1、动物专用大环内酯类新药泰拉霉素亢继俊，王丽霞，曾振灵(华南农业大学兽医学院广东省兽药研制与安全评价重点实验室，广东广州510642)摘要：泰拉霉素是动物专用的新型大环内酯类抗生素，国内已批准用于猪呼吸系统疾病的防治。泰拉霉素的药动学特性优良，吸收快，达峰时间短，生物利用度高，在肺中可达到很高的组织浓度，消除半衰期长，药效持久单次肌注或皮下给药即能提供全程的治疗，在兽医临床具有广阔的应用前景。本文综述了泰拉霉素的理化性质，作用机理、抗茵活性、药动学、药效学、不良反应及残留，为该药在兽医临床的应用提供参考资料关键词：泰拉霉素；抗茵活it；药动学：药效学9应用中图分类号：$85376 文献标识码：A
2、 文章编号：10058567(2010)020007一04 - o J oA new macrolideantibiotic tulathromycm士i)r animalsKang Jihm，Wang Lixia，Zeng Zhenling(College ofVeterinary Medicine，Guangdong Provincial Key Laboratory ofVeterinary Pharmaceutics Development and SafetyEvaluation,South China Agricultural University,Guangzhou 5 1064
3、2，China)Ah蝴：Tulathromycin iS a novel macrolide antibiotic for anirnals which has been approved for USe in theprevention and lreatment of swine respiratory disease in Chinane antibiotic has good pharmacokineticcharacteristicIt call be absorbed quickly，reach the Cmax quickly and be eliminated slowlyMo
4、reover,it Canmaintain a high concentration in animalslungs and Can provide a full-course therapy aRer a single dose(hn orsclTulathromycin could bc used extensively in vemrinary clinicPhysico-chemical property,action mechanism,antibacterial activity,pharmacokinetics，pharmacodynamics，residue and adver
5、se reaction of tulathromycin we他talked in this paperIt will provide information for reasonable application oftulathromycin in veterinary clinicK盯砌：Tulathromycin；antibacterialacfiviqr,pharmacokineticspharmacodynamicsapplication泰拉霉素(tulathromycin)，又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新(Draxxin)，是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环
6、内酯类半合成抗生素。2004年在欧盟和美国上市。用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛传染性角膜结膜炎的防治。泰拉霉素单次给药可提供全程的治疗。猪一般采用肌肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。泰拉霉素分子式为C。H79N30。，分子量为80608，密度为117，是由15员氮杂内酯环(图1D和13员氮杂内酯环(图1B)2种同分异构体以9：1的比例组成的混合物。其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可通过C。和C。之收稿日期：20091216间内酯键的形成和断裂进行转换D】。1 抗茵活性泰拉霉素是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抗菌活性，对引起
7、猪呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、支原体、类胸膜肺炎的放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌等。辉瑞公司的实验证明，泰拉霉素对引起牛传染性角膜结膜炎的牛莫拉氏菌也具有很好的抗菌活性2】。Sahin等嘲的实验表明，引发羊流产的空肠弯曲杆菌97对泰拉霉素敏感。Godinho等【t1采用肉汤微稀释法对从欧洲国家20042006年分离出的170株牛的呼吸系统病原菌和133株万方数据8 专题综述 动物专用大环内酯类新药泰拉霉素一亢继俊，等A图1 泰拉霉素的化学结构猪的呼吸系统病原菌进行了泰拉霉素的体外抗菌活性测定，结果见表1。辉瑞公司测定了泰拉霉素对
8、2004年从美国分离的55株牛莫拉菌的抗菌活性，MIC舳和MIC都为O5 u gmL，MIC范围为0251 p glnL】。泰拉霉素的体外抗菌活性受pH值影响较大。由于其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的pH值条件下可形成不同带电形式(0，l+，2+，3+)，电荷量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿过革兰氏阴性菌复杂的外膜是重要的，所以把培养基的pH控制在72“-74是获得稳定的最小抑菌浓度一个关键因素。另外，不同批次的培养基以及是否存在血浆也对MIC值有很大影响。有血浆存在，需氧菌的MIC的范围和MIC值可减少至少4倍，需要复杂营养的细菌减少610倍4】。泰拉霉素与其他大环内酯类的作用机理相同，能
9、与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质合成。2药动学21 吸收与分布泰拉霉素在消化道的吸收率B很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短，生物利用度高。由于其为有机碱，脂溶性较高，因此在动物体内分布广泛。Benchaoui等报道，猪按25 mgkg体重肌注后，达峰时间为15 min，峰浓度为616 ngmL，稳态表观分布容积为132Lkg，绝对生物利用度大于87。Nowakowski等5】报道，牛按25 mgkg体重皮下注射后，15 min后血药浓度达峰值，表观分布容积为11 Lkg，相对生物利用度超过90。Eberhard Scheuch等6】报道，驹按25
10、mgkg体重肌注后，达峰时间为389385 h，峰浓度为410192 ngmL，表观分布容积为15225 Lkg。泰拉霉素对肺有特别的亲和力。辉瑞公司证明，泰拉霉素从注射部位吸收后，随着其在肺巨噬细胞和中性粒细胞中的迅速集聚而缓慢释放，因此在各组织中，肺的药物浓度最高而且持久。肌注及皮下注射给药后24 h，猪和牛肺组织分别达到峰浓度3 470 ngg和4 100 ngg，肺组织药时曲线下面积AUC分别是血浆中的614倍和737倍。22 代谢与排泄EMEA(2004)以放射标记的表1 泰拉霉素对猪和牛呼吸系统病原菌的体外抗菌活性单位：II gmL万方数据动物专用大环内酯类新药泰拉霉素一亢继俊，等
11、 专题综述 9泰拉霉素进行了其在鼠、狗、牛、猪的体内研究m。结果表明，泰拉霉素在这4种动物体内代谢方式相似，大部分以原药排出，很少部分(不超过10)在排泄物和组织样品中通过如下方式代谢：泰拉霉素分子脱氧糖胺部分发生N一去甲基、N一氧化、二脱氧甲基己糖部分裂解、二脱氧甲基己糖N一脱丙基、大环的酯水解作用。泰拉霉素在猪和牛体内的血浆消除半衰期较长，分别为756 h和66 h，在肺中的消除半衰期分别长达6 d和875 d15】。用放射性标记的泰拉霉素测定其排泄过程力，结果显示，猪经过23 d，约23的药物从粪便排出，13从尿液排出。泰拉霉素在牛体内代谢较慢，47 d时，约72的药物排泄，其中粪便32
12、，尿40。3药效学关于泰拉霉素治疗猪、牛的呼吸系统疾病的疗效，国外有大量报道。Nutsch等【8比较了用泰拉霉素(25 mgkg单剂量肌肉注射)和头孢噻呋(每天3 mgkg连用3 d)治疗720头自然感染呼吸系统疾病猪的效果，治愈率分别为711和631，死亡率明显低于对照组。Robb等报道了泰拉霉素(24 mgkg皮下注射)和恩诺沙星(125 mgkg肌注)治疗自然感染的牛呼吸系统疾病的疗效，治愈率分别为879和80。而且，泰拉霉素组比恩诺沙星组的日增重高，需要的后继治疗较少。Rooney等10比较了泰拉霉素、替米考星和氟苯尼考对高危的牛的呼吸系统疾病的预防效果，结果显示，泰拉霉素用药组有明显
13、低的发病率，能更好地预防牛呼吸系统疾病。Lane等报道了按25 mgkg皮下注射泰拉霉素治疗人工感染牛莫拉菌的传染性牛角膜结膜炎的疗效1u。泰拉霉素消除溃疡的中值时间为91 d，而生理盐水对照组在实验结束(2 l d)时，仍有50以上的牛有溃疡。结果表明，泰拉霉素作为一种单剂量注射液是治疗牛传染性角膜结膜炎的有效选择。Venner等123评估了泰拉霉素治疗马红球菌和链球菌性驹肺脓肿的疗效。37匹用泰拉霉素(每周肌注25 mgkg一次)、33匹用阿奇霉素和利福平的组合(前7天每天按10 mgkg内服给药一次阿奇霉素，然后隔一天内服给药次阿奇霉素并每天两次内服利福平，每次10 mgkg)进行治疗。
14、结果显示，泰拉霉素需要53 d才能将肺脓肿完全消除，而阿奇霉素利福平组需要42 d。但连续治疗4周后，无论在脓肿数量的减少或脓肿直径的减小上，泰拉霉素的疗效明显优于阿奇霉素利福平组合。4不良反应与残留41 不良反应泰拉霉素的急性毒性作用较低刀，以100、300、l 000 mgkg体重的剂量给狗口服，未见死亡现象，仅个别有呕吐反应。以100、300、1 000、2 000 mgkg体重的剂量给小鼠口服，无死亡数，血和尿常规检测参数在l 000和2 000mgkg时有所变化。静脉注射时，犬和鼠的最大无致死量为10 mgkg体重。兔的急性经皮(肤)毒性实验显示，将泰拉霉素按2 000 mgkg体重
15、涂在皮肤上24 h后，兔的皮肤稍有肿胀，有轻微的脱落，食欲和排便量减少。以15、50、100 mgkg体重给小鼠口服，未产生一般生殖毒性：以15、100、200 mgkg体重给小鼠口服的研究结果表明，在15 mgkg体重时，泰拉霉素无致畸或胚胎毒性；用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)进行致突变研究，结果也为阴性。据报道n2叫4J，以25 mgkg体重剂量给猪、牛、驹、羊注射给药后，注射部位都会出现肿胀及皮下组织变色等反应。猪和牛暂时出现多涎现象，但很快消失。加大剂量给药时，动物出现明显的疼痛征兆，以75 mgkg、125 mgkg体重剂量分别给牛颈部皮下注射、给猪腿部肌肉注射给药后，牛出现明显的摇头
16、现象，猪出现呻吟及跛行现象。泰拉霉素可能产生心脏毒性，以125 mgkg和15mgkg体重剂量分别给6头牛皮下注射后，两组中分别有1头和2头发生心肌变性。MonicaVenner等12观察到，在279头驹中按25 mgkg体重剂量肌注泰拉霉素，有1l头有轻微的腹泻，6头体温升高，12头注射部位肿胀。42残留 国外进行了泰拉霉素在猪、牛的肝、肾、肌肉等可食性组织的残留研究n 4|。结果表明，泰拉霉素在猪和牛的肝、肾和注射部位残留浓度最高，而且各组织的残留分布及残留标识物和总残留的比值一般是恒定的。FDA规定，牛和猪的休药期分别为18 d和5 d，可食性组织残留检测的靶组织分别为肝和肾。泰拉霉素在
17、猪和牛可食性万方数据10 专题综述 动物专用大环内酯类新药泰拉霉素一亢继俊，等组织的最大残留限量(MRLs)见表2。一般情况下，按合理的给药方案，经过休药期后，各种组织器官的残留量均低于规定标准。泰拉霉素的检测方法有放射性标记测定法和HPLCMS-MS法，以后者较为常用。衷2泰拉霉素在猪牛可食性组织的MRLs5结语泰拉霉素对于牛、猪的呼吸道疾病及由牛莫拉氏菌引起的传染性角膜结膜炎具有十分明显的治疗效果。目前，泰拉霉素刚刚在我国上市，因此拥有良好的开发应用价值。在我国，大环内酯类药物现行使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，在很多地区出
18、现了不同程度的耐药性，而且这两种药通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效1日。泰拉霉素药效均强于泰乐菌素、替米考星，而且具备优于其它大环内酯类抗生素的动物专用、用量少、一次给药、生物利用度高、超长的消除半衰期、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步的扩展。参考文献：1】Benchaoui H A，Nowakowski M，Sherington J。et a1Pharmacokinetics and lung tissue concentrations oftulathromycin in swineJVeterinary Pharmacol andTherapeutic
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