1、,ANCA相关性血管炎 ANCA-associated vasculitis,系统性血管炎概述,是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病。 临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。 常累及全身多个系统引起多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。 系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。,2,系统性血管炎分类,3,主动脉,小动脉,微动脉,毛细血管,微静脉,静脉,肉芽肿性多血管炎,嗜酸性肉芽肿性多血管炎,抗中性粒细胞胞浆抗体,抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibody, ANCA）是一种针对中性粒细
2、胞和单核细胞胞浆成分的自身特异性抗体 人们最初通过间接免疫荧光在血清中发现了它们的存在，并根据免疫荧光模式将ANCA分为了胞浆型ANCA（C-ANCA）以及核周型ANCA（P-ANCA）,4,抗中性粒细胞胞浆抗体,最主要的靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3） C-ANCAPR3 P-ANCAMPO 根据靶抗原可将ANCA分为MPO-ANCA、PR3-ANCA以及其他不典型ANCA 不典型ANCA针对的靶抗原包括溶酶体相关膜蛋白2、人白细胞弹性蛋白酶、杀菌/通透性增高蛋白、组织蛋白酶G和乳铁蛋白等,5,ANCA相关性血管炎,ANCA相关性血管炎（ANCA-associated va
3、sculitis,AAV）是一组与ANCA密切相关的小血管炎，以小血管壁的炎症和坏死为主要病理表现，以寡或无免疫复合物沉积为突出特点。,6,AAV分类,目前认为AAV的发生主要与MPO-ANCA以及PR3-ANCA相关，但并非所有患者血清中均可检出MPO-ANCA以及PR3-ANCA，因此可以根据血清学特征将AAV分为 MPO-ANCA AAV PR3-ANCA AAV ANCA阴性AAV 有研究发现，有些ANCA阴性AAV患者体内可以检出不典型ANCA,7,PR3-ANCA AAV和MPO-ANCA AAV患者通常具有不同的累及器官、血管外的炎症反应模式、临床表现、临床结局以及遗传相关性。,
4、AAV分类,根据临床病理分型，AAV主要包括： 肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA） 显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA） 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA） 局限于单个器官的AAV,8,AAV分类,在北美和欧洲 GPAPR3-ANCA阳性 EGPAMPO-ANCA阳性 MPA两种抗体 以及局限于肾脏的AAVMPO-ANCA阳性 在中国 GPAMPO-ANCA阳性 MPAMPO-ANCA阳性,9,中国
5、AAV 的流行病学,目前，还缺乏中国人群 AAV 确切的患病率数据。 研究发现，对于 65 岁接受了肾活检的老年患者，约36.5%是继发性肾小球疾病，其中 ANCA 相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。在急性肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV（48.1%）。,10,中国 AAV 的流行病学,中国人群中 MPA 占显著的优势，占 AAV 患者的 80%，但在白人中，尤其是北欧国家，人群中 GPA 更常见。 相应地，在中国 AAV 患者中 MPO 较 PR3 占有显著的优势。 MPO-ANCA 和 MPA 的优势是中国 AAV 患者的流行病学特征，这些差异是否由遗传或
6、环境因素造成尚不明确。,11,中国 AAV 的流行病学,虽然所有年龄段的个体都可能罹患 AAV，但 40% 患者是老年人。与年轻患者相比，老年患者更容易罹患 MPA 而不是 GPA，肺受累更常见更严重。,12,AAV发病机制,AAV的发病机制至今尚未完全阐明 由多种体内外因素导致了致病性ANCA的产生 包括感染、药物、免疫调节失衡或抗原基因表达的调节异常等。,13,AAV发病机制,目前研究较多的自身免疫启动机制分为两种，直接分子模拟机制和互补肽的抗独特型反应机制。 直接分子模拟机制：某些微生物的抗原肽结构可能与自身抗原相似抗体的交叉反应性 互补肽的抗独特型反应机制：自身抗原互补肽的抗独特型抗体
7、导致针对自身抗原的免疫反应,14,AAV发病机制,15,Xiao H, Hu P, Falk RJ, Jennette JC. Kidney Dis 2015;1:205215,Leukocyte margination, adherence, and diapedesis Leukocyte activation toxic oxygen radicals & destructive enzymes Necrosis & leukocytoclasis,AAV发病机制,AAV临床特点,AAV常累及全身多个器官和系统，也可以局限于某一个器官，以肾脏和肺部受累最为常见,17,AAV临床特点,18
8、,MPA临床特点,19,50岁发病，男性略占优势 累及小动脉，小静脉和毛细血管 特征性表现为皮肤-肺-肾综合征 （最常见的皮疹为可触及的紫癜）,GPA临床特点,20,30-40岁为高峰年龄，任何年龄都可 上呼吸道肉芽肿 （鼻窦炎，耳炎，鼻衄），下呼吸道症状（咯血），可累及眼、鼻和其他器官 34%患者可出现中枢和周围神经病变 肾损害（肾小球肾炎），急性肾衰 单纯激素治疗不能阻止病情进展，75%的患者CTX有效,EGPA临床特点,21,中年发病，平均年龄44岁 嗜酸性粒细胞增多（10%）神经病变（手套和袜套样，单/多发） 肺（哮喘，咯血，浸润）,AAV一般病理特征,GPA和 EGPA血管周围有肉芽
9、肿形成 急性期：中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎 裂 慢性期：小血管纤维化，管腔狭窄 皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎 肾脏最易受累,22,AAV肾损害,MPA、GPA和EGPA出现肾损害的比例分别为90%、80%和45% 主要病理表现为节段坏死性新月体性肾炎NCGN，免疫荧光多提示寡免疫复合物沉积 92%肾小球可见新月体形成，64.3%患者新月体比例50%，半数以上伴肾小球毛细血管袢节段坏死，绝大多数存在严重的肾小管间质病变 NCGN患者主要临床表现为较严重的血尿、非肾病综合征范围的蛋白尿，以及急进性、不可逆转的肾功能衰竭,23,AAV一般病理特征,24,血管炎诊断,如出现无法解释下列情况应
10、考虑血管炎的可能 多系统损害 急进性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高 肺部多变阴影或固定阴影/空洞 多发性单神经炎或多神经炎 不明原因发热 缺血性或淤血性症状和体征 紫癜性皮疹或网状青斑或结节性坏死性皮疹 无脉或血压升高 ANCA阳性 抗内皮细胞抗体阳性,25,血管炎诊断,血管炎的诊断标准只是分类标准 系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断以确定血管炎的类型及病变范围。,26,AAV鉴别诊断,其他类型血管炎 感染（分枝杆菌、真菌、放线菌、梅毒 恶性肿瘤（肺癌、结外淋巴瘤、浆细胞病） 毒品的使用（经鼻吸可卡因） 变应性支气
11、管炎、嗜酸细胞性白血病 其他自身免疫病（肺出血-肾炎综合征、 SLE）,27,ANCA阳性的临床意义,ANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义 免疫荧光检测阳性结果作用有限（筛选） 50%90%的AAV患者ANCA阳性 ANCA持续阳性，但疾病活动的临床指征消失，不一定表明需要持续治疗 一个ANCA阴性的临床稳定期患者，ANCA再次阳性是疾病活动的危险因素 ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之一 组织病理学是大多数诊断的金标准,28,酶联免疫吸附法ELISA 确证,治疗,如果不治疗，AAV 通常是致命的，6 个月的死亡率约为 60%，1 年的死亡率高达 80%。 直到免疫抑制疗法的出现，极
12、大地改善了 AAV 的结局。,29,治疗原则,治疗方案个体化 激素+免疫抑制剂联合治疗 特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋白冲击、血浆置换、透析、免疫吸附 ） 防治感染、维持治疗、避免复发,30,药物治疗诱导缓解,CTX+GC为标准治疗方案 能诱导大多数（70%-85%）患者病情缓解，1年存活率增加至70%-99% 其他免疫抑制剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特 口服 CTX 有严重的不良反应，包括继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。在 CTX 诱导缓解后，应该使用毒性较小的药物来替代 CTX 作为维持治疗,31,血浆置换治疗AAV,肺泡出血、急性肾衰可血浆置换2-4L/次，每天
13、1次，同时联用激素和CTX联合冲击治 疗后依情况改为隔日或数日1次 70%的患者通过血浆置换可有肾功能的恢复 副作用有穿刺部位出血、感染等 血浆置换较甲基强的松龙冲击的肾脏存活 率高 急性期患者出现肾衰需要透析，55%-90%的患者能恢复肾功能、脱离透析,32,生物制剂治疗AAV,利妥昔单抗（Rituximab）是一种鼠人嵌合的抗CD20单克隆抗体，可与CD20+细胞结合，通过补体激活途径破坏靶细胞B细胞，使ANCA滴度下降 可用于环磷酰胺治疗无效或不能耐受的患者。剂量为每4周375mg/m2。可同时应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂对抗利妥昔单抗的抗体形成，以提高疗效。,33,目前治疗的困境,早
14、期诊断比较困难，常常延误治疗 治疗无特异性，10%-30%常规治疗无效 治疗的并发症发生率高 诱导缓解后复发率高达20%-25%以上 远期肾存活率低，5年肾存活率不足75% 国内外对ANCA相关性小血管炎的治疗尚无十分严格的标准化治疗方案。,34,AAV结局,在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV 的预后很差，血管炎活动是最常见的死亡原因。 CTX 和糖皮质激素极大地改善了 AAV 的预后，但是继发感染代替血管炎活动成为了死亡的主要原因。 如果 AAV 患者成功地逃过了早期死亡，那么慢性并发症，尤其是恶性肿瘤和心血管事件就会出现。12 个月之后，心血管事件成为 AAV 患者死亡的主要原因。 当免疫抑制治疗逐渐撤减并最终停止时，AAV 就容易复发。复发与进展至终末期肾病（ESRD）有关。 女性和起病时肾脏病的严重程度是治疗抵抗的预测因素，而 PR3-ANCA 和肺受累是复发的预测因素。,35,最新 AAV推荐意见,36,最新 AAV推荐意见,37,
