1、初明 北京大学医学部免疫学系教研室 病理楼307室 Tel：82801747 E-mail：,豆豆的明天,豆豆是一名4个月大的女婴，她的妈妈在第一次怀孕时早期自然流产，因此自从怀豆豆开始父母便视其为掌上明珠，虽然豆豆是足月剖宫产，生下后足7斤，围产期也都一切顺利。但是，出生后的豆豆似乎总是让父母不省心，从生下来不久就因为耳后窦道合并感染治疗了一段时间，满月后也总是感冒发烧，每次都要去医院住院打点滴才能好转。豆豆3个半月的时候，接种了卡介苗，之后两天开始发烧，体温最高39.2，接种部位的皮肤未见异常；3天前出现明显气促，于当地医院静滴头孢呋辛钠3天、甲泼尼龙2天，上述症状均没有明显好转；入院前2
2、天出现皮下多发硬结，以双下肢较多，于是转到某大型三甲医院治疗。入院查体：体重6.5kg，体温38.6，脉搏180次/min，呼吸62 /min，血压（下肢）95/57 mmHg，查体：精神萎糜，反应差，呻吟，面色灰白。全身见6个大小不等的皮下硬结，双下肢为多，直径0.83.2cm不等，中心呈紫红色，部分有破溃结痂，绕以红晕。患儿周身浅表淋巴结未触及。前囟平软。双鼻腔阻塞，见黄色混浊液体流出。呼吸急促，鼻翼扇动及三凹征阳性，口周明显发绀，双肺闻及少许中小水泡音。肝肋下5 cm，脾肋下1 cm，质地均匀，度。指、趾端明显青紫。神经系统查体无阳性体征。,1.豆豆怎么了？,耳后窦道合并感染；满月后也总
3、是感冒发烧；接种了卡介苗之后开始发烧，皮肤未见异常；患儿周身浅表淋巴结未触及,免疫缺陷病,免疫缺陷病(immunodeficiency disease,IDD)免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。,临床特点,(1)感染患者对各种病原体的易感性增加。,体液免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷,化脓性细菌 （葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）,气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病,细胞免疫缺陷,病毒、真菌、胞内菌、原虫,临床特点,(2)肿瘤恶性肿瘤的发病率明显升高。 (3)自身免疫病自身免疫病的发病率明显升高。(4)遗传倾向1/
4、3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传。,分类,病因,原发性免疫缺陷病： （primary immunodeficiency disease, PIDD）,获得性免疫缺陷病： （acquired immunodeficiency disease, AIDD）,原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病（PIDD）又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍，而导致免疫功能不全引起的疾病。,分类,免疫细胞 免疫分子,适应性免疫缺陷： 原发性B细胞缺陷。 原发性T细胞缺陷 联合免疫缺陷,固有免疫缺陷： 补体缺陷。 吞噬细胞缺陷。,原发性T细胞缺陷,X-性连锁无丙种球蛋白血
5、症,X-性连锁无丙种球蛋白血症（XLA） 最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。 临床特征： 反复化脓性细菌感染。发病机制: B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态。,X-性连锁无丙种球蛋白血症（XLA）,X-性连锁无丙种球蛋白血症,明确诊断标准（XLA） 男性患者CD19+B细胞2%，并符合以下至少1项: Btk基因突变； Northern blot检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏Btk mRNA; 母系的表兄、舅舅或侄子CD19+B细胞2%。,X-性连锁高IgM综合征,X-性连锁高IgM综合征（XLHM
6、） 罕见的Ig缺陷病，X性染色体连锁隐性遗传。 临床特征: 患者IgG,IgA,IgE缺乏； IgM增高，有时高达10mg/ml； 反复感染，尤其是呼吸道感染。发病机制： X染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能活化。,性联高IgM综合征（XLHM）,性联高IgM综合征,明确诊断标准 男性患者血清IgM至少高于相应年龄正常值2倍。 并符合以下任何一项: (1)CD40L基因突变。 (2)母系的表兄、舅舅或侄子确诊为XLHM。,选择性IgA缺陷,明确诊断标准： 4岁以上的男性或女性患者血清IgA水平低于0.07g/L，而血清IgG和Ig
7、M水平正常。 疾病谱: 上呼吸道感染；过敏性疾病和自身免疫性疾病；反复感染，并可能发展为常见变异型免疫缺陷（CVID）。,常见变异型免疫缺陷,可以诊断标准（CVID） 男性或女性患者血清IgG、IgA水平明显降低，并符合以下全部标准: (1) 患者2岁以后发病； (2) 缺乏同族血凝素和对疫苗应答反应差； (3) 排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因。,原发性T细胞缺陷,原发性T细胞缺陷,DiGeorge综合征-先天性胸腺发育不全 22号染色体某区域缺失，胚胎早期咽囊发育不全。 患者T细胞数目减少，B细胞正常，抗体产生障碍，易反复感染。可通过胸腺移植进行治疗。 T细胞活化和功能缺陷 T细胞膜分
8、子表达异常或者缺失。 CD3或链基因变异：TCR减少或缺失。 ZAP-70基因变异导致TCR信号转导障碍。,吞噬细胞缺陷,白细胞粘附缺陷 CD18基因突变使整合素2表达障碍。 白细胞趋化障碍 趋化因子受体基因突变，迟钝白细胞综合征。 慢性肉芽肿病 不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧。,NADPH氧化酶系统的基因缺陷,细胞呼吸爆发受阻,杀菌能力下降,X染色体p21区内的b558基因突变,补体系统缺陷,补体固有成分缺陷 C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D 。 补体调节分子缺陷 C1INH、DAF、CD59。 补体受体缺陷 CR1、CR4、CR3。 补体系统缺陷病 遗传性血管神经性
9、水肿； 阵法性夜间血红蛋白尿。,获得性免疫缺陷病,恶性肿瘤 免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能。 营养不良 影响免疫细胞成熟，降低免疫应答水平 。 医源性免疫缺陷 免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷。 感染 人类免疫缺陷病毒（HIV）；麻疹病毒； 风疹病毒；巨细胞病毒；EB病毒等。,血气分析 （吸氧下静脉）： pH7.412(7.357.45)，PCO2 30.0 mmHg(3050 mmHg)， PO2 31.1mmHg(6090 mmHg)。 免疫球蛋白：IgM 0.18 g/L(0.5g/L左右)，IgG：0.4g/L(4g/L左右)，IgA0.22g/L(0.2g/L左右)。 淋
10、巴细胞亚群：CD3+ 29%(5582%)，CD3 +CD8+ 20%(1125%)，CD3+CD4+ 4%(3358%)，CD16+CD56+ 3%(214%)， CD19+ 63%(1145%)。 血培养：铜绿假单胞菌。痰细菌培养：铜绿假单胞菌。人类免疫缺陷病毒抗体阴性。 X线胸片提示：支气管肺炎、胸腺缺如？肋骨头与椎体间隙增宽。 肺CT示：双肺多发炎症伴实变，未见胸腺影。头CT未见异常。,2.豆豆怎么了？,白细胞计数下降；中性粒细胞百分比升高；淋巴细胞百分比下降；淋巴细胞亚群中T细胞比例？淋巴细胞亚群中B细胞比例？,DiGeorge综合征,胸腺发育不全又称DiGeorge 综合征（196
11、4年） 目前已知80%-90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失 染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病,DiGeorge综合征,胸腺发育不全,甲状旁腺发育不全,-咽弓发育不良,-咽弓发育不良,T细胞减少,反复感染,低钙血症,手足搐搦,心血管异常,法乐四联征和大血管异常（主动脉弓中断等）,面颅发育异常,腭裂、人中短低位耳,DiGeorge综合征,CATCH 22（取共同的病损首位字母）,Cardiac defects Abnormal facies Thymus hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia,心脏缺陷 面容异常 胸腺发育不
12、良 腭裂 低血钙,DiGeorge综合征,面部特征： 鱼状唇， 眼间距宽， 耳朵位置偏低。,DiGeorge综合征,明确诊断标准（DiGeorge综合征） 男性或女性患者CD3+T细胞降低。 并符合以下3项中的2项 (1) 心血管畸形； (2) 持续3周以上需要治疗的低钙血症； (3) 染色体22q11.2缺失。 疾病谱 心脏畸形；面部畸形；精神发育迟滞；反复感染等。,DiGeorge综合征,外周血淋巴细胞计数减少（即1000个/mm2） CD3+T淋巴细胞减少明显 血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE生高 胸部X线片检查胸腺影缺如 血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低,实验室检查：,T- B+
13、Ig-,X性连锁遗传的SCID约占总病例的50%60%，最常见的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体链（c）发生突变。 常染色体隐性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与c所启始的信号传递，,重症联合免疫缺陷,重症联合免疫缺陷病,X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） 一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。 临床特征： T细胞，NK细胞减少或缺失。 B细胞数量正常，但几乎无功能。 发病机制: IL-2R链基因突变。阻断信号转导。 T细胞发育停滞于pro-T
14、阶段。 B细胞和NK细胞发育受阻。,JAK3,重症联合免疫缺陷病,Development. 133, 2605-16 (2006),Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) Patient 1 PCR-agarose gel electrophoresis,Causative gene: IL2RG in X-chromosomePCR amplified for each exon for sequencing No PCR product for amplification of exon 6, 7 and 8 Suspected large
15、deletion, try other primer pairs combination Deletion mutation including exon 7 and 2 primer site found (IVS6-71 to IVS7-11del487) Mother diagnosed as heterozygous carrier by PCR directly,Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencing,IVS6-17,Deletion in patient,Normal c
16、ontrol: Intron 6,IVS7-11,Deletion in patient,Normal control: Intron 7,487bp deletion,Patient 1: deletion between Intron 6 and intron 7,Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site (IVS6-71 to IVS7-11del487) Predicted frameshift start at arginine 285 with stop codon (TAA)cr
17、eated at position 342, predicted premature termination (R285fsX342),T细胞亚群变化,B细胞和NK细胞变化,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,患X-SCID的David在无菌环境下生活，12岁时骨髓移植失败去世。,常染色体隐性遗传的SCID还可以有重组酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突变，从而导致T、B细胞表面的抗原受体形成障碍 此外，约50%的常染色体隐性遗传的SCID还可以表现为腺苷脱氨酶（ADA）的缺陷,T- B-Ig-,重症联合免疫缺陷,常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP
18、)缺陷 ADA和PNP缺陷； 导致核苷代谢产物dATP或dGTP的蓄积； 对早期T细胞和B细胞有毒性作用； 且抑制核糖核苷还原酶，影响DNA合成； T、B发育停滞于proT/proB阶段； 导致T细胞和B细胞缺陷。 临床特征: 反复出现病毒、细菌和真菌的感染。,重症联合免疫缺陷,ADA缺乏（SCID) PNP缺乏（CID） 遗传 AR AR 病因 dATP等堆积 dGTP 堆积 起病 婴儿期 婴儿期 表现 各种病原体感染 各种病原体感染 功能 T、B细胞代谢 T细胞代谢 免疫 Ig降低 Ig可降低 、B正常T、B 降低 T 数量/功能下降 其它 部分存活 自身免疫性溶血神经系统障碍,重症联合免
19、疫缺陷,明确诊断标准（SCID） 2岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体T细胞或CD3+T细胞低于30%，绝对淋巴细胞计数3109/L。 并符合以下至少1项 (1) 细胞因子共有的链基因突变； (2) JAK3基因突变； (3) RAG1/RAG2基因突变； (4) ADA活性低于对照2%或其2个等位基因均突变。 (5) IL-7R基因突变。,豆豆的明天,入院后考虑豆豆患有严重肺部感染，合并呼吸衰竭，紧急给予相应治疗：亚胺培南西司他丁钠（泰能）+盐酸万古霉素（稳可信）抗感染以及丙球蛋白静脉输注增强免疫治疗，治疗2天后体温平稳，入院第4天医生发现豆豆口腔咽后壁及软腭发现黄白色脓性物，入院后第6天
20、体温再次升高到38.2，且血红蛋白降到了66 g/L。复查肺CT：双肺下叶渗出性病变较前吸收， 双肺上叶出现结节状影， 边缘有毛刺征。检测 1，3-D-葡聚糖1.33 mmol/L，考虑合并真菌感染。予伏立康唑抗真菌治疗，并输注滤白辐照红细胞0.5 U，第2天体温降至37.2左右。豆豆住院治疗2周后，复查血细菌培养阴性，复查肺CT：双肺下叶渗出较前明显吸收。医生告诉豆豆的父母，豆豆虽然目前病情平稳，但是很容易再出现类似的严重感染，建议他们考虑进一步的治疗，豆豆的父母看着憔悴的豆豆，伤心的落泪了，因为他们不知道豆豆的明天会怎样,3.豆豆的明天,丙球蛋白静脉输注；泰能联合万古霉素抗细菌感染；伏立康
21、唑抗真菌感染；输注滤白辐照红细胞。,加强宣传与护理，预防感染 感染时应用合适的抗生素治疗 对症治疗：胸腺发育不全给于钙剂和Vit D， T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生GVHR，必需时，应先用射线（20003000rad）处理 血制品应严格筛查巨细胞病毒，以防血源性CMV感染 T细胞缺陷患儿禁种活疫苗,免疫缺陷病的治疗原则,B 细胞缺陷： IVIG T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植 吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植 补体缺陷： 替补疗法： 血浆 基因治疗：ADA，SCID,免疫缺陷病的对症治疗,来源：一种为健康人静脉血来源的丙种球蛋白制剂，按蛋白质含量有10%、16%、165%等数
22、种（国内制品浓度在10%以上），其中丙种球蛋白占95%以上。另一种为胎盘血来源的丙种球蛋白（人胎盘血丙种球蛋白），即胎盘球蛋白，含蛋白质5%，其中丙种球蛋白约占90%以上。胎盘球蛋白因丙种球蛋白含量以及纯度均较低，其用量应相应增大。 药理作用：注射丙种球蛋白是一种被动免疫疗法。它是把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。由于抗体与抗原相互作用起到直接中和毒素与杀死细菌和病毒。因此免疫球蛋白制品对预防细菌、病毒性感染有一定的作用。,丙种球蛋白静脉输注,胸腺素（thymosin，thymin），是由胸腺分泌的一类促细胞分裂的含28个氨基酸残基的具有生理活
23、性的多肽激素。可诱导造血干细胞发育为T淋巴细胞，具有增强细胞免疫功能和调节免疫平衡等作用。临床上常用的胸腺肽是从小牛胸腺发现并提纯的有非特异性免疫效应的小分子多肽。,胸腺素,免疫缺陷病的免疫重建,胸腺组织移植16周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全,造血干细胞移植（纯化的造血干细胞CD34+）脐血干细胞移植外周血干细胞移植,免疫缺陷病的基因治疗,突变基因克隆 确定突变位置 基因转化目的基因片段 患者干细胞基因组 转基因细胞有丝分裂，转化的基因片段复制,插入,腺苷脱氨酶缺乏症(ADA缺乏症),1972年，由基布莱特（Giblett）等人发现的一种先天性代谢性异常疾病
24、。 重症联合免疫缺陷病（SCID）约四分之一的病因是ADA缺乏。 美国医学家WF安德森等人对腺甘脱氨酶缺乏症的基因治疗，是世界上第一个基因治疗成功的范例。1990年9月14日，安德森对一例患ADA缺乏症的4岁女孩进行基因治疗。他们将含有这个女孩自己的白血球的溶液输入她左臂的一条静脉血管中，这种白血球都已经过改造，有缺陷的基因已经被健康的基因所替代。在以后的10个月内她又接受了7次这样的治疗，同时也接受酶治疗。1991年1月，另一名患同样病的女孩也接受了同样的治疗。两患儿经治疗后，免疫功能日趋健全，能够走出隔离帐，过上了正常人的生活，并进入普通小学上学。,The End,北京大学医学部 免疫学系 初明,课 堂 测 验,
