1、LOGO 应 用 肌 酐清除率调整药物剂量 广 西 壮族自 治区人 民医院 临 床 药学科 席 加喜提纲 药 物 性 肾损伤的原因及机制 肌 酐 清 除率的定义及计算公式 应 用 肌 酐清除率调整药物剂量方法 抗 感 染 药物剂量调整及案例药物性肾损伤 的 原因 及 机制药 物 性 肾损伤的原因及机制 肾 脏 在 物质的排泄、体液的控制、电解质平衡以及激素 内 环 境 的稳定等方面均起重要作用。 肾 脏 是 体内药物排泄的主要器官。药物可能通过直接或 间 接 的 毒性或者免疫学的影响对肾脏产生损害。 由 于 肾 脏的浓缩功能，通过肾脏药物浓度相对较高，肾 组 织 要 接受大量的药物及代谢产物，
2、加重了肾脏的负担 ， 增 加 肾脏损害风险。肾 脏 易 发生药物损伤的原因 肾 脏 血流最 丰富， 每分钟 流经肾 脏的血 液占心 搏 量的25% ，而 肾脏只 占体重 的0.4% ；肾小 球和肾 小 管 的体表 面积大 ，增加 了抗原 抗体复 合物在 肾 组 织 上沉积 的机会 和肾小 管与药 物接触 的机会 。 肾 小 管主动 分泌过 程，耗 氧量大 ；肾小 管的浓 缩 功 能 使药物 浓度大 大提高 ；很多 药物可 以在肾 脏 内 蓄 积；药 物从肾 脏排泄 也加大 了肾脏 损伤的 风 险。 肾 脏 血流量 不足（ 如心衰 、尿崩 症、过 度利尿 等 ） ； 肾脏功 能减退 （如老 年人
3、、 高血压 、糖尿 病 肾 病 等）； 药物影 响（如 对乙酰 氨基酚 、非那 西 丁 等 药物代 谢产生 有肾毒 性产物 ，氨甲 碟呤、 磺 胺 类 药物等 药物在 肾小管 内析出 结晶） 肾损伤 的原因 肾脏结构 特点 肾脏功能 特点 其他影响 因素药 源 性 肾损害的发病机制 肾血流量 减少 直接损伤 或梗阻 免疫变态 反应 肾 脏 血流量 减少或 肾脏缺 血是药 物 性 肾损伤 的常见 机制， 如利尿 药 、 造影剂 、AECI类等 。 药 物 本身或 代谢产 物直接 损伤肾 小 管 上皮细 胞，或 药物在 肾脏析 出 结 晶导致 梗阻。 抗 原 抗体免 疫反应 也是药 物性肾 损 伤
4、 的机制 ，这类 损伤与 剂量或 疗 程 无明显 关系。 肾前性 肾后性 肾性 肾 前 性 肾损伤的主要病因为肾血液灌流不足，肾性 肾 损 伤 的主要病因为肾实质损伤，而肾后性肾损伤则 是 由 于 体内尿液流动不畅。药 物 性 肾损伤现状 药 物 性 肾损伤是一个临床综合征，发病的途径非常复杂。 近 年 来 临床上关于药物引起的肾损伤的发病率和病死率逐 年 显 著 增加，且病死率与肾损伤的严重程度密切相关。 抗 生 素 、造影剂和NSAIDs 是既往导致医院获得性肾损伤的 前3 类 药物，但近来西方国家资料显示，ACEIs 、抗肿瘤药 物 和 抗 病毒药物所致医院获得性肾损伤也在逐年增加。 1
5、陈浩, 宓穗卿, 赵威. 药 物 引 起肾 功能损 伤的研 究进展J. 现代生 物医学 进展，2012,12 （7 ）:1380-1383. 2 Schneider V, Levesque LE, Zhang B, et al. Association of selective and conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs with acute renal failure: apopulation-based, nested case-control analysis J. Am J Epidemiol, 2006, 164(9):
6、 881-889.肌酐清除率的 定 义及 计 算公 式肌 酐 清 除率的定义 肌 酐 是 肌 酸 和磷酸 肌酸代 谢的终 产物， 它主要 由肌肉 中 磷 酸 肌 酸 的 非酶促 反应生 成。肌 酐主要 由肾小 球滤过 排 出体外 。 血 中 肌 酐 来 自外源 性和内 源性两 种，外 源性肌 酐是肉 类 食 物 在 体 内 代谢后 的产物 ；内源 性肌酐 是体内 肌肉组 织 代 谢 的 产 物 。通常 机体肌 酐的含 量是相 对恒定 的。 双 肾 在 单位时间内，把若干毫升血浆中的内生肌酐全部清 除 出 去 ，称为内生肌酐清除率（Ccr）。 Ccr 反 映肾小球滤过功能和粗略估计有效肾单位的数
7、量，故 为 测 定 肾损害的定量试验。是临床常用的衡量肾功能的测 量方法之 一 。 肌酐的定 义 肌酐的来 源 内 生 肌 酐清除率的定义Ccr Ccr 的计算公式 经典 公式 Cockroft 公式 Durate 公式 Jelliffe 公式 Cockroft Gault 0.014（140- 年龄） 体 重/血肌酐 98-16 （年龄- 20）/20 /血肌酐 （UV）/ （Scr1440） （140-年龄） 体重/0.818/ 血肌酐 (男)=100血 肌酐12 (女)=80/血 肌酐-7 李 国 璋，李 霞，内 生肌酐 清除率 计 算 公 式的临 床评价J ，中华肾 脏病 杂志，199
8、1,2 （7 ）：104-105Ccr的计算公式 Description of the contents Description of the contents 计算方法 说明 注意事项 经典 方法 （UV ）/ （Scr1440 ） U 、Scr 分别表 示是尿 肌酐 浓度和 血肌酐 （mg/dl ）， V 是24 小时 尿量（ml ）。 此 公 式男女 性均适 用, 但要求 高, 不 仅 需要测 定血、 尿肌酐 值， 还 需 准确取24H 尿量 Cockroft 公式 （140- 年龄)体重 /(0.818血肌 酐) 体 重 单位为kg ，肌 酐单位 为umol/L, 女性为此 基础 85
9、% 此公式 外要求 按标准 体重计 算， 故 当 肥胖患 者计算 时应按 肥胖 患 者 公式计 算。 Durate 公式 ( 男)=100/ 血肌酐12 ( 女)=80/ 血肌酐-7 肌 酐 值的单 位均为 mg/dl, 男 女 性分别 使用不 同的计 算公式. 当 其 值为负 数时表 示其Ccr 已为 0 ， 即当男性Scr.9mg/dl ，女 性.11mg/dl Cockroft Gault 0.014 （140- 年龄） 体重/ 血肌酐 体 重 单位为kg ，肌 酐单位 为umol/L, 女性为此 基础 85% 此公式 外要求 按标准 体重计 算， 与 第 二第二 个公式 基本无 差别
10、Jelliffe 公式 98-16 （年龄-20 ） /20 / 血 肌酐 肌 酐 值的单 位均为 mg/dl, 男性Ccr 为计算 结果， 女 性 为 此结果90% 此 公 式只适 用于20-80 岁患 者， 其 认 为当不 能 通 过 常规 留尿来 测定Ccr ，可以 通过年 龄和Scr 来 计算 两种肌酐值单 位之 间 的换 算 ：88.4umol/l=1mg/dl标准体重 标 准 体重的 计算公 式： 男性：50.0 （kg ）+2.3 （kg ） 身高（cm)-152.4) 2.54 女性： 45 （kg ）+2.3 （kg ）身 高（cm)-152.4) 2.54 肥 胖 定义：
11、是指实 际体重 超过20% 标准体重 ，或 BMI30.Cockroft 公式及衍生公式 （137-年龄 ） （0.285体重 （kg ） +12.1身高 2 （m） /(51Scr （mg/dl ）) 非肥胖患者 肥胖患者或 BMI30 （146- 年龄） （0.287体重（kg ） +9.74身高 2 （m ） /(60Scr （mg/dl ）) 男性 女性 (140- 年龄) 体重(kg) / （72Scr(mg/dl) (140- 年龄) 体重(kg) / （72Scr(mg/dl) )0.85Cockroft 公式的局限 此 公 式 仅适用于估计常态下的 肾 功 能 情况，不能用于无
12、尿或 少 尿 的 患者。且要求准确获取 患 者 体 重或身高，对于危重患 者难以适 合 。 老 年 、 恶病质或营养不良患者患 者 由 于 肌肉组织减少，使肌酐值 假 性 减 少，而又药物过大的风险 。 孕 妇 或 者腹水患者以及其他原 因 导 致 的体液增加的患者，肾 小 球 滤 过增加，按常规剂量给 药 可 能 导致剂量偏低。 氨 基 糖胺类 的肥胖 患者体 重公式 可 调 整为： 理想体 重+0.4 （实 际体重- 理想体 重）； 万古霉 素 的 剂 量均按 实际体 重计算 。 汪 复 ，张婴 元，实 用抗感 染治疗 学M ，2012 ：172 Cockroft 公式消 瘦 或 营养不良
13、患者Ccr 的计算 消 瘦 或 营养不良患者通常由于机体肌酐和尿素氮的生成减 少，使血 清 中Scr 、BUN 减少，而导致Ccr偏低，而影响药 物使用剂 量 。 基于CYS-C 计算Ccr 公式： Ccr=87.1/ CYS-C6.87 胱抑素C （CYS-C ）: 是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂, 由机体所 有 有 核 细胞产生，产生率恒定。循环中的胱抑素 C 仅经肾小 球 滤 过 而被清除，是一种反映肾功能变化的内源性标志物。应用肌酐清除 率 调整 药 物剂 量 方法肾功能损伤的 分 级 正常值 Ccr ： 90-120 Scr ： 53-106 BUN ：2.5-6.4 轻度肾损 Ccr
14、： 50-80 Scr ： 133-177 BUN ：7.1-12.5 中度肾损 Ccr ： 10-50 Scr ： 177-442 BUN ：12.5-21.4 重度肾 损 Ccr ： 442 BUN ：21.4 肾 功能损伤程度分级如上图，其中三类数据中以内生肌酐清除率 为 最 具 参考价值。肾 损 时 药物剂量的调整思路 降低给药剂 量 给 药 间隔时 间不变 ，每次 给药剂 量减 少 。 此法血 药浓度 相对平 稳。 延长给药间隔 两者兼 顾 每 次 给药剂 量不变 ，给药 时间延 长。 此 常 使血药 浓度波 动幅度 增大。 既 适 当调整 给药剂 量，又 适当调 整给 药时间 。
15、肾 功 能 损 伤 时给 药方案 的调整 通常有 一下几 个方面如 何 根 据内生肌酐清除率调整药物剂量 调整剂量 方 法 1. 根据肾功 能试验调整 剂量 2. 根据剂量调 整系数调整剂 量 3. 根据内生肌 酐清除率调整 给药剂量 4. 根据药代 动力学公式 计算调整药 物剂量根 据 肾 功能试验调整剂量 调 整剂 量为原 正 常 剂量的 1/2-2/3 轻度肾损 中度肾损 重度肾损 基于肾功能损伤程度剂量调整. Ccr：90-120 Scr：53-106 BUN：2.5-6.4 正常值 Ccr：50-80 Scr：133-177 BUN：7.1-12.5 Ccr：10-50 Scr：17
16、7-442 BUN：12.5-21.4 Ccr：442 BUN：21.4 调 整剂 量为原 正 常 剂量的 1/5-1/2 调 整剂 量为原 正 常 剂量的 1/10-1/5根据剂量调整 系 数调 整 剂量 fe（尿排原 形 药物百分数） 计算公式1 ： f （ 剂 量 调整系数） =1 (fe C c r / 12 0 1)+ 1 计算公式2 ：药物调整剂量= 正常药物剂量f （剂量调整系数）或者 给药调整 时 间= 正常时间间隔 （ 剂 量 调整系数） 剂量调整 系数 药物剂量 首 先 通 过专业书刊查找所用药物的尿中排除原形药物百分数，通过计算 公式1 得 出剂量调整系数，再通过计算公式
17、2 计算药物调整剂量 计算公式2 计算公式1根 据 内 生肌酐清除率调整给药剂量 通 过 患 者身高、 体 重 、 血清肌酐 值 计 算 得出内生 肌酐清除 率 药物调整 剂 量= Ccr （ 患者）/ Ccr （正常） 正常 剂量 药 物 调 整间隔时间 =Ccr （患者）/ Ccr （正常） 正常 间隔时间 Cockroft 公式 调整 时间 调整 剂量根 据 药 动学原理调整药物剂量 给 药 间 隔时间和维持剂量的计算公式 此计算公 式 中Vd 表示表观分布容积，T ：调整给药间隔，K0 ：调整给药剂量， Kd ： 药 物消除速率常数，K0: 药物静滴速率，t ：滴注时间，C ：血药浓度
18、。 这 种 通过血药浓度和药动学原理计算的药物调整剂量和调整 间 隔 时 间较为准确，但计算繁琐。抗感染药物剂 量 调整 方 法及 案 例基 于 内 生 肌 酐清除 率抗感 染药物 的剂量 调整 抗 感 染 药物是目前肾损药物中排名第一类的药物，其次为 造影剂和NSAIDs 。因此肾损时抗感染药物的剂量调整研 究最为透 彻 。 国 内 目 前最据权威的肾功能损伤抗感染药物剂量调整参考 依 据 为 实用抗感染治疗学（汪复主编，2012 年第二版）和 桑 坦 福 抗微生物治疗指南（最新以更新到第43 版）。 本 课 件 以下内容均以汪复主编，2012 年第二版实用抗感 染治疗学 作为依据。- 内
19、酰 胺类 抗菌药 物的剂 量调整- 内 酰 胺类 抗菌药 物的剂 量调整喹 诺 酮 类抗菌药物的剂量调整 莫 西 沙 星 肝 肾双通 道排泄 ，故肾 功能减 退时无 需调整 剂量， 但 重度肝损时需 减 量或 者 不用 。氨 基 糖 苷类抗菌药物的剂量调整 目 前 国 外 专 家主张 氨基糖 苷类药 物的给 药方法 改为一 日一次 ，因此 肾 功 能 减 退 时 此类药 物剂量 调整有 下表改 为上表 的调整 方法。其 他 抗 菌药物的剂量调整抗 真 菌 类药物的剂量调整 棘 白 菌 素 类 抗真菌 药物主 要经肝 代谢， 经粪便 排泄达70% 以上 ， 故 轻 、 中 、重度 肾损时 均不需
20、 调整剂 量。 伏 立 康 唑 为 包合物 ，注意 其赋形 剂可以 在体内 蓄积， 故建议 重 度肾损时改为 口 服给 药 。基于Ccr药物剂量调整 案例1 患 者 李 某某，男，94 岁，身高：162cm 。体重：约60kg ，诊 断 为 肺 炎、呼吸衰竭、尿路感染等，患者发热，体温波动 于37 -40 之间，复查血常规提示白细胞计数、粒细胞计 数持续升 高 。 胸 片 提 示实变影，尿培养肺炎克雷伯菌，对哌拉西林他唑 巴 坦 、 头胞哌酮舒巴坦、亚胺培南等敏感，医生根据患者 病 情 予 哌拉西林他唑巴坦45g ，ivgtt ，q8h 抗感染治疗 患 者 最 近的肌酐值为102umol/L
21、，尿素氮10.48umol/L 。Ccr的计算过程 将患者162cm 带入公式：50.0 （kg ）+2.3 （kg ） 身高（ cm)-152.4) 2.54 ，计算得出患者的标准体重为58.69kg 。 将患者的 年 龄94 、肌酐值102umol/L 和患者标准体重代入 cockroft 公式：（140- 年龄)体重/(0.818血肌酐) ，计算 得出患者 的Ccr 为32ml/min 。 再 依 据 上表中的剂量调整方法，建议将哌拉西林他唑巴坦 剂量调整 为2.25g ，ivgtt ，q6h 。基于Ccr药物剂量调整 案例2 患 者 杨 某，男，96 岁，身高：168cm 。体重：62
22、kg ，诊断为 慢 性 脑 供血不足、截瘫、前列腺增生、尿路感染等，患者 留 置 尿 管，尿液混浊一周余。 尿 常 规 多次提示白细胞阳性，镜检发现白细胞和脓细胞， 尿培养出MRSA ，对万古霉素、利奈唑胺敏感，医生根据 患 者 病 情予万古霉素1g ，ivgtt ，q12h 抗感染治疗 患 者 最 近的肌酐值为92umol/L ，尿素氮7.45umol/L 。Ccr的计算过程 万 古 霉 素给药剂量调整根据患者实际体重计算Ccr，无需 计 算 标 准体重。 将患者的 年 龄96 、肌酐值92umol/L 和患者实际体重代入 cockroft 公式：（140- 年龄)体重/(0.818血肌酐)
23、 ，计算 得出患者 的Ccr 为36ml/min 。 再 依 据 上表中的剂量调整方法，建议将万古霉素剂量调整 为1g ，ivgtt ，qd。基于Ccr药物剂量调整 案例3 患 者 黄 某，女，46 岁，身高：158cm 。体重：55kg ，诊断为 重症哮喘 、II 型呼吸衰竭、肺炎、急性肾功能不全等，患 者 反 复 咳嗽，哮喘3 年，加重3 天后入院，入院4 天后开始发 热，体温38-40 之间。 痰 培 养 出铜绿假单胞菌（对特治星等敏感）和曲霉菌，医 生 根 据 患者病情予哌拉西林他唑巴坦4.5g ，ivgtt ，q8h 联合 伏立康唑0.2g ，ivgtt ，q12h （首剂加倍）抗感
24、染治疗。 患 者 最 近的肌酐值为145umol/L ，尿素氮12.05umol/L 。Ccr的计算过程 将患者158cm 带入公式：45.0 （kg ）+2.3 （kg ） 身高（cm)- 152.4) 2.54 ，计算得出患者的标准体重为50kg 。 将患者的 年 龄46 、肌酐值145umol/L 和患者标准体重50 代入 cockroft 公式：（140- 年龄)体重/(0.818血肌酐) 0.85 ， 计 算 得 出患者的Ccr 为33.68ml/min 。 再 依 据 上表中的剂量调整方法，建议将哌拉西林他唑巴坦剂 量调整为2.25g ，ivgtt ，q6h ，伏立康唑改为口服给药
25、。总结 药 物 性 肾损伤形式严峻，临床用药需要我们根 据 肾 功 能来调整药物剂量。 内 生 肌 酐清除率是最具参考价值的肾功能参考 指标。 Ccr 的计算公式 多种， 以Cockroft 公式 最为权 威和常 用， 但其有 其局限 性，且 特殊患 者应根 据其衍 生公式 来计算 。 根 据 内生肌 酐清除 率调整 药物剂 量方法 多种， 以调 整 药 物剂量 ，维持 给药间 隔的方 法保持 血药浓 度相 对稳定 。 抗 感 染药物 的剂量 调整研 究最为 透彻， 国内最 权威 的 为 汪复主 编的使 用抗感 染治疗 学。 药 物 性 肾损伤是当今临床面临的一个巨大难题，其发病机制极为复杂， 且 目 前 无明确有效的保护性药物。因此根据肾功能情况调整具有肾毒性药 物 给 药 剂量是目前最常规的办法。LOGO
