1、耐药阴性菌的治疗 基于监测、病例和共识的点滴思考,浙大附一院呼吸科 周 华,CHINET2012革兰阴性菌分布,CHINET 2012,2012年非发酵菌耐药率,2012 CHINET,2012年肠杆菌科细菌耐药率,2012 CHINET,4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势,CHINET 2006-2012,亚胺培南,0.9%,8.9%,29.1%,56.8%,耐药阴性菌主要治疗对象,非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌，主要是鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 肠杆菌科细菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属,6,经验性治疗的关键,识别非发酵菌感染的高危因素 识别产ESBLs肠杆菌科细菌感染的高危因素,
2、非发酵菌感染的高危因素,碳青霉烯暴露史 ICU入住史 机械通气病史 铜绿或鲍曼分离病史 留置各类植入导管或装置 晚发院内感染 所在病房非发酵菌流行,CID 2010; 51:S48S53,2011年15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率,2011 CHINET,2011年15家医院6723株不动杆菌属细菌的耐药率,2011 CHINET,非发酵菌感染风险,根据当地监测结果，可以选择酶复合制剂单用或联合治疗,一般情况,患者，女，91岁，退休工人 主诉：反复咳嗽咳痰30余年，加重伴发热气急15天 入院时间：2013年2月26日,现病史,患者反复咳嗽、咳痰30余年，冬春多见 诊断为“慢性支气管炎、肺
3、气肿” 未接受规范的COPD稳定期治疗 能生活自理、有一定活动能力、可慢步走500米,入院前15天,患者受凉后出现咳嗽、咳黄痰，发热、38.2度，伴有乏力纳差、活动后气急、呼吸困难 血气分析：PH 7.35、pO2 56mmHg、pCO2 55mmHg； 血常规：白细胞12.3*10E9/L、中性82.1%、血红蛋白107g/L、血小板300*10E9/L CRP 123mg/L,入院前15天,两肺慢支伴感染、肺气肿征象,入院前15天,诊断 COPD合并肺部感染 糖尿病 高血压病 治疗 亚胺培南 0.5g q8h抗感染 化痰、扩张支气管、支持对症治疗,第一阶段治疗有效,12天前体温恢复，咳嗽咳
4、痰气急好转 8天前白细胞7.9*10E9/L，CRP35.0mg/L 反复多次痰培养，未有阳性培养结果,入院前5天,再次发热38.5、咳黄脓痰，胸闷气急 白细胞13.9*10E9/L CRP156.0mg/L 肺部CT示对照10天前右中叶、右下叶病灶吸收，右上肺新发斑片状渗出影,20130221肺CT,第二阶段诊治过程,亚胺培南0.5g q8h 抗感染治疗1周 治疗期间患者持续发热、黄痰增多、气急加重 反复3次痰培养显示大量鲍曼不动杆菌，对所测抗菌药物全部耐药 为进一步诊治转入我院,入院,查体：神志清、精神软，T 38.5、BP 142/74mmHg、RR 18次/分、HR 112次/分，鼻导
5、管吸氧下指氧饱和度94%，两肺呼吸音粗，可闻及散在湿罗音,入院,白细胞18.9*10E9/L、中性粒细胞比率84.7%、血红蛋白127g/L、血小板411*10E9/L CRP 151.7mg/L PCT 0.05ng/mL,肺部CT（20130226）,诊断,院内获得性肺炎 慢性阻塞性肺疾病 II型呼吸衰竭 高血压 糖尿病,痰菌检查,痰涂片：低倍镜下白细胞25个、上皮细胞10个、可见中量革兰阴性球杆菌 反复痰培养大量鲍曼复合醋酸钙不动杆菌生长，仅对替加环素敏感,广泛耐药鲍曼不动杆菌,治疗,头孢哌酮/舒巴坦 2.0g q6h 替加环素100mg once；50mg q12h,临床反应,3天后体
6、温37.6度，症状改善，气急好转,治疗10天,肺部病灶明显吸收、胸腔积液明显减少,微生物学反应,D1-D5：痰培养阳性，均为纯鲍曼不动杆菌生长，药敏结果一致 D6-D10：痰培养均阴性 D10：痰涂片低倍镜下白细胞25个、上皮细胞10个、可见中量阳性双球菌,治疗12天,停抗菌药物 出院 COPD稳定期治疗,2013年6月23日电话回访患者，一般情况良好，居家吸氧，恢复部分生活能力,与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变； 宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；,不动杆菌定植or感染？,确认有
7、细菌感染的炎症反应（体温、白细胞、CRP、呼吸道分泌物量和性状改变），并参考,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,正在接受抗菌药物治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与鲍曼不动杆菌的出现相符合； 从标本采集、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义； 2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或鲍曼不动杆菌优势生长,不动杆菌定植or感染？,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,本例患者,35,XDR,MDR,多重耐药 3 类抗菌药物耐药,广泛耐药 仅1
8、-2种药物(一般指多粘菌素和替加环素)敏感,全耐药 所有抗菌药物均耐药,广泛耐药鲍曼不动杆菌急剧增加,XDR鲍曼不动杆菌 (CHINET监测, 2006 2010年),PDR,XDRAB感染：常采用联合治疗方案,以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等 以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(1
9、1): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌的抗菌活性,舒巴坦及含舒巴坦的 内酰胺类抗生素的复合制剂,国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦 舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/天 对MDR、XDR、PDRAB感染国外推荐舒巴坦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天，分3-4次给药,按照舒巴坦计算MIC分布,头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401,替加环素与不动杆菌,Infection 2011,39:515-8,XDRAB无药可用，迫使临床医生尝试超适应
10、症使用替加环素,联合治疗效果优于单药治疗，临床应慎重替加环素单药治疗MDRAB感染,Yonsei Med J 53(5):974-984, 2012,支气管扩张伴感染 II型呼衰 风湿性心脏病 二尖瓣狭窄 心房颤动 心功能IV级,患者，女，58岁，反复咳嗽、咳痰、咯血、气促40余年,Case 2,抗生素压力下的铜绿假单胞菌,2011.4.26 阿米卡星 I 哌拉西林/他唑巴坦 S 环丙沙星 S 头孢哌酮/舒巴坦 S 亚胺培南 R 头孢吡肟 S 头孢他啶 S,2011.5.26 阿米卡星 R 哌拉西林/他唑巴坦 R 环丙沙星 S 头孢哌酮/舒巴坦 I 亚胺培南 R 头孢吡肟 S 头孢他啶 R,2
11、011.6.9 阿米卡星 S 哌拉西林/他唑巴坦 S 环丙沙星 S 头孢哌酮/舒巴坦 I 亚胺培南 R 头孢吡肟 S 头孢他啶 I,铜绿假单胞菌的治疗原则,Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007,多药联合治疗降低铜绿感染死亡率,Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,铜绿假单胞菌CPS MIC累积图,CMSS2003-8监测数据引用自 IJAA. 2010. 35:227234.,头孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h,疗程14天治疗铜绿假单胞菌 HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研
12、究（n=10),引自张菁教授幻灯,93株铜绿假单胞菌散点图,Case 3,患者，男，35岁，工人 主诉：因工厂失火全身多处烧伤半小时入瑞安人民医院烧伤科 诊断：特重度烧伤：71烧伤，浅39、深25、7轻度吸入性损伤 患者平时体健，无任何慢性疾病史，心、肺、肝、肾功能检查均正常,入院8天,入院18天,头孢哌酮/舒巴坦Etest,MIC:64ug/ml,2010年CHINET嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,TMP-SMZ 左氧氟沙星 米诺环素,头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 替加环素 黏菌素 莫西沙星,治疗药物,联合治疗,适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，无法应用和不能耐受SMZ
13、-TMP的患者，XDR、PDR菌株感染的患者 联合治疗可减少或延缓耐药发展,联合治疗,常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸 重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮 不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类,非发酵菌,经验性评估高危因素 目标治疗不动、铜绿、嗜麦芽以及混合感染的不同,Case 4,患者，男，48岁 主诉：反复发热伴背痛半年余 患者半年前自觉右背部疼痛，伴发热、达38.3度， 2010-10-19查肺部CT示：右下肺感染性病变考虑，左氧氟沙星抗感染治疗，症状好转，2011.1.29复查病变吸收缩小。2011-4
14、-23再次出现背痛，肺部CT示：右下肺感染性病变，病灶有进展。给予左氧氟沙星抗感染治疗1周复查，病灶继续进展。收住入院。 既往史：慢性乙肝；17前行脾切除术,2011.4.23,2011.5.10,社区获得性肺炎,2011.4.23-5.10 左氧氟沙星 500mg qd,2011.5.11-5.16 拜复乐 0.4 qd,CRP,WBC,病例特点,社区发病肺炎 肝病史，菌群移位屏障破坏 反复喹诺酮药物使用 覆盖常见CAP病原菌抗菌治疗无效,调整方案,覆盖肠杆菌科 不能除外ESBLs,头孢哌酮/舒巴坦 2.0g Q8H,CRP,WBC,社区获得性产ESBLs菌株感染的定义,(1) 入院后48h
15、以内发生 (最近 30天内没有住过院) (2) 不符合CDC关于院内感染的标准 (3)不是转院或从护理院转入的患者,Am J Infect Control 2007;35:606-12,菌株来源,2002-2003年 中国7个地区 社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株,主要肠杆菌科细菌耐药性,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in C
16、hina),经验性初始治疗前考虑的第二个问题,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂,ESBLs 2005-2011,CHINET,产ESBLs细菌感染可供选择的药物,碳青霉烯类 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟 氨基糖苷类 喹诺酮类,76,国内第一株发现的产KPC肺炎克雷伯菌，在分离到CRKP前该患者共接受治疗亚胺培南80g,产气肠杆菌从敏感株在体内被诱导成耐药株，亚胺培南使用0.5g q8h 12d,IJAA 32 (2008) 302307.,AAC 2007, 51. 763765,2005-2011 CHINET Carbapenem r
17、esistance rate of K. pneumoniae （%）,KPC的全球流行,Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918,NDM-1全球流行,Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918,中国NDM-1阳性菌株分布,黄色区域：筛查覆盖省份：阳性菌株来源,Lancet infection disease, 2010,10(9):597-602,携带NDM-1基因菌株分布,碳青霉烯暴露的生态影响,革兰阴性菌对碳青霉烯耐药率急剧上升 新耐药基因不断出现 耐药基因种间传播频繁,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8 2 18 4 30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药,ESBLs的治疗,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or酶复合制剂 危重患者首选碳青霉烯 通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效,哌酮/舒巴坦治疗MDR阴性菌的地位,经验性治疗 广谱和良好的敏感性决定其是经验性覆盖阴性菌的最佳选择之一 目标治疗 不动杆菌的首选 铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一 产ESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一,赢得战争、不输战役！,敬请指教！,周华 ,
