1、二 、 项 目 简 介基 础 研 究 、 应 用 基 础 研 究 项 目 包 含 ： 主 要 研 究 内 容 、 发 现 点 、 科 学 价 值 、 同 行 引 用 及 评价 等 。 技 术 研 发 、 发 明 、 推 广 项 目 包 含 ： 主 要 技 术 内 容 、 授 权 专 利 情 况 、 技 术 经 济 指 标 、 应用 推 广 及 效 益 情 况 等 。 不 超 过 1200 字 。主 要 研 究 内 容本 项 目 的 研 究 深 入 探 讨 青 光 眼 发 病 机 制 、 靶 向 治 疗 、 抑 制 小 胶 质 细 胞 活 性 、 保 护 视 网 膜神 经 元 等 领 域 提 供
2、 新 的 思 路 ， 为 研 发 新 型 抗 青 光 眼 和 视 神 经 保 护 药 物 以 及 治 疗 新 技 术 提 供 理论 依 据 和 实 验 基 础 。 小 胶 质 细 胞 因 其 独 特 的 免 疫 应 答 、 抗 原 提 呈 、 分 泌 多 种 细 胞 因 子 及 吞 噬病 原 体 功 能 成 为 青 光 眼 视 神 经 病 变 中 的 研 究 热 点 。 本 项 目 将 以 青 光 眼 动 物 模 型 早 期 小 胶 质 细胞 的 激 活 的 病 理 过 程 和 免 疫 调 节 途 径 为 研 究 对 象 ， 探 索 小 胶 质 细 胞 的 激 活 机 制 和 在 青 光 眼
3、病理 过 程 中 发 挥 的 作 用 ， 探 讨 相 关 细 胞 因 子 和 受 体 在 视 网 膜 的 表 达 和 微 环 境 变 化 影 响 ， 追 寻 视网 膜 神 经 节 细 胞 -小 胶 质 细 胞 的 相 互 作 用 机 制 。（ 1 ） 房 水 抽 吸 联 合 激 光 房 角 光 凝 法 诱 导 建 立 青 光 眼 大 鼠 模 型通 过 房 水 抽 吸 联 合 激 光 房 角 光 凝 法 诱 导 建 立 青 光 眼 大 鼠 模 型 ， 该 研 究 发 现 大 鼠 慢 性 青 光眼 模 型 制 作 方 法 操 作 简 单 、 价 格 低 廉 , 实 验 动 物 容 易 饲 养 和
4、控 制 、 激 光 光 凝 法 产 生 的 眼 压 变化 和 RGCs 损 伤 与 临 床 患 者 相 似 , 产 生 的 特 征 性 病 理 改 变 与 人 青 光 眼 损 伤 所 致 的 病 理 改 变 拟合 性 较 好 , 是 较 为 理 想 的 慢 性 青 光 眼 模 型 。（ 2 ） 雷 公 藤 甲 素 在 慢 性 青 光 眼 大 鼠 模 型 中 对 视 网 膜 神 经 节 细 胞 的 保 护本 研 究 首 次 发 现 中 药 雷 公 藤 甲 素 能 增 加 慢 性 青 光 眼 大 鼠 模 型 的 RGCs 数 量 ， 对 RGCs 具有 保 护 作 用 ， 该 作 用 不 是 通
5、过 降 低 眼 压 完 成 的 。 以 往 研 究 表 明 ， 雷 公 藤 甲 素 能 有 效 抑 制 中 枢神 经 系 统 和 视 网 膜 的 小 胶 质 细 胞 活 化 ， 因 此 可 以 推 测 雷 公 藤 甲 素 对 RGcs 的 保 护 作 用 也 许 是通 过 抑 制 小 胶 质 细 胞 的 增 生 和 活 化 实 现 的 。 这 对 青 光 眼 的 视 神 经 保 护 治 疗 提 供 了 新 思 路 。 今后 的 研 究 有 必 要 通 过 分 子 生 物 学 方 法 研 究 雷 公 藤 甲 素 保 护 RGCs 的 作 用 机 制 。（ 3 ） 决 明 子 提 取 物 对 青
6、光 眼 大 鼠 降 眼 压 和 视 神 经 的 保 护 作 用 机 制 研 究制 备 青 光 眼 大 鼠 模 型 ， 应 用 决 明 子 提 取 物 进 行 干 预 ， 实 验 结 果 提 示 决 明 子 提 取 物 可 能 通过 增 加 小 梁 间 隙 ， 提 高 房 水 金 属 蛋 白 酶 的 表 达 发 挥 降 眼 压 作 用 ， 并 能 通 过 改 善 ， 发 挥 视 神 经保 护 作 用 有 可 能 是 抑 制 小 胶 质 细 胞 活 性 和 兴 奋 氨 基 酸 分 泌 ， 清 除 视 网 膜 氧 自 由 基 ， 维 持 正 常一 氧 化 氮 分 泌 产 生 的 效 果 。 其 作
7、用 机 制 有 待 进 一 步 研 究 。发 现 点作 为 中 枢 神 经 系 统 （ CNS） 的 一 部 分 ， 视 网 膜 主 要 由 排 列 有 序 的 神 经 元 及 围 绕 其 周 围 的胶 质 细 胞 组 成 。 视 网 膜 神 经 胶 质 细 胞 又 分 为 大 胶 质 细 胞 (星 形 胶 质 细 胞 ， Muller细 胞 )和 小 胶质 细 胞 。 小 胶 质 细 胞 可 作 为 免 疫 效 应 细 胞 ， 功 能 相 当 活 跃 。 吞 噬 杀 伤 异 己 成 分 ， 发 挥 非 特 异免 疫 功 能 ， 或 者 摄 取 、 加 工 、 处 理 、 递 呈 抗 原 并
8、激 发 特 异 性 免 疫 应 答 。 视 网 膜 许 多 疾 病 与 小胶 质 细 胞 有 关 ， 它 是 视 网 膜 固 有 的 免 疫 活 性 细 胞 ， 在 其 中 发 挥 了 重 要 作 用 。 视 网 膜 的 胶 质 细胞 是 正 常 完 整 视 网 膜 成 分 之 一 ， 并 通 过 与 RGCs双 向 作 用 ， 保 持 正 常 视 网 膜 神 经 活 动 小 胶 质 细胞 是 CNS 的 主 要 免 疫 活 性 细 胞 ， 具 有 多 种 不 同 的 表 型 ， 分 别 分 泌 有 益 的 或 破 坏 性 的 因 子 。胶 质 细 胞 在 青 光 眼 视 神 经 病 变 中
9、的 作 用 的 研 究 大 多 停 留 在 形 态 学 的 观 察 上 ， 如 何 确 定 胶质 细 胞 变 化 与 青 光 眼 视 神 经 病 变 的 因 果 关 系 ， 尚 存 在 一 些 难 度 。 一 般 推 测 胶 质 细 胞 的 变 化 是青 光 眼 时 节 细 胞 死 亡 的 一 种 反 应 。 但 仅 凭 此 推 测 ， 近 年 对 阿 茨 海 默 病 (AD)、 多 发 性 硬 化 、 帕金 森 病 等 的 研 究 发 现 ， 这 些 患 者 的 青 光 眼 发 生 率 明 显 高 于 正 常 人 数 倍 ， 它 们 在 疾 病 性 质 方 面同 属 于 神 经 退 行 性
10、疾 病 ， 而 对 上 述 这 些 神 经 系 统 疾 病 发 病 机 制 的 研 究 已 经 证 实 活 化 的 小 胶 质细 胞 通 过 释 放 多 种 因 子 和 自 由 基 介 导 了 这 些 神 经 退 行 性 疾 病 ， 小 胶 质 细 胞 是 如 何 介 导 了 青 光眼 视 神 经 病 变 ， 是 非 常 值 得 研 究 的 课 题 。 尽 管 研 究 取 得 一 定 进 展 ， 但 关 于 青 光 眼 胶 质 细 胞 活化 机 制 的 深 入 研 究 仍 不 多 。 目 前 缺 乏 特 异 性 抑 制 小 胶 质 细 胞 活 化 的 干 预 方 法 。 雷 公 藤 甲 素 抑
11、制 小 胶 质 细 胞 的 激 活 ,从 而 阻 止 小 胶 质 细 胞 的 损 伤 效 应 , 有 效 地 防 治 由 小 胶 质 细 胞 的 活 化 而产 生 的 病 理 损 害 。 这 为 我 们 以 小 胶 质 细 胞 为 靶 标 保 护 视 神 经 治 疗 青 光 眼 提 供 了 新 的 思 路 。我 们 的 研 究 证 实 在 视 神 经 节 细 胞 开 始 死 亡 之 前 就 出 现 小 胶 质 细 胞 的 活 化 ， 并 且 伴 随 节 细胞 死 亡 的 整 个 过 程 。 大 约 在 建 模 后 6-8周 左 右 ， 小 胶 质 细 胞 的 活 化 程 度 达 到 顶 峰 ，
12、 而 视 神 经节 细 胞 的 凋 亡 数 量 也 随 后 达 到 最 多 。 本 研 究 首 次 发 现 雷 公 藤 甲 素 能 增 加 慢 性 青 光 眼 大 鼠 模 型的 RGCs数 量 ， 对 RGCs具 有 保 护 作 用 ， 该 作 用 不 是 通 过 降 低 眼 压 完 成 的 。科 学 价 值（ 1） 应 用 房 水 抽 吸 联 合 激 光 房 角 光 凝 法 建 立 大 鼠 高 眼 压 模 型 制 作 方 法 操 作 简 单 、 价格 低 廉 , 实 验 动 物 容 易 饲 养 和 控 制 、 激 光 光 凝 法 产 生 的 眼 压 变 化 和 RGCs损 伤 与临 床 患
13、者 相 似 , 产 生 的 特 征 性 病 理 改 变 与 人 青 光 眼 损 伤 所 致 的 病 理 改 变 拟 合 性较 好 , 是 较 为 理 想 的 慢 性 青 光 眼 模 型 。 研 究 表 明 雷 公 藤 甲 素 能 有 效 抑 制 中 枢 神经 系 统 和 视 网 膜 的 小 胶 质 细 胞 活 化 ， 因 此 可 以 推 测 雷 公 藤 甲 素 对 RGCs的 保 护 作用 也 许 是 通 过 抑 制 小 胶 质 细 胞 的 增 生 和 活 化 实 现 的 。 这 对 青 光 眼 的 视 神 经 保 护治 疗 提 供 了 新 思 路 。 今 后 的 研 究 有 必 要 通 过
14、分 子 生 物 学 方 法 研 究 雷 公 藤 甲 素 保护 RGCs的 作 用 机 制 。（ 2） 探 讨 小 胶 质 细 胞 ， 星 形 胶 质 细 胞 和 大 胶 质 细 胞 的 作 用 机 制 和 信 号 途 径 ， 以 此 来推 测 青 光 眼 视 神 经 病 变 中 调 控 神 经 元 的 调 节 网 络 。 对 于 研 究 抑 制 小 胶 质 细 胞 激活 的 药 物 以 调 节 炎 症 反 应 介 导 的 神 经 元 损 伤 富 有 广 泛 应 用 意 义 。 体 外 小 胶 质 细胞 活 化 模 型 的 建 立 ， 观 察 其 激 活 后 形 态 和 功 能 变 化 ， 可
15、以 有 效 排 除 其 余 多 钟 视网 膜 信 号 对 于 视 神 经 节 细 胞 损 伤 机 制 和 保 护 作 用 的 限 制 ， 更 为 深 入 的 探 讨 视 神经 节 细 胞 的 损 伤 机 制 及 其 在 青 光 眼 发 生 发 展 中 的 作 用 。 从 小 胶 质 细 胞 的 角 度 讨论 微 环 境 变 化 对 视 网 膜 细 胞 产 生 的 影 响 及 小 胶 质 细 胞 对 该 变 化 作 用 的 反 应 ， 加深 对 青 光 眼 的 发 病 机 制 的 理 解 。同 行 引 用 及 评 价课 题 组 发 表 系 列 论 文 6篇 ， 均 为 中 文 核 心 期 刊 。
16、 截 至 2016 年 10 月 13 日 ， 6篇 中 文 论文 被 中 国 知 网 中 的 文 献 引 用 14 次 。2014 年 ， 本 研 究 成 功 立 项 山 东 省 自 然 基 金 。本 课 题 对 小 胶 质 细 胞 在 青 光 眼 发 病 中 作 用 机 制 研 究 较 为 系 统 全 面 。 国 内 对 于 小 胶 质 细 胞对 青 光 眼 发 病 作 用 机 制 方 面 的 研 究 较 少 ， 选 用 技 术 手 段 较 单 一 。 与 国 际 同 类 论 文 相 比 ， 关 于小 胶 质 细 胞 在 青 光 眼 发 病 机 制 中 的 研 究 ， 本 研 究 较 为 系 统 全 面 ， 从 整 体 、 细 胞 、 分 子 等 不 同层 次 上 揭 示 了 小 胶 质 细 胞 的 作 用 机 制 ， 并 首 次 揭 示 了 决 明 子 能 够 调 节 眼 压 与 发 挥 视 神 经 保 护作 用 。 在 系 列 研 究 中 ， 首 次 启 用 了 房 水 抽 吸 联 合 激 光 房 角 光 凝 法 建 立 青 光 眼 大 鼠 模 型 。
