1、2015年肺癌治疗进展大盘点,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2免疫治疗进展：Check Met 17,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,EGFR突变晚期NSCLC，一线EGFR-TKI相比化疗可显著改善患者ORR和P
2、FS。 以往研究显示，与EGFR-TKI单药相比，TKI联合化疗对于EGFR状态未知人群或临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。,TKI联合化疗治疗模式的探索,TKI联合化疗治疗模式的探索,2013年FASTACT-2研究的亚组分析显示，一线厄洛替尼联合化疗可明显改善EGFR突变患者的PFS和OS。,无进展生存 (PFS),总生存 (OS),GC+厄洛替尼组：中位PFS 16.8月GC+安慰剂组：中位PFS 6.9月, P0.0001,GC+厄洛替尼组：中位OS 31.4月GC+安慰剂组：中位OS 20.6月,P=0.0092,Wu YL , et al. Lancet Oncology
3、 2013.,在选定的晚期NSCLC患者中插入和维持使用吉非替尼联合化疗与单独化疗比较的一项多中心、随机期临床研究 (ISCAN,CTONG-1102),Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,在晚期NSCLC的一线治疗中，EGFR突变阳性的患者接受EGFR-TKI治疗疗效优于含铂两药化疗1-4 。 但是在临床实践中，由于无法获得足够的组织样本进行监测，许多患者的EGFR基因状态仍不明。EGFR突变的选定人群（女性、不吸烟、肺腺癌）接受吉非替尼作为一线治疗，可能会得到更多的生存获益5-7 。 在FAST-ACT研究中, 插入和维持使用厄洛替尼能提高非选择的亚裔晚期患
4、者的疗效8 。但是，试验入组的患者近乎同时接受EGFR-TKI和化疗，所以我们很难判定患者是从EGFR-TKI治疗中获益,还是从化疗中获益了。 对于EGFR突变状态不明的患者,如果两个周期的化疗后, 疾病获得部分或完全缓解(PR或CR) ，一线化疗可能就可以了。如果，两个周期的化疗疗效疾病稳定(SD), 这些患者可能会从吉非替尼插入或维持治疗中获益。如果，两个周期的化疗后疾病进展 (PD) ，患者将不适合加入本研究。,7,研究背景,1.Tony S.K. Mok, et al. N Engl J Med 2009;361:947957. 2. Mitsudomi T, et al; Lance
5、t Oncol 2010;11:121128. 3. Rosell R, et al; Lancet Oncol 2012;13:239246. 4. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014;15:213222. 5.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:744-752 6. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013;14:777-786 7. Yuankai Shi, et alJ Thorac Oncol. 2014; 9: 154162 8. Tony S.K. Mok, et al. J Cl
6、in Oncol 2009,27:5080-5087,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,*: 吉西他滨(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡铂 (AUC=5, 第1天),2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,主要研究终点: PFS 次要研究终点: OS, ORR, 安全性,开放, 随机, III 期临床试验，中国14家临床中心参加 入组 : 首例患者- 28th Jun,2011, 最后一例患者-30th Sept,2014,Lu S, et al. 2015 WCLC O
7、RAL 32.06,R,研究设计(优势人群),进展换方案RR继续用,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,*: 数据库未锁定,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,基线特征,10,主要研究终点: 无疾病进展生存期（PFS）,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,11,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu
8、S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,*: 数据库未锁定,缓解率,12,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂 中位随访期29个月，总生存期成熟度44.7%,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,总生存期(OS),13,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,不良事件(任何级别),14,A 组：吉西他滨+卡铂+吉非替
9、尼 ; B 组 :吉西他滨+卡铂,Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06,不良事件( 3级),15,对于EGFR基因突变状态不明的晚期选定人群的NSCLC患者，若两周期化疗（吉西他滨/卡铂）疗效稳定(SD) ，与继续单独化疗（吉西他滨/卡铂）比较, 吉非替尼插入和维持治疗联合化疗，能显著延长患者的PFS。 OS尚不成熟，目前无统计学差异。 吉非替尼联合化疗的安全性良好，血液学毒性和治疗相关的间质性肺炎均无显著差异。,2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu,.,Lu S, et al. 2015
10、WCLC ORAL 32.06,研究结论,吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR 突变的晚期NSCLC的II期随机开放研究 （JMIT研究）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,背景,以吉非替尼为代表的EGFR-TKI是EGFR突变的晚期非鳞NSCLC一线标准治疗方案1- EGFR-TKI与化疗相比具有更长的PFS,(9.2-13.7月)vs.含铂标准化疗(4.6-5.4个月)2 培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸制剂，对于晚期NS NSCLC也显示出生存获益3 临床4和临床前5研究证实了EGFR-TKI和培美曲塞具有协同作用研究目的： 在吉非替尼基
11、础上加入培美曲塞能否延长初治的EGFR突变晚期NS NSCLC患者的PFS？,1, Paz-Ares L et al. J Cell Mol Med 2014;18:1519-39 2, Yano T et al. World J Clin Oncol 2014;5:1048-54 3, Daddario G et al. Ann Oncol 2010;21(Supp5):v116-v119 4, Lee DH et al. Eur J Cancer 2013;49:3111-21 5, Giovanetti E et al. Molec Pharmacol 2008;73:1290-300,
12、Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,研究设计,入组标准： 18岁（日本和台湾20岁） 证实为晚期（期）或复发的NS NSCLC 具有EGFR活化突变 ECOG PS1 既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗,入组时间： 2012年2月-2013年8月 数据截止日期： 2015年4月22日,计划入组188例患者中的145例PFS事件，70%检验效能检测HR=0.79，单侧值设为0.2 肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析 研究中止后患者每90天（+-14天）随访一次来评估生存,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,
13、基线特征,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,主要终点：PFS(ITT人群),吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位PFS （15.8个月）vs 吉非替尼组（10.9个月）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）,吉非替尼联合培美曲塞组在不同EGFR突变亚型中也观察到PFS获益,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,PFS亚组分析,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,次要终点,Ying
14、Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,安全性分析,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,TEAE相关事件,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,研究结论,这项研究达到了主要终点，证实了一线吉非替尼联合培美曲塞比较单药吉非替尼能够延长亚裔EGFR突变NS NSCLC患者的PFS 总生存数据还不成熟，将在研究结束报道 一线应用吉非替尼联合培美曲塞的安全性可耐受- 两组药物相关性不良事件主要为1或2级- 3/4级药物相关不良事件中联合组的发生率要高于单药组,Ying Cheng, et
15、 al. 2015 WCLC, ORAL17.02,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,EGFR exon19/21突变晚期NSCLC 厄洛替尼对比吉非替尼的随机对照研究 (CTONG0901),Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,截止至2009年，基于几项III期临床研究1-3，吉非替尼或厄洛替尼被认为是经治晚期NSCLC的有效治疗选
16、择，在很多国家特别是亚洲国家获批相应适应症4-6。 同时，EGFR-TKI一线/二线用于EGFR突变NSCLC无PFS和OS显著性差异7。 基于此，我们目前正面临的挑战是，针对EGFR突变晚期NSCLC患者如何个性化选择EGFR-TKI治疗。,研究背景,1.Thatcher N, Chang A,Parikh P et al: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: Results from a
17、randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366:15271537,2005 2.Shepherd FA,Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353:123132,2005 3. Kim ES,Hirsh V, Mok T,et al: Gefit
18、inib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST):a randomized phase III trial. Lancet 372:1809-1818,2008 4. Maruyama R, Nishiwaki Y,Tamura T, et al: Phase IIIstudy V-15-32,of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung
19、cancer. J Clin Oncol 26:4244-4252,2008 5.UhmJE,Park BB, Ahn MJ, et al: Erlotinib monotherapy for stage IIIB/IV non-small cell lung cancer: a multicenter trial by the Korean Cancer Study Group. J Thorac Oncol 4:1136-1143,2009 6.Guan ZZ, Zhang L, Zhang X, et al: Efficacy of gefitinib on Chinese patien
20、ts with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer: a clinical trial. Ai Zheng 24:980-984,2005,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,Yang JJ, et al. 2013WCLC,厄洛替尼 150 mg/d qd,吉非替尼 250mg /d qd,之前接受或未接受过化疗的晚期NSCLC患者 EGFR Exon21 突变患者(测序法)N=70,PD,PD,主要研究终点： ORR 次要研究终点 PFS OS safety,CTONG 0
21、901: 2013 WCLC首次报道,Wu YL, et al. 2013 WCLC Abstract 2311,Yang JJ, et al. 2013WCLC,CTONG 0901: 2013 WCLC研究结果(主要终点RR),研究结论： 厄洛替尼和吉非替尼两种TKI药物在EGFR21外显子突变人群中疗效及安全性均相近。 值得关注：主要终点ORR吉非替尼绝对值高于厄洛替尼，安全性3-4级AE未见报道。,Wu YL, et al. 2013 WCLC Abstract 2311,Yang JJ, et al. 2013WCLC,厄洛替尼 150 mg/d qd,B / 期NSCLC DNA直
22、接测序法证明有EGFR Exon19或21突变的 18岁的成年患者 N=256,PD,PD,主要研究终点: PFS,其统计假设为mPFS: 厄洛替尼14.0月 vs 吉非替尼9.5月 次要研究终点：OS，ORR和安全性 探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线亚组的疗效差异,CTONG 0901: 2015 WCLC 第二次报道,Wu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762,吉非替尼 250mg /d qd,基线特征,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,A,B,C,D,厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OS
23、,E19 与E21相比未显示 更长PFS.,E19 与E21相比显示更长OS.,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,PFS,OS,吉,厄,ITT人群中两组之间RR没有显著性差异 (56.3% 76/128 v 52.3% 67/128, P= 0.530).,A,B,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,亚组分析,二线治疗厄洛替尼较吉非替尼的无进展生存有延长趋势，但并非预设亚组,吉非替尼,厄洛替尼,不良事件,13 (10.2),毒性 厄洛替尼组观察到3级以上的皮疹和胆红素升高,(n=128) No.(%),13 (10.
24、2),0 (0.0),(n=128) No.(%),7 (5.4),7 (5.4),6 (4.7),0 (0.0),0 (0.0),吉非替尼,(n=128) No.(%),0 (0.0),24 (18.8),13 (10.2),13 (10.2),6 (4.7),0 (0.0),Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13,研究结论,本研究主要终点并未达到，未能证实厄洛替尼临床疗效优于吉非替尼。 厄洛替尼和吉非替尼在总人群中的PFS, ORR, OS结果与既往研究一致，两组之间均无统计学差异。截止目前，尚未有任何一个前瞻性III期临床研究得出厄洛替尼和吉非替尼在疗效
25、和安全性方面有统计学差异的结论。 主要终点未达到的临床研究，其亚组数据解读须非常谨慎。 在各亚组分析中，仅二线及以上PFS两组间有统计学差异，但并非预设亚组，每组的样本量也较小，以上因素均可能导致亚组结论的片面，故对二线及以上疗效的解读必须非常小心，这只是一个信号，需前瞻性大样本研究来进一步证实 该研究总人群和各亚组中OS结果与既往研究一致，均未得到厄洛替尼和吉非替尼有统计学差异的结论。 在有效性数据无显著性差异的情况下，厄洛替尼的不良事件发生率高于吉非替尼,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LU
26、X-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,比较阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR活化突变晚期NSCLC患者的研究：LUX-Lung 7,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,背景,阿法替尼和其他EGFR靶向药物，厄洛替尼与吉非替尼已经获批用于一线治疗EGFR突变NSCLC 阿法替尼不可逆抑制EGFR、HER2-HER4(第二代TKI)的信号传导，而吉非替尼与厄洛替尼可逆性地抑制EGFR(第一代TKI) LUX-Lung7是第一项评估两种抗EGFR治疗药物治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻
27、性全球随机临床研究,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,研究设计,*Del19和/或L858R(肿瘤组织)，中心或本地检测 a根据处方信息，允许剂量调整为50, 30, 20mg,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,统计学设计,主要目的：评估阿法替尼较吉非替尼在PFS、TTF和OS*上的相对风险比(HR) 样本量评估给予PFS HR 95%CI的宽度控制，在观察到250个事件后允许log量表正负0.25 所有统计检验均在双侧5%水平下进行，且不对多样性进行校正 至事件终点通过分层COX回归分析和Log-rank分析进行,Park K, et
28、al. 2015 ESMO Asia.,*在PFS分析时，OS数据尚不成熟,患者分布,*截止2015年8月21日,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,基线特征,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,PFS (独立评估),Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,PFS (前瞻性预设亚组分析),Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,阿法替尼更佳,吉非替尼更佳,TTF,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,ORR & DOR,Park K, et al. 2015 ESMO Asi
29、a.,外显子19突变亚组的疗效,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,L858R突变亚组的疗效,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,不良事件总结,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*根据处方信息，没有观察到吉非替尼减量 *包括4例药物相关ILD(阿法替尼组没有药物相关ILD) *1例患者因为肝脏衰竭死亡,发生率10%的药物相关不良事件,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*1例4级腹泻 *1例4级ALT升高,导致1例患者终止治疗的药物相关不良事件,Park K, et al. 2015 ES
30、MO Asia.,*1例4级腹泻 *1例4级ALT升高,研究结论,阿法替尼较吉非替尼显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS，各个亚组的结果一致 阿法替尼显著改善缓解率和TTF Del19和L858R人群中都观察到疗效改善 OS数据不成熟(目前HR=0.87; 95%CI:0.66-1.15) 两组不良事件与既往经验相似，可管理且因不良事件导致的治疗终止率都很低 LUX-Lung7确认了阿法替尼不可逆ErbB阻断较吉非替尼的可逆EGFR抑制在治疗EGFR突变型NSCLC患者有获益,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMI
31、T 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,MINI 16.08 AZD9291用于经治T790M+的NSCLC： AURA II期研究,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA2：单臂、开放性II期研究,主要终点： 评估T790+的NSCLC AZD9291疗效（ORR）,关键入组标准： 年龄18岁(日本20岁) 确认EGFRm+ 至少有一个可重复评估病灶 PS：0/1 脏
32、器功能可接受 允许有稳定脑转移,不符合入组条件,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,基线特征(N=210例),注：截止到2015年5月1日 73.8%的患者仍在接受治疗 检测方法为组织cobas 检测,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,独立中心评估抑瘤情况,59,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,总计,RR 71%,各预设亚组的ORR,60,Author | 00 Month Year,Te
33、tsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,DoR&PFS,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,7.8月,8.6月,不良事件汇总,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,所有原因引起的不良事件汇总,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,结论,AURA2 II期研究中，AZD9291用于各线治疗组(T790+)均显示高的ORR和PFS： 独立中心评估ORR为71%
34、 PFS为8.6个月（目前成熟度38%） 治疗相关的3级的不良事件发生率低（11%），共有7例病人（3%）因治疗相关不良事件终止AZD9291治疗 AZD9291显示良好临床获益：DoR和PFS数据令人鼓舞；需要更长的随访时间来充分验证该数据 AURA3(III期，NCT0215198)研究正在进行；AZD9291对比含铂双药化疗用于接受过EGFR-TKI治疗后进展的T790M+EGFRm+的晚期NSCLC,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG090
35、1 吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7 三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,ORAL02.01 Nivolumab（NIVO）对比多西他赛治疗晚期 鳞状NSCLC的3期、随机对照研究(Checkmate 17),K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,晚期鳞状NSCLC患者预后差，且一线含铂化疗之后治疗选择有限 Nivolumab为全人源化IgG4 PD-1免疫关卡抑制剂抗体；在晚期转移性鳞状（CheckMate 017）和非鳞状NSCLC（CheckMate 057）
36、患者接受含铂化疗方案后，与多西他赛比较，Nivolumab可带来生存获益，安全性可控 在美国被批准用于转移鳞状NSCLC含铂化疗中或化疗后的治疗，在欧洲被批准用于局部进展或转移性鳞状NSCLC化疗后的治疗,研究背景,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,研究设计/方法,更新安全性及长期生存（18个月） 截止分析时间点，Nivolumab组13%继续接受治疗，而多西他赛组无a.数据更新基于2015年8月数据库锁定. b. 数据更新基于2015年6月数据库锁定,R 1:1,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,
37、基线特征,分期基于Thoracic. Oncology上发表的第7版IASLC分期手册，在Nivolumab和紫杉醇组各有1例患者未报告； 所有随机患者比例,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,87%,70,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基线特征(续),总生存期（OS）,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,最短生存随访时间:18个月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,72,每个治疗组10例患者的亚组没
38、有计算HR,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,各亚组OS分析,欧美外的人,年龄大的好像-相对差(样本小),73,最短生存随访时间:18个月,基于2015年8月数据库锁定 符号标记为截尾观察.,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,无进展生存期(PFS),74,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月数据库锁定； a. 基于相对风险比(OR)为2.6(95%CI: 1.3,5.5)的估算值进行Cochran-Mantel-Haenszel分层双
39、边检测 ； b. 一例患者发生完全缓解； c. 数据计算基于RECIST v1.1评估并且确认缓解（Nivolumab, n=27;多西他赛, n=12），标志”+”代表为截尾数据,ORR,75,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月数据库锁定； a. 研究者评估采用RECIST v1.1标准，且须经过疗效确认。疾病进展后治疗被定义为患者接受的最后一次剂量发生在根据RECIST v 1.1判定为进展日期之后,Nivolumab组28例患者(21%)在根据RECIST v1.1定义为疾病进展后仍然接受治疗。9例(7%)患者被观察到发
40、生非常规获益(没有被包括在ORR中),Nivolumab治疗后肿瘤负荷变化,76,Nivolumab治疗的生存获益不依赖与PD-L1的表达,83% 的患者 (225/272) 检测了PD-L1的表达,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月数据库锁定,治疗安全性更新总结,77,nivolumab的中位剂量为8 （范围，1-56），多西他赛中位剂量为3 (范围, 129 ),基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。 Nivolumab没有5级不良事件。 1%患者有ALT升高，AST升高，酯酶升高，
41、肌无力，大肠炎，或皮疹，2%患者有肺炎。 外周神经病（3%）和疲劳（2%）是最经常报道的与停药有关的不良事件； ILD，肺出血和脓毒病（各1例）,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,治疗相关性不良反应（ 10% 患者）,78,基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,Nivolumab治疗相关性不良反应出现时间,79,大多数Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗的前3-6个月,K. Reckamp , et al. 20
42、15WCLC Oral 02.01.,选择性不良事件：存在潜在免疫病因需要密切监控/干预的不良事件 基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。 在每个事件间隔，发生1个事件的患者在每个类别里只会被计数1次，但是有可能被分类到1类别,结论,经治鳞状NSCLC患者接受nivolumab治疗，与多西他赛相比随着随访时间的延长可获得持续的生存获益-中位OS：9.2 vs 6.0个月（HR0.62; P=0.0004）-18个月OS：28% vs 13%-18个月PFS：17% vs 2.7% Nivolumab的疗效不依赖PD-L1的表达 Nivolumab较多西他
43、赛在安全性上有优势，与以前结果一致-大多数Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗前3-6个月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,KEYNOTE-010：Pembrolizumab(MK-3475)对比多西他赛治疗PD-L1阳性的既往接受含铂化疗的NSCLC,Roy S. Herbst, et al. 2015 ESMO Asia, abstract LBA3,背景,Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强亲和力的人源化IgG4K单抗，通过抑制PD-1来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用 NEYNOTE-001：对于PD-
44、L1 TPS50%1的晚期NSCLC显示很好的抗肿瘤活性和可控的安全性 已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达的既往含铂化疗或TKI治疗失败的晚期NSCLC,TPS=tumor proportion score(例如，肿瘤细胞膜PD-L1表达的比率),1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,Pembrolizumab的疗效与PD-L1表达的相关性,根据KEYNOTE-001研究将TPS50%为临界值 PD-L1 IHC22C3 pharmDx(Dako)技术被美国FDA批准作为Pembrolizumab的伴随诊断,1.Garon EB
45、 et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-010研究设计,晚期NSCLC 一线化疗后PD 无脑转移 ECOG PS 0-1 PD-L1 TPS1% 无自身免疫系统疾病 无ILD或需要系统的激素治疗的肺炎,分层因素： ECOG PS (0 vs 1) 地域(东亚 vs 非东亚) PD-L1状态(TPS50% vs 1%-49%),R 1:1:1,Pembrolizumab 2mg/kg iv q3w 24个月,Pembrolizumab 10mg/kg iv q3w 24个月,多西他赛 75mg/m2 q3w,TPS50%分层和TPS1%人群的研
46、究终点： 主要终点：PFS和OS 次要终点：ORR，缓解持续时间，安全性,ClinicalTrials.gov,NCT01905657 既往治疗必须包括2周期含铂化疗以上；接受TKI治疗要求是EGFR或ALK突变的患者 在KEYNOTE-001结果基础上加入了441例患者入组,评估,在筛查评估期间用IHC方法检测(22C3抗体)PD-L1的表达1- 方案初期：档案记录的或新的组织样本- 修改：只允许新的组织样本，除外组织活检样本- 456例患者是凭档案记录的标本入组进来 每9周评估一次疗效- 疗效的主要依据：独立评审按照RECIST v1.1核实- 治疗方法的主要依据：免疫相关疗效评估(irR
47、C) 治疗结束后每2个月进行随访OS,1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,统计假设,在TPS50%组患者中观察200例死亡事件后进行最终分析- 81%检验效能，OS的HR预测在0.55，通过Hochberg程序单侧a值=0.00825- 预计550例全部人群的死亡事件， 80%检验效能，总体人群的OS的HR预测在0.70 分析截至时间：2015年9月30日 中位随访时间：13.1个月(范围在5.7-23.7个月),b患者接受多西他赛的最大剂量而终止治疗,基线特征1,基线特征2,研究结果: OS (PD-L1 TPS 50%),研究结果
48、: OS (PD-L1 TPS 1%),研究结果: OS 亚组分析 (PD-L1 TPS 50%),研究结果: PFS (PD-L1 TPS 50%, RECIST 1.1独立评审),研究结果: PFS (PD-L1 TPS 1%, RECIST 1.1独立评审),研究结果：ORR (RECIST v1.1,中心评审),研究结果：DOR (RECIST v1.1,中心评审),治疗暴露时间和不良事件汇总,an=2 局限性肺炎，n=1 肺炎 bn=1 每例心肌梗塞，局限性肺炎，和肺炎 cn=1 每例急性心衰，脱水，中性粒细胞降低引起的发热，间质性肺病，和呼吸道感染,安全性,安全性,研究结论,Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的经治晚期NSCLC对比多西他赛具有生存获益Pembrolizumab在TPS 1%-49%和50%的患者都有OS获益2mg/kg q3w和10mg/kg q2w剂量组间具有可比性的疗效Pembrolizumab耐受性良好，相比多西他赛发生的重度毒性很低这些数据- 证实了晚期NSCLC的PD-L1的选择人群- 支持了2mg/kg q3w的剂量作为批准的上市剂量- 支持了Pembrolizumab作为一种新型的治疗方法来治疗既往含铂化疗失败的晚期NSCLC,新一代靶向药物蓄势待发 免疫治疗方兴未艾,2016,谢谢！,
