1、2016 ASCO 晚期胃癌的治疗进展 张小田 北京大学肿瘤医院 消化内科 2016 ASCO 晚期胃癌进展概要 化疗方案 全身化疗： Abs 4015-III期 SOPP 研究： 晚期一线 方案 SOX vs. SP Abs 4016-III期 DREAM 研究 : 口服 紫杉醇 vs . 静脉 紫杉醇 腹腔化疗： Abs 4014-III期 PHOENIX研究： 腹腔 +静脉紫杉醇 +S1 vs. SP 靶向治疗药物 抗 CLDN18.2抗体： IMAB362 LBA4001-II期 FAST 研究： EOX + IMAB362 vs. EOX 免疫治疗药物 抗 PD-(L)1 Abs 4
2、009-Ib期 JAVELIN solid tumor 研究： Avelumab单药 Abs 4037-II期 KEYNOTE-059 研究： Pembro vs. Pembro +CDDP+5-Fu/Cape 抗 PD-L1+抗 CTLA4 Abs 4010-I/II期 CheckMate-032研究 : Nivo (anti-PD-L1) vs nivo+ipi(anti CTLA-4) 抗 CTLA-4 Abs 4011-II期研究 一线化疗后， ipi (anti-CTL-4)+ BSC vs. BSC SOX vs SP：晚期胃癌一线治疗的 III期研究 SOPP 研究（韩国） n=
3、 338 研究设计 R SOX S-1： 1-14天 奥沙利铂： 每 3周1次 SP S-1： 1-14天 顺铂：每 3周 1次 S-1: 40mg/m2, Bid 奥沙利铂 : 130mg/m2， iv S-1: 40mg/m2, Bid 顺铂： 60mg/m2， iv 研究类型： III期 RCT，非劣效性研究 研究目的 ： 晚期胃癌 一线治疗 SOX 丌亚亍 SP 研究对象： 初治晚期胃癌患者， ECOG 0-2 研究终点： 主要终点： PFS 次要终点： OS、 ORR、安全性 一项开放性标签、随机、多中心、 非劣效 性 III期研究 SOX值 (%) SP值（ %） P FAS中患者
4、数 173 164 男性 123（ 71） 106（ 65） 0.204 中位年龄 58（ 29-80） 55（ 26-78） 0.051 中位 BMI 21.9（ 14.1-31.6） 21.6(14.3-34.9) 0.267 入组时状态 初始转移性 复发性 可切除转移性 128（ 74） 27（ 16） 18（ 10） 127(77) 27(17) 10(6) 0.359 可测量病灶 92（ 53） 81(49) 0.552 ECOG体能 0-1 2 170（ 98） 3（ 2） 160(98) 4(2) 0.372 基线 特征 无进展生存 生存概率自随机起时间（月） 共计 事件数 中位
5、 PFS 总生存 生存概率自随机起时间（月） 共计 事件数 中位 PFS 结果 : PFS 8 2 : 3 5 9 - 7 4 .R a t i o n a l e f o r s a m p l e s i z e c a l c u l a t i o n E s t i m a t e d M S T : I P 2 2 m o n t h s , S P 1 1 m o n t h s A c c r u a l p e r i o d 2 y e a r s , f o l l o w - u p p e r i o d 2 y e a r s T w o - s i d e d =
6、 0 . 0 5 , = 0 . 1 , s a m p l e s i z e r a t i o I P : S P = 2 : 1 1 8 0 p a t i e n t s ( I P 1 2 0 , S P 6 0 )P h a s e I I I s t u d y o f i n t r a p e r i t o n e a l p a c l i t a x e l p l u s S - 1 / p a c l i t a x e l c o m p a r e d w i t h S - 1 / c i s p l a t i n i n g a s t r i c c
7、a n c e r p a t i e n t s w i t h p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s : H i r o n o r i I s h i g a m i 1 , Y o s h i y u k i F u j i w a r a 2 , R y o j i F u k u s h i m a 3 , A t s u s h i N a s h i m o t o 4 , H i r o s h i Y a b u s a k i 5 , H a r u h i k o I m a m o t o 6 , M o t o h i r
8、o I m a n o 6 , Y a s u h i r o K o d e r a 7 , Y o s h i k a z u U e n o s o n o 8 , K e n j i A m a g a i 9 , S h i g e n o r i K a d o w a k i 1 0 , H i r o t o M i w a 1 1 , T a k u h i r o Y a m a g u c h i 1 2 , H i r o n o r i Y a m a g u c h i 1 3 , T o s h i a k i W a t a n a b e 1 , J o j
9、i K i t a y a m a 1 3 , J a p a n i n t r a p e r i t o n e a l c h e m o t h e r a p y s t u d y g r o u p ( J I P G )1 T h e U n i v e r s i t y o f T o k y o , 2 O s a k a M e d i c a l C e n t e r f o r C a n c e r a n d C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e , 3 T e i k y o U n i v e r s i t
10、 y , 4 N a n b u g o G e n e r a l H o s p i t a l , 5 N i i g a t a C a n c e r C e n t e r H o s p i t a l , 6 K i n k i U n i v e r s i t y , 7 N a g o y a U n i v e r s i t y , 8 K a g o s h i m a U n i v e r s i t y , 9 I b a r a k i P r e f e c t u r a l C e n t r a l H o s p i t a l , 1 0 A i
11、 c h i C a n c e r C e n t e r H o s p i t a l , 1 1 H y o g o C o l l e g e o f M e d i c i n e , 1 2 T o h o k u U n i v e r s i t y , 1 3 J i c h i M e d i c a l U n i v e r s i t y , J a p a nI P P T X p l u s S - 1 / P T XP h a s e I s t u d yP T X w a s d i l u t e d i n 1 l i t e r o f n o r
12、m a l s a l i n e , a n d a d m i n i s t e r e d t h r o u g h a p o r t o r c a t h e t e r o v e r 1 h o u r c o n c u r r e n t l y w i t h I V P T X . M a x i m u m - t o l e r a t e d d o s e ( M T D ) 3 0 m g / m 2 ( l e v e l 2 ) R e c o m m e n d e d d o s e ( R D ) 2 0 m g / m 2 ( l e v e
13、l 1 ) D o s e - l i m i t i n g t o x i c i t i e s ( D L T ) n e u t r o p e n i a , d i a r r h e aI s h i g a m i H e t a l . O n c o l o g y 2 0 0 9 ; 7 6 : 3 1 1 - 3 1 4 .P h a s e I I s t u d y ( f o l l o w - u p d a t a ) A d v e r s e e v e n t s ( G r a d e 3 / 4 ) : l e u k o p e n i a (
14、1 8 % ) , n e u t r o p e n i a ( 3 8 % ) , a n e m i a ( 1 0 % ) , a n o r e x i a ( 5 % ) , n a u s e a ( 8 % ) I s h i g a m i H e t a l . A n n O n c o l 2 0 1 0 ; 2 1 : 6 7 7 0 .R e s p o n s e t o I P c h e m o t h e r a p yB a c k g r o u n d : I n t r a p e r i t o n e a l ( I P ) p a c l i
15、t a x e l ( P T X ) p r o v i d e s s u s t a i n e d h i g h l o c a l c o n c e n t r a t i o n s , a n d i t s e f f i c a c y h a s b e e n s h o w n i n o v a r i a n c a n c e r . W e d e v e l o p e d a r e g i m e n c o m b i n i n g I P P T X w i t h S - 1 / P T X f o r t h e t r e a t m e
16、n t o f g a s t r i c c a n c e r p a t i e n t s , a n d o b t a i n e d p r o m i s i n g r e s u l t s w i t h a o n e - y e a r o v e r a l l s u r v i v a l ( O S ) r a t e o f 7 8 % i n a p h a s e I I s t u d y . T h i s m u l t i c e n t e r p h a s e I I I s t u d y e v a l u a t e d t h e
17、e f f i c a c y o f I P P T X p l u s S - 1 / P T X c o m p a r e d t o s t a n d a r d s y s t e m i c c h e m o t h e r a p y . M e t h o d s : E l i g i b i l i t y c r i t e r i a i n c l u d e d p a t h o l o g i c a l l y c o n f i r m e d g a s t r i c a d e n o c a r c i n o m a , p e r i t
18、o n e a l m e t a s t a s i s , a n d n o o r s h o r t - t e r m ( 2 m o n t h s ) p r i o r c h e m o t h e r a p y . P a t i e n t s w e r e r a n d o m i z e d 2 : 1 t o a n I P ( I P P T X p l u s S - 1 / P T X ; I P P T X 2 0 m g / m 2 , i n t r a v e n o u s I V P T X 5 0 m g / m 2 o n d a y
19、s 1 a n d 8 , a n d S - 1 8 0 m g / m 2 / d a y o n d a y s 1 - 1 4 , q 3 w e e k s ) a r m o r a S P ( S - 1 / c i s p l a t i n ; I V c i s p l a t i n 6 0 m g / m 2 o n d a y 8 , a n d S - 1 8 0 m g / m 2 / d a y o n d a y s 1 - 2 1 , q 5 w e e k s ) a r m . R a n d o m i z a t i o n w a s s t r
20、a t i f i e d b y c e n t e r , h a v i n g r e c e i v e d p r i o r c h e m o t h e r a p y , a n d t h e e x t e n t o f p e r i t o n e a l d i s e a s e . T h e p r i m a r y e n d p o i n t w a s O S . S e c o n d a r y e n d p o i n t s w e r e r e s p o n s e r a t e a n d s a f e t y . R e
21、s u l t s : B e t w e e n O c t o b e r 2 0 1 1 a n d N o v e m b e r 2 0 1 3 , 1 8 3 p a t i e n t s w e r e e n r o l l e d , a n d 1 6 4 p a t i e n t s w e r e i n c l u d e d i n t h e e f f i c a c y a n a l y s i s . B a s e l i n e p a t i e n t c h a r a c t e r i s t i c s w e r e b a l a
22、n c e d b e t w e e n t h e t w o a r m s e x c e p t f o r a s c i t e s . O f 4 5 p a t i e n t s w i t h m a s s i v e a s c i t e s ( b e y o n d t h e p e l v i c c a v i t y ) , 3 8 ( 8 4 % ) w e r e r a n d o m i z e d t o t h e I P a r m a n d 7 ( 1 6 % ) t o t h e S P a r m . T h e m e d i
23、a n O S f o r I P a n d S P w e r e 1 7 . 7 a n d 1 5 . 2 m o n t h s , r e s p e c t i v e l y ( s t r a t i f i e d l o g - r a n k t e s t , p = 0 . 0 8 0 ; h a z a r d r a t i o H R 0 . 7 2 , 9 5 % c o n f i d e n c e i n t e r v a l C I 0 . 4 9 - 1 . 0 4 , p = 0 . 0 8 1 ) . F o r a s e n s i t
24、i v i t y a n a l y s i s u s i n g a s t r a t i f i e d C o x r e g r e s s i o n m o d e l , a d j u s t i n g f o r t h e b a s e l i n e a s c i t e s , t h e H R w a s 0 . 5 9 ( 9 5 % C I 0 . 3 9 - 0 . 8 7 , p = 0 . 0 0 7 9 ) . T h e o v e r a l l r e s p o n s e r a t e w a s 5 3 % i n t h e
25、I P a r m , a n d 6 0 % i n t h e S P a r m ( p = 1 . 0 ) . B o t h r e g i m e n s w e r e t o l e r a b l e , a n d t h e r e w e r e n o t r e a t m e n t - r e l a t e d d e a t h s . C o n c l u s i o n s : T h e p r i m a r y a n a l y s i s d i d n o t s h o w t h e s t a t i s t i c a l s u
26、p e r i o r i t y o f t h e I P r e g i m e n . T h e s e n s i t i v i t y a n a l y s i s , c o n s i d e r i n g t h e i m b a l a n c e o f a s c i t e s , s u g g e s t e d c l i n i c a l e f f i c a c y o f I P P T X i n g a s t r i c c a n c e r w i t h p e r i t o n e a l m e t a s t a s i
27、s .A b s t r a c t M e t h o d sB a c k g r o u n d R e s u l t sT h e p r i m a r y a n a l y s i s d i d n o t s h o w t h e s t a t i s t i c a l s u p e r i o r i t y o f I P P T X p l u s S - 1 / P T X . H o w e v e r , t h e s e n s i t i v i t y a n a l y s i s , c o n s i d e r i n g t h e i
28、 m b a l a n c e o f a s c i t e s , s u g g e s t e d c l i n i c a l e f f i c a c y o f I P P T X i n g a s t r i c c a n c e r w i t h p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s .C o n c l u s i o n sG a s t r i c c a n c e r w i t h p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s E x t r e m e l y p o o r
29、 p r o g n o s i s w i t h v a r i o u s c o m p l i c a t i o n s N o e s t a b l i s h e d s t a n d a r d c h e m o t h e r a p yS - 1 p l u s c i s p l a t i n - t h e s t a n d a r d r e g i m e n i n J a p a n - R e s p o n s e r a t e ( R R ) : 5 4 % ( 9 5 % C I 4 3 - 6 5 % ) M e d i a n s u
30、r v i v a l t i m e ( M S T ) : 1 3 . 0 m o n t h s A d v e r s e e v e n t s ( G r a d e 3 / 4 ) : l e u k o p e n i a ( 1 1 % ) , n e u t r o p e n i a ( 4 0 % ) , a n e m i a ( 2 6 % ) , t h r o m b o c y t o p e n i a ( 5 % ) , a n o r e x i a ( 3 0 % ) , n a u s e a ( 1 1 % ) K o i z u m i W e
31、t a l . L a n c e t O n c o l 2 0 0 8 ; 9 : 2 1 5 2 1 .I n t r a p e r i t o n e a l ( I P ) p a c l i t a x e l ( P T X ) S u s t a i n e d h i g h l o c a l c o n c e n t r a t i o n s b e c a u s e o f f a t - s o l u b i l i t y o f P T X M i n i m a l s y s t e m i c t o x i c i t i e s b e c a
32、 u s e o f s l o w a b s o r p t i o n N o a d h e s i o n b e c a u s e o f a n t i p r o l i f e r a t i v e a c t i v i t y o f P T X S u r v i v a l b e n e f i t w a s c o n f i r m e d i n o v a r i a n c a n c e r . ( N E J M 2 0 0 6 )B a c k g r o u n dA b s t r a c t N o . 4 0 1 49 m o s .
33、o fI P c h e m o .A c k n o w l e d g e m e n t sT h i s s t u d y w a s f u n d e d b y J a p a n A g e n c y f o r M e d i c a l R e s e a r c h a n d D e v e l o p m e n t . P a c l i t a x e l f o r I P w a s p r o v i d e d b y N i p p o n K a y a k u C o . , L t d . a n d S a w a i P h a r m a
34、 c e u t i c a l C o . , L t d . W e w o u l d l i k e t o t h a n k a l l t h e p a t i e n t s , i n v e s t i g a t o r s , s u p p o r t s t a f f , a n d D a t a a n d S a f e t y M o n i t o r i n g B o a r d m e m b e r s D r s . T a k e s h i S a n o , K e i M u r o , a n d N a o k i I s h i
35、 z u k a . I n v e s t i g a t o r sJ a p a n i n t r a p e r i t o n e a l c h e m o t h e r a p y s t u d y g r o u p ( J I P G )C C D P 6 0 m g / m 2S - 1 8 0 m g / m 2d 1 8 2 1 3 5I P P T X 2 0 - 4 0 m g / m 2I V P T X 5 0 m g / m 2S - 1 8 0 m g / m 2d 1 8 1 4 2 100 . 510 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2
36、 8 4 9 6 1 0 8T i m e ( M o n t h s )K a p l a n - M e i e r p l o t f o r O S ( n = 4 0 )1 - y r O S 7 8 %M S T 2 3 . 6 m o s . B e s t o v e r a l l r e s p o n s e R e s p o n s e r a t e F i s h e r s t e s tC R P R S D P D N EI P ( n = 1 7 ) 0 9 4 4 0 5 3 % p = 1 . 0S P ( n = 5 ) 0 3 1 0 1 6 0
37、%D i s a p p e a r e d D e c r e a s e d N o c h a n g e I n c r e a s e d M a n t e l t e s tI P ( n = 3 8 ) 1 5 ( 3 9 % ) 1 8 ( 4 7 % ) 3 ( 8 % ) 2 ( 5 % ) p = 0 . 0 0 1S P ( n = 7 ) 0 ( 0 % ) 2 ( 2 9 % ) 3 ( 4 3 % ) 2 ( 2 9 % )E v a l u a t e d i n p a t i e n t s w i t h m o d e r a t e a m o u
38、n t o f a s c i t e s b e f o r e t r e a t m e n tE v a l u a t i o n b y R E C I S T v e r . 1 . 1E v a l u a t i o n o f a s c i t e s b y C TE v a l u a t e d i n p a t i e n t s w i t h t a r g e t l e s i o n sM S T ( m o n t h s )I P 1 7 . 7 ( 9 5 % C I 1 4 . 7 - 2 1 . 5 )S P 1 5 . 2 ( 9 5 %
39、C I 1 2 . 8 - 2 1 . 8 )N u m b e r a t r i s k T i m e ( M o n t h s )I P 1 1 4 8 2 4 4 1 3 0S P 5 0 3 5 1 5 0 0S t r a t i f i e d l o g - r a n k t e s t p = 0 . 0 8 0C o x r e g r e s s i o n a n a l y s i sH R 0 . 7 2 ( 9 5 % C I 0 . 4 9 - 1 . 0 4 ) p = 0 . 0 8 1S t r a t i f i c a t i o n f a c
40、 t o r s : P r i o r c h e m o + / - , P 1 / P 2 - 300 . 510 1 2 2 4 3 6 4 8Survival RateI PS PP C I 1 - 9 1 0 - 1 9 2 0 - 2 9 3 0 - 3 9n 5 0 2 7 1 2 1 0M S T ( m o s . ) 1 9 . 9 2 1 . 3 1 0 . 6 1 1 . 7P C I 1 - 9 1 0 - 1 9 2 0 - 2 9n 2 5 7 2M S T ( m o s . ) 1 5 . 6 1 4 . 8 9 . 4I P ( n = 1 1 6 ) S
41、 P ( n = 5 3 ) F i s h e r s t e s t , p G 1 - 4 G 3 / 4 G 1 - 4 G 3 / 4 G 1 - 4 G 3 / 4L e u k o p e n i a 8 7 ( 7 5 % ) 2 9 ( 2 5 % ) 2 7 ( 5 1 % ) 5 ( 9 % ) 0 . 0 0 4 0 . 0 2 3N e u t r o p e n i a 1 0 0 ( 8 6 % ) 5 8 ( 5 0 % ) 3 5 ( 6 6 % ) 1 6 ( 3 0 % ) 0 . 0 0 6 0 . 0 2 8A n e m i a 1 1 6 ( 1
42、0 0 % ) 1 5 ( 1 3 % ) 5 1 ( 9 6 % ) 6 ( 1 1 % ) 0 . 3 1 0 1 . 0 0 0T h r o m b o c y t o p e n i a 3 3 ( 2 8 % ) 0 ( 0 % ) 2 6 ( 4 9 % ) 0 ( 0 % ) 0 . 0 0 9 -F e b r i l e n e u t r o p e n i a 9 ( 8 % ) 9 ( 8 % ) 1 ( 2 % ) 1 ( 2 % ) 0 . 1 7 4 0 . 1 7 4C r e a t i n i n e i n c r e a s e d 1 9 ( 1 6
43、 % ) 1 ( 1 % ) 1 2 ( 2 3 % ) 1 ( 2 % ) 0 . 3 8 9 0 . 5 2 5N a u s e a 7 8 ( 6 7 % ) 8 ( 7 % ) 3 3 ( 6 2 % ) 5 ( 9 % ) 0 . 6 0 1 0 . 5 4 9V o m i t i n g 5 4 ( 4 7 % ) 4 ( 3 % ) 1 8 ( 3 4 % ) 2 ( 4 % ) 0 . 1 3 5 1 . 0 0 0D i a r r h e a 6 0 ( 5 2 % ) 1 0 ( 9 % ) 1 5 ( 2 8 % ) 3 ( 6 % ) 0 . 0 0 5 0 .
44、7 5 7A n o r e x i a 9 0 ( 7 8 % ) 1 2 ( 1 0 % ) 4 3 ( 8 1 % ) 7 ( 1 3 % ) 0 . 6 8 8 0 . 6 0 5F a t i g u e 8 9 ( 7 7 % ) 9 ( 8 % ) 3 7 ( 7 0 % ) 4 ( 8 % ) 0 . 3 4 7 1 . 0 0 0S e n s o r y n e u r o p a t h y 4 4 ( 3 8 % ) 2 ( 2 % ) 6 ( 1 1 % ) 0 ( 0 % ) 0 . 0 0 1 1 . 0 0 0I P ( n = 1 1 4 ) S P ( n
45、= 5 0 ) 2 t e s t , pA g e M e d i a n ( r a n g e ) 6 0 ( 2 5 - 7 4 ) 6 3 ( 3 7 - 7 2 ) 0 . 1 0 6G e n d e r M a l e 6 5 ( 5 7 % ) 2 5 ( 5 0 % ) 0 . 4 0 6F e m a l e 4 9 ( 4 3 % ) 2 5 ( 5 0 % )E C O G P S 0 8 3 ( 7 3 % ) 3 6 ( 7 2 % ) 0 . 9 1 51 3 1 ( 2 7 % ) 1 4 ( 2 8 % )P r i o r c h e m o t h e
46、r a p y + 2 6 ( 2 3 % ) 1 2 ( 2 4 % ) 0 . 8 6 8- 8 8 ( 7 7 % ) 3 8 ( 7 6 % )P e r i t o n e a l m e t a s t a s i s P 1 3 ( 3 % ) 3 ( 6 % ) 0 . 3 7 0P 2 / 3 1 1 1 ( 9 7 % ) 4 7 ( 9 4 % )H i s t o l o g y I n t e s t i n a l 2 0 ( 1 8 % ) 1 4 ( 2 8 % ) 0 . 1 2 8D i f f u s e 9 4 ( 8 2 % ) 3 6 ( 7 2 %
47、 )A m o u n t o f a s c i t e s N o n e 4 2 ( 3 7 % ) 2 9 ( 5 8 % ) 0 . 0 1 5S m a l l 3 4 ( 3 0 % ) 1 4 ( 2 8 % )M o d e r a t e 3 8 ( 3 3 % ) 7 ( 1 4 % )P e r i t o n e a l C a n c e r I n d e x M e d i a n ( r a n g e ) 9 . 5 ( 1 - 3 9 ) * 1 4 ( 1 - 2 5 ) * 2 n o t c o m p a r a b l e *1 n = 8 8*
48、 2 n = 3 0R e p r e s e n t a t i v e o f J I P G J o j i K i t a y a m a J i c h i M e d i c a l U n i v e r s i t yP r i n c i p l e i n v e s t i g a t o r H i r o n o r i I s h i g a m i T h e U n i v e r s i t y o f T o k y o E - m a i l : i s h i g a m i - t k y u m i n . n e tY . F u j i w a
49、r a O s a k a M e d i c a l C e n t e r f o r C a n c e r a n d C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e R . F u k u s h i m a T e i k y o U n i v e r s i t yA . N a s h i m o t o N a n b u g o G e n e r a l H o s p i t a l H . Y a b u s a k i N i i g a t a C a n c e r C e n t e r H o s p i t a lH . I m a m o t o K i n k i U n i v e r s i t y M . I m a n o K i n k i U n i v e r s i t yY . K o d e r a N a g o y a U n i
