1、性分化及二性畸形 江苏省生殖医学重点实验室 周作民,男性和女性的机体差异： 1. 性染色体：男46,XY 女46,XX 2. 性腺组织：男睾丸 女卵巢 3. 内生殖管道：男附睾、输精管、射精管、附性腺女输卵管、子宫、阴道 4. 外生殖器形态：男阴茎、阴囊女阴蒂、小阴唇、大阴唇 5. 第二性征,性分化的过程： 1. 染色体性别确定，男性46,XY，女性46，XX 2. 性腺分化 3. 生殖管道及外生殖器分化,正常性分化一 染色体性别确定：受精 23,X卵子23,Y精子46,XY合子男性受精 23,X卵子23,X精子46,XX合子女性,二、 性腺分化 未分化性腺的发生： 中肾嵴间介中胚层生肾索尿生
2、殖嵴 （第5周）生殖腺嵴原始性索原始生殖细胞：特征：大圆形细胞，PAS反应阳性，第19-22天出现于卵黄囊壁背侧内胚层内，第25天开始迁移，第42天迁移至生殖腺。,睾丸的发生：第7周开始分化 原始性索曲精小管、直精小管、睾丸网 曲精小管内间充质细胞支持细胞（Sertoli cell） 原始生殖细胞精原细胞 曲精小管间的结缔组织睾丸间质细胞（Leydig cell）（第8周出现）,睾丸的下降： 第一阶段：第2个月，下降约10个体节；第3个月初，下降至腹股沟管上口，保持至28周。 第二阶段：7-8个月，少数在出生后下降至阴囊。如一周岁内睾丸不能下降至睾丸，则为隐睾。 隐睾的结果：精子发生障碍；睾丸
3、肿瘤。, 卵巢的发生：比睾丸晚6-7周分化 原始性索退化 皮质索形成原始卵泡 中央的原始生殖细胞卵原细胞初级卵母细胞 周围的间充质细胞卵泡细胞,性腺分化的调控： 性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控，其中最主要的是位于Y染色体上的睾丸决定基因（testis determining factor, TDF）。,1) 调控睾丸发生的基因 H-Y抗原基因：1955年由Eichward和Silmser发现支持点：a. 出现于雄性动物的细胞膜上，雌性没有b. 仅在睾丸组织内发现H-Y抗原受体c. 用H-Y抗体处理新生小鼠，睾丸细胞转变为类似于卵泡的结构 d. 用H-Y抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸
4、方向分化e. 人类46,XX男性患者H-Y抗原阳性f. 47,XYY,，48,XYYY的患者H-Y抗原量增加,不支持点： a. 抗原基因位于Y染色体长臂的近着丝粒处，与TDF 位于短臂上的说法矛盾 b. 一些雄性白鼠和46,XY的男性有睾丸，但H-Y抗原阴性 c. 一些H-Y抗原阳性的46,XY患者表现为无性腺综合征,ZFY基因：1987年由Page等发现特性：位于Y染色体短臂近着丝粒处，编码蛋白含有13个锌指结构，因此称为ZFY（Zinc finger of Y chromosome）。支持点：由于ZFY表达蛋白可与DNA结合，因此认为ZFY就是TDF。不支持点：a. X染色体上发现了同源基
5、因ZFXb. 一些46,XX的男性染色体中无ZFY,SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色体短臂分离所得特点：a. 位于Yp1.1区域为单拷贝基因b. 大小为21Kb，含6696bp的开放阅读框架c. 编码蛋白含有由79个氨基酸组成的HMG框架，提示表达蛋白可与DNA结合。支持点：a. 位于Yp上与TDF的部位符合b. 46,XY的女性有SRY的缺失或突变c. 46,XX的男性有SRY的异位d. 小鼠的Sry基因的表达时间与睾丸发生的时间一致e. Sry转基因的雌性胚胎发育成雄鼠，证明了SRY就是TDF。,Y染色体上的SRY基因 有SRY: 原始生殖细胞精原细胞原始性索细胞支持细胞，
6、间质细胞 无SRY：原始生殖细胞卵原细胞原始性索细胞卵泡细胞，卵泡膜细胞,位于常染色体和X染色体上的睾丸发育相关基因 WT-1基因 定位于11q13 为一种转录因子 在胎儿的性腺原基和成年的Sertoli 细胞有表达 基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段 2. SF-1基因 定位于9q33 为类固醇生成因子-1 在胚胎的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表达 基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。,3. SOX9基因 定位于17q24.325.1 睾丸中有表达 4. 9p24和10q26.1-ter 9p和10q缺失可引起性腺发育不全和两性畸形,性反转综合征：男性，46, XX ，Yp-Xp末端异
7、位，SRY阳性；体征似克氏综合征。,性反转综合征：46, XY 女性，SRY基因突变（第113密码子发生突变）；女性外观，原发闭经，外生殖器幼稚，无阴毛、腋毛，乳房不发育，卵巢条索状。,不支持点：a. 一些46,XY的女性SRY阳性b. 一些46,XX的男性SRY阴性 46,XY 女性，SRY阳性的可能原因： a. SRY的点突变 b. SRY的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变，如9p 10q上的部分基因丢失性反转；17q24.25异位睾丸 发育不良,克氏综合征：47, XXY,克氏综合征（先天性睾丸发育不全）：表型男性，小阴茎，小睾丸，无精子；身材高大，皮肤细腻，体毛较少，无胡须，无喉
8、结，乳房发育；雄激素低，LH高。,XYY综合征：47，XYY,XYY综合征：身材高，智力正常或轻度低下，有性格或行为异常，性情暴躁，易冲动，常发生攻击性行为。,2) 调控卵巢发生的基因：当无Y染色体时，未分化性腺分化为卵巢，但卵巢的发生同时受到X染色体上一些基因的调控，且需要两条X染色体均正常。 45,XTurners综合征 Xp缺失卵细胞萎缩，月经紊乱 Xq（13, 25, 26）缺失卵巢退化,Turns 综合征： 45，X,Turns 综合征：体矮，蹼颈，后发际低，性腺发育不全，生殖器发育不全，原发闭经，外生殖器幼稚；乳距宽，乳头发育不良，无腋毛、阴毛；轻度智力低下。,XXX 综合征：47
9、，XXX,XXX综合征（超雌综合征）：外表一般正常，部分患者智力障碍和精神障碍，卵巢功能异常，间歇性闭经；体矮，肥胖，眼距宽等。,二、 生殖管道的分化 未分化期 人胚第6周时，男、女胚胎共有二套生殖管道 1) 中肾管和中肾小管（Wolffian duct） 2) 中肾旁管（Muller duct） 3) 窦结节,2. 男性生殖管道的发生 中肾旁管退化 窦结节退化 中肾小管附睾输出小管 中肾管附睾管，输精管,3. 女性生殖管道发生 中肾管、中肾小管退化 中肾旁管：上段、中段 输卵管下段左、右融合子宫 窦结节阴道板阴道，处女膜,4生殖管道分化的调控： 1）抗中肾旁管激素，又称抗苗勒氏管激素（ant
10、i-mullerian hormone, AMH）或中肾旁管抑制因子（MIF）或中肾旁管抑制物质（MIS）： 特点：睾丸支持细胞分泌为糖蛋白，分子量145235KD 基因编码蛋白含560个氨基酸基因定位于19号染色体短臂末端（19p13.3）通过AMH受体发挥作用胚胎发育78周时开始分泌，持续至810周 1QA、,AMH功能：抑制苗勒氏管分化为输卵管、子宫和阴道上部。 证据：AMH转基因雌鼠苗勒氏管退化作用呈浓度依赖作用具有明确的部位局限 AMH或AMH受体缺乏苗勒氏管持续综合征,2） 睾酮 特点：由睾丸间质细胞分泌睾酮分泌受到LH/hCG的刺激作用作用通过雄激素受体发挥胚胎第78周开始分泌，
11、1518周达峰值，以后下降，青春期出现第二高峰 功能：刺激附睾、输精管和精囊腺的形成雄激素合成或雄激素受体缺乏男性生殖管道缺如第二性征出现,三、外生殖器分化 未分化期: 第5周时开始形成 （1）生殖结节：尿生殖膜头侧的隆起 （2）尿生殖褶：尿生殖膜形成的内侧 纵行隆起 （3）阴唇阴囊隆起：尿生殖膜形成的外侧纵行隆起 至第10周时已可分辨性别。,2. 男性外生殖器发生 生殖结节阴茎龟头左右尿生殖褶合并尿道海绵体左右阴唇阴囊隆起合并阴囊,3. 女性外生殖器发生：生殖结节略增大阴蒂左右尿生殖褶左右小阴唇左右阴唇阴囊隆起左右大阴唇,外生殖器分化的调控：5还原酶 睾酮双氢睾酮 双氢睾酮AR外生殖器男性化
12、 双氢睾酮缺乏（如5还原酶缺乏）或AR缺乏外生殖器女性化,二性畸形 定义：性分化过程中，如睾丸决定因子或其它起关键作用的有关基因、因子或激素发生改变或异常，使性分化方向发生改变或停留在某个中间阶段，出现介于正常男性和女性之间的表型特征，称两性畸形。 分类：真两性畸形 二性畸形 女性假两性畸形假两性畸形 男性假两性畸形,一真二性畸形 特点： 1) 机体内同时存有卵巢和睾丸 2) 染色体为正常男性、正常女性或嵌合型 3) 生殖管道和外生殖器往往为二性畸形 病因： 1) 纯合子性染色体镶嵌：两个细胞系起源于同一原始细胞。 2) 非纯合子性染色体镶嵌：两个受精卵融合或两次受精形成。 3) SRY异位至
13、X或常染色体上。 4) X连锁或常染色体基因突变，使具有SRY的功能。,3 临床表现： 1) 染色体核型：46,XX 60%，46,XX/46,XY 13%，46,XY 12%,其它嵌合型 15%。 2) 生殖腺：卵睾卵巢 50% 睾丸卵巢 30%卵睾卵睾 20% 3) 生殖管道：偏向于女性，因卵巢组织功能一般正常，睾丸组织功能不全。睾丸一侧形成附睾和输精管卵巢或附睾一侧有输卵管 4) 外生殖器：多为二性畸形，阴蒂肥大、尿道下裂、腹股沟疝、隐睾。 5) 半数患者有月经来潮，少数46,XX或以46,XX为主的嵌合体患者可生育。,女，16岁,有月经，46，XX,4治疗： 1) 性别取向：根据社会性
14、别，内生殖器结构，外生殖器形态决定，以女性为多 2) 切除睾丸或卵睾 3) 激素替代,二假二性畸形 (一). 女性假二性畸形 特点：46,XX卵巢、输卵管、子宫多数正常外生殖器二性畸形社会性别多为男性 病因：性分化过程中受到过多雄激素刺激作用。 男性化型先天性肾上腺皮质增生 母血雄激素水平过高：a.口服保胎药b.妊娠期间服用雄激素c.肾上腺或卵巢肿瘤,胆固醇P450scc P450c17 P450c17(羟化) (裂解) 17-HSD 5-孕烯醇酮17-羟孕烯醇酮去氢表雄酮5-雄烯二醇 3-HSD 3-HSD 3-HSD 3-HSD P450c17 P450c17 (羟化) (裂解) 17-H
15、SD孕 酮 17-羟孕酮 4-雄烯二酮 睾 酮,孕 酮 17-羟孕酮 4-雄烯二酮 睾 酮 P450c21 +P450c21 P450aro P450aro 17-HSD 11-去氧皮质峒 11-去氧皮质峒 雌 酮 雌二醇 P450c11 P450c11 皮质酮 皮质醇 P450c11（18羟） 18-羟皮质酮 P450c11（18氧化） 醛固酮,男性化型先天性肾上腺皮质增生机理:类固醇激素合成酶缺乏或活性下降 上游产物聚积 皮质醇醛固酮 其中含有雄激素 外生殖器男性化 ACTH 低血钠、高血钾、脱水 休克肾上腺皮质增生,P450C21-羟化酶缺乏 临床表现：ACTH，肾上腺皮质增生睾酮，醛固
16、酮，皮质醇外生殖器男性化：轻者无症状或阴蒂肥大，儿童后 有多毛、痤疮、身体长高；重者阴蒂大，小阴唇融合重者阴蒂大，小阴唇融合，血钠，血钾，代谢性酸中毒，休克死亡,女，25岁，46，XX,男，8岁，46，XX,男，16岁46，XX,男性，46，XX，先天性肾上腺皮质增生症,46, XX， 女性,P450C11-羟化酶缺乏： 临床表现：皮质醇，醛固酮，ACTH睾酮外生殖器男性化,3羟类固醇脱氢异构酶缺乏： 临床表现：ACTH，肾上腺皮质增生睾酮，雌二醇，皮质醇，醛固酮去氢表雄酮轻度男性化,(二) . 男性假二性畸形： 特点： 1) 染色体46,XY 2) 性腺为正常睾丸或发育不良 3) 生殖管道和
17、外生殖器男性化不全 病因： 1) 雄激素合成障碍 2) 雄激素受体缺乏 3) 睾酮双氢睾酮障碍 4) 睾丸发育不良,雄激素合成障碍 原因： 1) LH/hCG水平低下 2) LH受体缺乏 3) 睾酮生成酶缺陷：P450scc裂解酶、3HSD、P450C17羟化酶、P450c17裂解酶和17羟类固醇氧化还原酶。,临床表现： 1) 睾酮 2) 外生殖器二性畸形，程度取决于雄激素水平 3) 隐睾：大阴唇内、腹股沟管、腹腔内等 4) 皮质醇、醛固酮下降时出现相应症状 治疗： 1) 矫形 2) 切除隐睾 3) 替代疗法,姐妹俩，46，XY, 男性体态，社会性别后改为男性,雄激素受体缺乏：为男性假二性畸形
18、的最常见原因，又称睾丸女性化综合征。 AR特点： 受体基因位于Yq11-12区域，70Kb。 编码蛋白分子量98500个，含910个氨基酸，分三个功能区：a.转录激活区，b.DNA结合区，c.雄激素结合区。 任何一区的点突变均可使AR失去功能。,临床表现： 1) 46,XY，有睾丸，多位于腹股沟管或大阴唇内。 2) 睾酮正常 3) 外生殖器完全女性型 4) 青春期出现女性第二性征，如乳房发育，但阴毛无或少，无月经来潮。 5) 无子宫、输卵管、附睾和输精管缺如或发育不全。 治疗： 1) 切除隐睾 2) 激素替代,睾丸女性化综合症 雄激素受体缺乏,5还原酶缺乏 5还原酶特点： 1) 分布于雄激素的靶组织中 2) 分子量28398含254个氨基酸 3) 基因定位于2p23，含5个外显子 5还原酶缺乏临床表现： 1) 46,XY，隐睾 2) 外生殖器女性化 3) 血睾酮正常，DHT降低，T/DHT比值升高，可达30 。 青春期出现男性特征，但无阴毛、腋毛、胡须生长。,睾丸发育不良 病因： 1) 45,X/46,XY，性腺发育不全 2) Y染色体结构异常：短臂缺失，环状、等臂，双着丝粒染色体 临床表现： 1) 睾丸发育不全，隐睾 2) 外生殖器发育不全 1. 不同程度Turner体征,
