1、周伯平 教授深圳市第三人民医院 深圳市肝病研究所 深港传染病研究中心,甲型H1N1流感临床研究进展 Influenza A(H1N1) Pandemic,A(H1N1),H1N1,Influenza A(H1N1) 2009 Timeline,In March and early April 2009, Mexico experienced outbreaks of respiratory illness and increased reports of patients with influenza-like illness (ILI) in several areas of the cou
2、ntryApril 12, the General Directorate of Epidemiology (DGE) reported an outbreak of ILI in a small community in the state of Veracruz to the Pan American Health Organization (PAHO) in accordance with International Health RegulationsApril 17, a case of atypical pneumonia in Oaxaca State prompted enha
3、nced surveillance throughout MexicoApril 23, several cases of severe respiratory illness laboratory confirmed as influenza A(H1N1) virus infection were communicated to the PAHO Sequence analysis revealed that the patients were infected with the same strain detected in 2 children residing in Californ
4、ia Samples from the Mexico outbreak match swine influenza isolates from patients in the United States,Source: CDC,Credit: L. Stammard, 1995,Virus,这种新型病毒含有来自4种不同流感类型的基因片段: 北美猪流感, 北美禽流感, 北美人流感, 欧、亚猪流感,Source: CDC,甲型H1N1流感病毒基因组来源,Influenza A(H1N1) Transmission Through Species,Reassortment in Pigs,甲型流感病
5、例起源,今年3月下旬，居住在墨西哥东部韦拉克鲁斯州拉格洛尼亚地区的一名4岁男孩埃德加赫尔南德斯染病，表现为发热、流涕，1周后发热消退，成为第一个被诊断出的甲型H1N1流感患者。他所在的村庄靠近格兰加斯加罗德墨西哥公司的一家养猪场。墨西哥政府曾认为这家养猪场可能正是引发此次全球猪流感危机的源头,这名男孩是被猪感染的，因此最初称这次疫情为“猪流感”疫情。墨西哥4岁男孩是已知的世界首位猪流感感染者。该4岁小男孩可能是全球流感大爆发的关键人物。以后证实该地区猪中未发现该流感病毒，亦未证实猪传染给此病给该名小孩。,3月30日美国加州发现的首例病例是一名10岁男孩，4月13日确诊为甲型H1N1流感。第二例
6、是一名来自加州小县的9岁女孩，3月28日因咳嗽、高热接受治疗，4月17日确诊。这两名儿童无墨西哥旅游史，也未接触过猪。 美国CDC 发现该病毒是一种人流感,禽流感,猪流感混合体,由三种病毒数次杂交而成。 日本学者认为该病毒13年前就存在。美国科学杂志报道其很可能在一些国家的猪上传播了10多年,但未被发现。,甲型流感病例起源,Influenza A(H1N1) Global Response,The WHO raises the alert level to Phase 6 WHOs alert system was revised after Avian influenza began to
7、spread in 2004 Alert Level raised to Phase 3 In Late April 2009 WHO announced the emergence of a novel influenza A virus April 27, 2009: Alert Level raised to Phase 4 April 29, 2009: Alert Level raised to Phase 5 June 11, 2008: Alert Level raised to Phase 6,Source: WHO,全球流行状况,世界卫生组织10月16日发布的最新疫情简报显示
8、确诊病例数已接近40万例, 已造成4735人死亡。但由于许多疫情严重的国家已不再统计新增病例,估计全球已远超过数百万多人感染甲型流感。甲型H1N1流感的死亡病例主要集中在青壮年，大多数年龄分布在20-45岁。 阿根廷估计80万人感染，512例死亡。 美国目前官方确诊病例已有数以百万例感染，超过600人死亡,76名为儿童。 泰国估计300万人感染，确诊死亡人数138人。 智利死于甲型H1N1流感的病例已经达到104人，全国感染者达到12030人，其中1126人病情严重。,Global Distribution of Reported Cumulative Laboratory Confirmed
9、 Cases of Influenza A(H1N1) by Countries, June 11, 2009,Source: WHO,全球疫情分布图,我国甲型H1N1流感流行情况,2009年5月10日，四川成都报道国内第一例输入性病例。 截至10月16日，我国内地31个省市自治区累计报告26348例甲流确诊病例，已治愈22746例 ；重症病例累计23例，已治愈10例；2例死亡,西藏和青海各报告1例死亡病例。9月份一个月确诊病例1.7万多例。 截至10月12日，其中北京2221人，广东1500人， 江苏1010人 ，四川 937人，安徽 923例。香港累计报告超30000例，台湾重症病例350
10、人 ，澳门2407人。,中国疫情分布图,我国甲型流感疫情五个发展阶段,第一个阶段是5月10日我国出现了首例确诊病例，之后输入性确诊病例不断增加； 第二个阶段是5月29日，我国出现了由输入性病例引发的二代病例，并呈现出二代病例不断增多的趋势； 第三个阶段是6月12日, 我国出现了个别感染来源不清楚的本土病例并引发二代病例。 第四个阶段6月中下旬开始，我国出现少量学校和社区暴发 第五个阶段（第二波）9月初开始，学校和社区疫情大规模暴发，出现大量聚集病例。,全球死亡病例总结,世界卫生组织10月16日发布的最新疫情简报显示，甲型H1N1流感至少已造成全球4735人死亡，美洲地区报告的死亡人数最多。非洲
11、地区报告的死亡人数最少。 死亡病例最多国家依次为巴西899例、美国600例、阿根廷512例、墨西哥218例。 国内大陆重症病例累计23例，已治愈10例。2例死亡病例。 中国香港报到甲型H1N1流感死亡30例，中国台湾死亡24例。,甲型H1N1流感流行病学特征,传染源：主要为患者，隐性感染者也可作为传染源。目前尚无证据表明猪为传染源。 传播途径：飞沫或气溶胶经呼吸道传播。也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播 。 易感人群：人群普遍易感，但以青少年为主。婴幼儿、65岁老年人、孕妇、合并基础性疾病、免疫功能缺陷或抑制者多病情重，死亡率高。,与季节性流感比较,在雪貂动物模型发现，甲型流感
12、较季节性流感传染性和致病性更强，季节性流感病毒复制仅限于鼻腔，而甲流病毒复制范围更广更深，包括气管、支气管、细支气管；甲型流感在呼吸道病毒复制水平较季节性流感更高。 甲流和季节性流感两者传播方式相似，都通过气溶胶和飞沫传播，传播效率相等。 季节性流感主要在冬春季流行，而甲型流感反季节性流行，主要在夏秋季流行。 季节性流感可致各年龄组人群发病，其中儿童和老年人发病较高，而甲型H1N1流感较多地侵犯青壮年。和季节性流感一样，甲型H1N1流感传播迅速，在养老院、学校、托幼机构等人群聚集场所易引起暴发。 两者症状相似，甲流死亡率远低于季节性流感。,重型病例的主要临床表现,重型病例主要表现为发热38 、
13、咳嗽、呼吸困难或呼吸窘迫、低血压（输液不能纠正）。其他包括头痛、肌痛、咽喉痛、突发症状。患者原有的基础疾病加重。 部分患者病情可迅速进展，突然高热、体温超过39，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合症、肺栓塞、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、急性肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合症、呼吸衰竭及多器官损伤或衰竭，导致死亡。继发细菌或真菌感染。 淋巴细胞显著减少（61%）。 血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶显著增高（62%）。 胸片示双肺斑点状（71.8%）或大片状肺炎。,墨西哥重型患者临床表现,墨西哥重型患者特征,18例合并肺炎患者中，7例死亡， 6例发生肾衰， 9例休克，7例ARDS，7例发生多脏器
14、功能衰竭，无DIC或神经系统并发症。 12例需要机械通气支持，其中4例患者发生呼吸机相关肺炎，1例耐甲氧西林金葡菌，1例大肠杆菌，1例为鲍氏不动杆菌 ，1例木糖氧化无色杆菌。 6例发生肾衰5例死亡。1例死于肾衰和急性心肌梗死，肺部尸检提示弥漫性肺部损害，透明膜增厚，纤维组织增生。 死亡时间发病后10-23日（平均14日），住院后4-18日（平均9日）。,西班牙重症监护患者特征,32例ICU患者，29例（91%）发生病毒性肺炎，2例加重，例发生继发感染，例为绿脓杆菌，例为白色念珠菌。 24例（75%）发生多脏器功能障碍，7例发生肾衰，1例发生肺栓塞，24例需要机械通气支持，8例死于病毒性肺炎。
15、合并基础疾患：10例（31%）肥胖，2例妊娠，5例哮喘，4例。 30例LDH增高，26例CK增高，23例AST增高，12例CRP增高；9例白细胞减少，4例白细胞大于10000/mm，4例尿肌酐增高。,美国ICU危重患者特征,67例ICU患者中，58例（87%）出现呼吸困难，49例（73%）在入院时胸片诊断肺炎，42（63%）例需要机械通气支持，24例（36%）合并ARDS, 21（31%）例诊断败血症，19例（28%）死亡。 19例死亡患者中，19例需要ICU，年龄中位数26岁（范围1.3-57岁），从发病到死亡的中位数时间15天（4-52天）。 13例（68%）合并基础疾病，包括神经系统疾患
16、（21%），哮喘或COPD(16%), 妊娠（16%）。 90%接受抗病毒治疗，从发病到抗病毒治疗的中位数时间为8天（3-20天），无1例在发病后48小时内接受抗病毒治疗。,美国住院患者实验室特征,N Engl J Med 2009;361.,墨西哥重型患者实验室特征,美国住院患者基础疾患特征,美国272例住院患者资料，发生基础疾患占73%。 其中哮喘 28%， COPD 8%， 糖尿病15%， 免疫抑制 15%， 慢性心血管疾患 13%， 慢性肾脏疾病 9%， 神经肌肉疾患、认知障碍和癫痫各占7%； 妊娠 7%， 肥胖 45%。,影象学表现,1例死亡患者肺片和尸检,双肺模糊，肺部病变融合,肺
17、弥漫性损害，透明膜增厚， 淋巴细胞浸润,出现下列之一为重型病例,1.持续高热3天； 2.剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛； 3.呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀； 4.神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等； 5.严重呕吐、腹泻，出现脱水表现； 6.影像学检查有肺炎征象； 7.肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌酶水平迅速增高； 8.原有基础疾病明显加重。,出现以下情况之一者为危重病例,1.呼吸衰竭； 2.感染中毒性休克； 3.多脏器功能不全； 4.出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。,重型病例的早期识别,运动或静息状态下出现气短 呼吸困难 紫绀 血性或有色痰液 胸痛 精神状态改
18、变 持续3天以上的高热 低血压,高危病例相关因素,高危病例是指患甲型流感后可能病情较重，病死率较高的人群包括： 妊娠妇女。美国CDC 报道266例死亡患者中，15例为孕妇，占6%左右；巴西报道在480名感染甲型H1N1流感病毒的巴西孕妇中,已有58人死亡。 年龄小于岁的儿童；年龄大于或等于岁的老年人； 肥胖 。 合并慢性呼吸系统疾病，心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或感染等致免疫功能低下）、19岁以下长期服用阿司匹林者。,重型病例主要死亡原因,原发性病毒性肺炎，重型呼吸衰竭(75%)； 急性肾
19、功能衰竭(22%)； 多脏器功能障碍综合征(75%)。 中毒性休克； 继发性细菌性或真菌性肺炎（包括链球菌肺炎、绿脓杆菌肺炎、念珠菌肺炎等）。 肺栓塞。 延误住院和抗病毒治疗时间为死亡相关主要因素。,重型病例抗病毒治疗原则,推荐尽早开始奥司他韦治疗。研究表明早期、特别是出现症状后48小时内治疗与临床转归较好呈强相关。同时，对上述患者即使治疗未占到先机，仍要给予治疗。该建议适用于所有患者，包括妊娠女性和婴幼儿。 对重症或病情恶化患者，医师应考虑增加奥司他韦使用剂量和疗程。,重型患者其他治疗,1. 如出现低氧血症或呼吸衰竭，应及时给予相应的治疗措施，包括氧疗或机械通气等。 2.合并休克时给予相应抗
20、休克治疗。 3.出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。 4.合并细菌和/或真菌感染时，给予相应抗菌和/或抗真菌药物治疗。 5.对于重症和危重病例，也可以考虑使用甲型H1N1流感近期康复者恢复期血浆或疫苗接种者免疫血浆进行治疗。,我院76例确诊H1N1患者基本特征,76例患者中,男 42 例 女 34 例，最小患者7个半月,最大患者55岁。 输入性病例65例，第二代病例4例，1例本土感染病例。 55岁: 0例 高危患者占16%:5岁以下患者2人; 孕妇1人; 有哮喘病史者3人; 有冠心病、糖尿病等慢性基础疾病者 4人，其中1人为高血压病、冠心病、冠状动脉支架置入术后。,潜伏期多为1-3天，长
21、者8天。 临床表现类似于季节性流感，发热（94.7%）、咳嗽（48.7%）、咽痛（28.9%）、头痛（25%）、流涕（ 22.4 %）、肌肉酸痛（7.9%）等。主要体征咽部充血和扁桃体肿大（ 39例，51.3%）。 2例合并肺炎，预后良好，100%治愈出院。,我院76例确诊H1N1患者临床特征,76例H1N1患者实验室检查结果,WBC降低20例（26%），中性粒细胞降低27例（36%）,年龄越小，病毒载量越高，排毒时间越长,76例H1N1患者按年龄分组的 初始病毒载量和排毒时间比较,达菲治疗组与非达菲治疗对照组 初始病毒载量及其排毒时间比较,达菲治疗具有显著缩短排毒时间（平均1.8天),达菲组
22、35例 非达菲组27例,达菲组患者在抗病毒治疗5天内病毒核酸转阴率71.4% ，非达菲组48.2%，P0.05 。,达菲抗病毒治疗对排毒时间的影响,达菲对病毒载量动态影响,与未用达菲组比较, 达菲能显著降低病毒载量,IL-17,IFN-,IL-4,Foxp3,流式细胞术检测Th1,Th2, Treg 和Th17,IFN-,IL-4,Foxp3,IL-17,H1N1 Flu A,Seasonal Flu,Healthy Donor,正常人、季节性流感和H1N1甲流患者细胞免疫状态的比较,H1N1的免疫应答与季节性流感不同： Th17 应答显著降低，Th17应答与排毒时间相关,未来疫情预测,世卫组
23、织官员预测,未来2年全球感染甲流人数可能超过1亿。 法国则预测在尚未成功研制出疫苗之前，法国将有半数人员感染甲流。 虽然WHO官员难以做出确切预测，但美国等北半球国家得准备迎战第二波甲型流感冲击，并可能在数周内上演，到时将有数以百万计的人受感染，住院和死亡人数达数万计。这将给学校、工作场所和医院带来严重影响。 预测未来2年内全球将有1/3人口感染甲型H1N1流感。,控制流行的关键： 疫苗研究情况,灭活疫苗：瑞士制药巨头诺华公司6月12日称，该公司已经生产出首批甲型H1N1流感疫苗；并“希望在09年秋天得到生产许可证 。国外甲流疫苗生产商主要有诺华、赛诺菲安万特、葛兰素史克、百特等公司。 国内疫
24、苗生产商：科兴公司、华兰生物、天坛生物等10家单位。北京科兴、华兰生物生产的中国首批甲型H1N1流感疫苗已在今年7月份开始进行临床试验，于9月上市，但产能不大。 9月21日北京市优先对一万余名参与国庆活动的学生及参演人员接种了甲型流感疫苗，均无不良反应。,9月23日卫生部发布2009年甲型H1N1流感疫苗预防接种指导意见,疫苗品种:甲型H1N1流感裂解疫苗。 接种剂量/剂次:15g/0.5mL，1剂次。 接种部位:上臂外侧三角肌。 接种途径:肌肉注射。 接种人群：疫苗适用人群的年龄为3岁以上人群。优先考虑的人群为:关键岗位的公共服务人员、学生及教师、慢性病患者等。 各地可优先考虑在疫情较重、人口密集、人口流动性大的地区开展甲型H1N1流感疫苗接种工作。,疫苗接种禁忌症和不良反应,禁用人群(1)对鸡蛋或疫苗中任何其他成分，特别是卵清蛋白过敏者；(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发病期、感冒和发热者；(3)格林巴利综合征患者；(4)未控制的癫痫和患其他进行性神经系统疾病者；(5)严重过敏体质者，(6)年龄小于3岁者；(7)医生认为不适合接种的其他人员。 疫苗接种反应 局部反应:常见疼痛；偶见红、肿、瘙痒。 全身反应: 常见发热、疲劳乏力、头痛、头晕、恶心；偶见咽喉、肌肉疼痛、过敏等。以上不良反应以轻度为主，主要发生在接种后24小时内。,Thank you!,
