1、辅助内分泌治疗时长的探讨 5年辅助内分泌治疗是否足够？ 后续强化内分泌治疗的策略与证据 谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要ER+与 ER-乳腺癌复发风险的时间趋势不同http:/seer.cancer.gov/seerstatTAM辅助治疗 5年后，患者仍存在复发和死亡风险Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 2011; 378: 77184疾病复发 乳腺癌死亡TAM After TAM TAM After TAM12% 13% 3% 9%后续强化内分泌治疗的策略与证据TAMAITAMTAMAIATLAS, aTTo
2、mMA.17, NASBP B33,ABCSG 6a0y 5y 10y可行策略现有证据 5年辅助内分泌治疗是否足够？ 后续强化内分泌治疗的策略与证据5年 TAM后治疗策略2-3年 TAM3-2 年 AI后治疗策略5年 AI后治疗策略 谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要NSABP B-14：淋巴结阴性患者，5年 TAM辅助治疗结束后延长 TAM治疗无益Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684-690.无病生存（ DFS）： TAM组劣于对照组（ p=0.03）无复发生存（ RFS） :两组间不存在差异（ p=0.13）10610090807060
3、50Year%# atrisk569583531527491472229209531527491472229209554560529528257239P=0.03PlacTam569583 137# Pts. # Evenis47# EvenisP=0.13 P=0.07Disease-Free Survival Relapse-Free Survival Survival3457# Deaths390 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7ER+ LN- 中位随访 81个月NSABP B-14：安全性评价延长使用 TAM可导致其他疾病风险增
4、加 子宫内膜癌 缺血性心脏病 脑血管事件等Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684-690.10年 TAM vs 5年 TAM 新证据接受辅助 TAM治疗 5年他莫昔芬 20mg po QD *5年终止内分泌治疗Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.ATLAS (N=12894； ER+ N=6846）aTTom (N=6934)子宫内膜癌（ 10y vs 5y） ATLAS： 3.1% vs 1.6%aTTom： 2.9% vs 1.3%10年 TAM vs 5年 TAM META 分析Al-Mubarak
5、M, et al. 2014 PLoS ONE 9(2): e88238.10年 TAM 治疗小结 延长术后辅助 TAM治疗至 10年，随访 5年无明显获益，延长随访 10年后产生 RFS获益 长期应用可能导致子宫内膜癌发生率升高 他莫昔芬 10年辅助治疗明显降低复发率及乳腺癌相关死亡率，但在治疗过程中应严密监测，避免子宫内膜癌及血栓相关并发症的发生MA.17研究设计主要终点： DFS次要终点： OS/安全性 /生活质量亚组研究：骨密度（ BMD） /骨标记物、血脂谱随机分组 a他莫昔芬 安慰剂 qdb来曲唑 2.5 mg qda近 5年的辅助治疗 5年后续辅助治疗0-3个月 n=2575n=
6、2582an=2575 (疗效 ), 2154 (安全性 ); bn=2582 (疗效 ), 2145 (安全性 )Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. 确诊乳腺癌 (N=5157) 绝经后 ER+和 /或 PgR+ 任何淋巴结状态 ECOG PS： 0-2 在随机分组时无复发MA.17早期和最终分析早期分析 1中位随访： 27.5个月DFS： HR:0.61; P0.001 OS： HR:0.76; P=0.25最终分析 2中位随访： 30个月DFS： HR
7、=0.58； P0.001DDFS： HR=0.60； P0.002OS:HR=0.82； P=0.31.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.他莫昔芬N=51875 年中位随访时间 (月 ) 30月ITT分析64月ITT分析来曲唑 n=2593 2003年 10月， MA17试验中期分析公布，文章公开发表在 N Engl J Med上 由于来曲唑的卓越疗效，试验提前揭盲，随后 2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗0-3 个月RGoss et al. J Cl
8、in Oncol. 2008;26:1948.安慰剂 n=2594MA17研究提前揭盲， 2/3的安慰剂组患者换来曲唑治疗来曲唑 (PLAC-LET) n=1579来曲唑 n=2457安慰剂 (PLAC) n=80454月ITT分析27.5月ITT分析揭盲MA.17揭盲后 ITT分析Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.HR=风险比； CI=可信区间 ; DFS=无病生存； DDFS=无远处转移生存； OS=总生存 ； CBC = 对侧乳腺癌尽管 2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到
9、初始来曲唑组的疗效优势a多变量分析；包括所有因素的分层 Cox回归分析b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验Ingle et al. Ann Oncol. 2008;19:877.结论 : 来曲唑后续强化显著改善 DFS， DDFS 对揭盲后安慰剂组 2/3患者转用来曲唑进行 IPCW、 SCC校正还原后显示 OS获益MA.17长期随访：校正交叉换药的分析结果N=样本量 ; E=分析时的事件数Jin H,Tu, Zhao N, Shepherd L, Goss P J Clin Oncol 30:718-721Shao J, et al. Stat Med
10、. 2005 Jun 30;24(12):1783-90. ITT: 意向治疗分析结果 IPCW：逆删失概率加权法 SCC, 由 Shao, Chang, 和 Chow提出的统计方法后续强化内分泌治疗阿那曲唑同样有效改善 DFS依西美坦疗效尚不确切EXETAMPLA5年 5年RNSABP B-33ANATAM No TreatmentABCSG-6aTAM+AG R1.Jakesz R, et al, J Natl Cancer Inst 2007; 99: 18451853. 2. Mamounas EP, et al, J Clin Oncol 2008; 26: 19651971.5年
11、TAM后，延长 TAM与 5年 AI比较LetrozolePlacebo AI的效果相对更明显 5年后就可以看到两组差异 两组的 DFS曲线随时间分离Ingle et al. Breast Cancer Res Treat. 2006;99:295. 5年辅助内分泌治疗是否足够？ 后续强化内分泌治疗的策略与证据5年 TAM后治疗策略2-3年 TAM3-2 年 AI后治疗策略5年 AI后治疗策略 谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要2-3年 TAM3-2 年 AI，延长 AI满 5年1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Pr
12、actice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.1.2016 2. J Clin Oncol 32:2255-2269 5年辅助内分泌治疗是否足够？ 后续强化内分泌治疗的策略与证据5年 TAM后治疗策略2-3y TAM3-2yAI 后治疗策略5年 AI后治疗策略 谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要2015 ASCO： LATER trial 研究设计：开放，随机对照 III期研究 首要研究终点： 浸润性乳腺癌事件（ invasive breast cancer event）：包括原发，或局部、区域、远处复发转移，及对侧乳癌入组患者绝经后ER+ 2013;105:15041511
