉能影响卵母细胞的减数分裂，也是一种致畸物。烟雾中的多环芳
35、烃对卵巢具有较大的毒性，研究发现它在颗粒层黄体细胞中作为一 种DNA加合物，导致DNA损伤。 另外，吸烟能使母体雌二醇、雌三醇和促性腺激素的水平下降，影响胎儿的正常的激素调节， 导致胎儿的发育障碍。,DNA加合物 是化学毒物经生物系统代谢并活化后的亲电活性产物与DNA分子特异位点结合形成的共价结合物，是DNA化学损伤的最重要和最普遍形式。目前认为外源化合物与DNA发生共价结合，形成的结合物一旦逃避自身的修复，就可能导致某些特异位点的基因突变。因此，DNA加合物的形成被认为是致肿瘤过程的一个重要阶段。,对男性而言，烟草中的某些毒物会干扰生殖内分泌功能，影响精子的数目、活动力和形态。也有研究表明吸
36、烟或被动吸烟能降低血液中睾酮的水平。 现代医学证明，酒精能导致人体多种激素功能紊乱，如促性腺激素、睾酮等。大量饮酒后，男子的睾酮合成减少，精子的生成发生障碍另外，酒精可以使血液中的儿茶酚胺增加，影响血流量，而血流对睾丸温度起重要的调节作用；同时血流量减少还可导致睾丸生精细胞的结构发生改变，曲细精管变细,甚至纤维化，,最后发生睾丸萎缩，外形变小，并可有胡须及阴毛脱落，或乳房增大、嗓音变细等第二性征女性化的改变。 此外有报道男性吸毒可出现阳痿、血中睾酮水平下降、生精抑制、射精无能等症。二、营养因素 蛋白质和维生素缺乏：将可以导致男性生育功能肯定性影响。维生素A缺乏可以导致精子生成能力减弱，维生素E
37、缺乏可以导致睾丸损害。三、精神因素,精神紧张是通过对神经内分泌系统的作用而影响其他内分泌腺体的功能。由于神经内分泌系统在调控其他内分泌腺体功能过程中起着重要的作用，故对神经内分泌平衡的任何干扰均可能对其他内分泌腺体功能产生不利影响。如：情绪低落、精神状不佳等，男性睪丸的生产精子功能会发生混乱，精子数量可能因此锐减，严重者，有不孕的隐患。,第四节 内分泌干扰物的研究方法及发展方向 美国环境保护局内分泌干扰物筛选测试咨询委员会（endocrine disruptor screening and testing advisor committee ,EDSTAC）对环境内分泌干扰物识别与评价方法提出
38、了如下建议。第一阶段 筛选（screening）推荐方法:（1） 体外实验 雌激素受体结合/报告基因实验; 雄激素受体结合/报告基因实验；组织碎片的类固醇激素合成实验。（2）体内实验 啮齿类动物3天子宫增重试验；20天青春期雌性啮齿类动物实验；,啮齿类动物57天Hershberger实验；（鼠体Hershberger 分析试验是一项通过测定经阉割的幼体雄性大鼠的五种副性器官和组织的暴露反应来检测雄性激素激动剂或拮抗剂的体内试验方法）蛙蜕变实验；鱼性腺复发实验。 2.替代方法（1）体外实验 胎盘芳香化酶实验 (2）体内实验 改良啮齿类动物3天子宫增重实验；14天雄性成年啮齿类动物实验；20天雄性
39、青春期啮齿类动物实验 .,（第二阶段 测试（testing）推荐方法 两代哺乳动物生殖毒性实验；鸟生殖实验；鱼生命周期实验；糖虾生命周期实验；两栖类动物发育与生殖实验。3、基本研究方法 确定化学品的内分泌干扰影响的研究方法主要包括体内法（in vivo）和体外法（in vitro）两大类。前者是在不破坏生物体条件下对化学品的内分泌作用进行测定，而后者是对这种作用在细胞和分子水平上的分析。体内方法大多数是以哺乳动物为对象进行的，为了研究性激素作用，,通常就研究它们对老鼠生殖道的影响。一般可以检测到因雌激素引起子宫重量的增加。抗雌激素或雄激素的影响可以通过检测对正常诱发效应的抑制。此外，也可以进行
40、专门的性激素实验和各种标准测试方法如生殖性和发育性研究等。因为激素对生殖发育的作用特别显著，因此任何由化学品引起的与性激素相似的干扰都可以检测到。对产卵脊椎动物如鸟、鱼、爬行动物和两栖动物等，可以通过卵黄蛋白前体物-卵黄蛋白素的存在来确定内分泌作用。正常情况下，,只有性成熟（成体）雌性动物在雌二醇（强力求偶素）控制下才能产生卵黄素。它由肝产生，分泌到血液中，最后被卵细胞吸收。而具有雌激素效应的化学品可以在未成熟的雌性或雄性动物个体内产生卵黄素。目前，引入卵黄素合成是对鱼和两栖动物普遍采用的实验方法。另外，激素状况、对内分泌自我调节的影响也是体内方法需要考虑的因素。但是传统技术在区分内分泌干扰和
41、其他毒性作用方面还很困难。 体外方法包括细胞、细胞提取物和细胞重组体系的研究。化学品对激素受体的亲和力通过受体键合研究来确定。对受体中介的雌激素效应而言，,键合到适当的受体是必须的。如果某种物质与激素受体键合，受体也就被占据，阻断体内自身激素与受体的键合，导致抗激素效应。在这种方法中，非受体中介的化学品相互作用不能被检测到。某些性激素敏感细胞（例如在E-筛选实验中用到的人体乳腺癌细胞WCF-7）受到雌激素效应的化学品干扰作用，加速了细胞增殖。这一现象可以被检测到。此外，在激素敏感细胞内特殊蛋白质在激素影响下的合成也是检测手段之一。在这方面使用新的分子生物学技术开发了指示基因系统,它被插入人体、
42、动物或酵母细胞中，再被键合到激素受体上的化学,物质激活，指示基因的产物很容易检测。为了确定鱼体内雌激素干扰化学品，常采用其原生肝细胞，同体内方法一样。也要测定卵黄素。 目前一些实验方法和体系已经发展到可以测试外源性和天然产生物质的潜在激素活性。二、环境内分泌干扰物的研究特点和发展方向 根据对USEPA网上登记的环境内分泌干扰物相关 研究项目的统计分析，可以看出目前国际上在内分泌干扰物研究方面的几个特点：涉及的内分泌干扰物主要包括杀虫剂、雌激素/抗雌激素、烷基酚、有机氯化合物、二恶英、植物雌激素、,酞酸酯、雄激素/抗雄激素、重金属（汞、铅、镉) 、除草剂、杀真菌剂、PCBs和PAHs；研究的终端
43、包括生殖系统、致癌性、神经系统和免疫学；研究的激素包括性类固醇、生长素、缩氨酸激素、垂体激素、肾上腺激素和甲状腺激素；受试生物体包括人类、鱼类、啮齿动物、无脊椎动物、鸟类、哺乳动物、两栖动物和爬行动物；受试生物体生长阶段包括成年、胚胎、幼体、青春期和多代；研究范畴包括模拟研究、分析测试研究、方法学研究；（具体涉及的研究内容包括毒物鉴定、暴露鉴定、暴露与风险模型、多学科研究、,指示物种和数据库开发等；研究方法包括体内法、体外法、实验室研究、 现场研究、流行病学研究和计算机研究等；研究目的主要在于人类健康影响、生态影响和暴露评价；研究层次涉及生理学、生物化学、基因表达、组织病理学、流行病学、行为学
44、、酶学、转基因模拟和计算机模拟。 上述情况表明，对内分泌干扰物的研究正在蓬勃开展。目前尚没有普遍有效的实验系统和方法，研究的重点仍然是环境内分泌干扰物的鉴定、内分泌干扰影响的定性和风险评估。未来要进一步研究影响内分泌干扰的参数，研究的对象要扩展到更多的,物种。至于对人和动物的风险评估，有必要了解整体的污染状况、内分泌干扰物的环境行为以及对人和动物的影响，而且干扰机理以及各种干扰物的相互作用必须研究清楚。目前，对单一污染物的风险评估模型已经建立，但还需要研究新的模型和评价概念解决多种污染物的复合效应。另外对环境内分泌干扰物的处置和处理问题也迫在眉睫。毫无疑问，在这些研究领域中，环境化学研究有着相当重要的地位，并将发挥基础与关键性的作用。对导致重大出生畸形和残疾的环境因素及其致畸机制的研究。许多环境污染物具有生殖毒性，环境,污染物的生殖毒性问题是人类急待解决的重大课题。今后将加强研究生殖毒性的生物标志物，研究生殖毒性的危险度评定，识别具有生殖毒性的环境污染物质。,
