1、作用于呼吸系统的抗感染药物,一、抗病毒药 Antivirus Drugs,人感染病毒疫情回顾,H7N9 流感 2013年,病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。,病毒及其复制繁殖,病毒侵入人体的过程,合成病毒 核酸蛋白质,病毒颗粒 装配成熟(assembly),合成 核酸多聚酶,
2、病毒脱壳(uncoating),病毒吸附侵入(attachment & penetration),从细胞内 释放(release),抗流感病毒药,利巴韦林,神经氨酸酶,血凝素,可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，抑制甲型流感病毒。 金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。 主要用于预防甲型流感病毒的感染。 不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。,金刚烷胺和金刚乙胺,药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。 通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。 预防和治疗
3、病毒性流感。 最多见不良反应为恶心和呕吐。,奥司他韦（oseltamivir）,二、抗菌药物 Antibacterial drugs,抗微生物药概述,抗菌药的基本概念,抗菌药物的作用机制,细菌的耐药性,抗菌药物的基本概念,抗菌药（antibacterial drugs） 抗生素（antibiotics) 抗菌谱（antibacterial spectrum） 抑菌药(bacteriostatic drugs) 杀菌药(bactericidal drugs),Contents,-内酰胺类 （ -Lactam Antibiotics） 大环内酯类（ Macrolides） 喹诺酮类（ Quinol
4、ones） 抗结核药（ Antituberculous drugs）,青霉素类,The History of Penicillin,1928: Fleming discovered penicillin1940: Howard Florey and Ernst Chain performed first clinical trials of penicillin.,天然青霉素,青霉素G (penicillin G，苄青霉素）,【体内过程】,常规肌内注射或静脉滴注 脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少,【作用机制】,1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性,细菌中PBP
5、s种类,抗菌药物与细菌PBPs亲和力,【抗菌作用特点】,对G+菌抗菌作用强于G-菌 肽聚糖含量 外层结构 胞浆内渗透压 繁殖期杀菌作用强于静止期,革兰阳性球菌感染脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎革兰阳性杆菌引起的感染螺旋体引起的感染,【临床应用】,【不良反应】,1. 变态反应 过敏性休克,2. 赫氏反应,原因：,青霉素降解产物,肥大细胞嗜碱粒细胞,释放,血管通透性增加 循环血量减少 支气管收缩 腺体分泌增加,5-HT 组胺 缓激肽,IgE抗体,仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去,防治,抢救,肾上腺素,
6、糖皮质激素,抗组胺药及补 充血容量,【耐药性】,1. 生成-内酰胺酶,青霉素耐药：青霉素酶 头孢类耐药：ESBLs 酶抑制剂耐药：AmpC型酶 碳青霉烯耐药：金属酶,2. PBPs 对药物的亲和力降低,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头孢菌素的菌株,3. 药物浓度降低,孔道蛋白缺陷，药物进入受阻主动流出增强,Resistance to Antibiotics,口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性菌青霉素类,半合成青霉素,青霉素V(penicillin V） 非奈西林(pheneticillin) 丙匹西林(propicillin) 阿度西林(azidoci
7、llin) 环己西林(cyclacillin),（一）口服耐酸青霉素,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin) 苯唑西林（oxacillin) 奈夫西林（nafillin) 氯唑西林 (cloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin),1.可口服或注射 2.杀伤产青霉素酶的葡萄球菌 3.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及革兰阴性菌无效 4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染,产生新的PBPS，与内酰胺酶无关,特点：,（三）广谱青霉素类,氨基青霉素羧基青霉素 酰脲类青霉素,1. 氨基青霉素,氨苄西林(ampicillin ，
8、氨苄青霉素) 阿莫西林(amoxicillin ，羟苄青霉素) 巴氨西林(bacampicillin ) 匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林 (epicillin),杀伤G+及G菌 抗G杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 主要用于呼吸道感染、尿道感染,特点：,2.羧基青霉素,羧苄西林(carbenicillin，羧苄青霉素)替卡西林(ticarcillin),对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效 变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染,特点：,3. 酰脲类青霉素,美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacillin)呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林 (azlocill
9、in),特点：,抗菌谱最广，抗菌作用最强 对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用 用于G-菌引起的严重感染,头孢菌素类抗生素,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,N,S,COOR,2,O,NH,C,R,1,O,B,A,6氨基青霉烷酸(6-APA),内酰胺环,头孢菌素与青霉素类抗生素相比较,头孢菌素,头孢菌素与青霉素类抗生素相比较,一、第一代头孢菌素类,注射 头孢唑啉 口服 头孢氨苄,【抗菌作用特点】,对革兰阳性菌抗菌作用强 对革兰阴性菌的作用弱 对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定 对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效 肾毒性,二、第二代头孢菌素,注射 头孢呋辛 2. 口服 头孢克洛(C
10、efaclor),【抗菌作用特点】,对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 对G- 杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌无效 对厌氧菌有一定作用 肾毒性低,注射 头孢他定(Ceftazidime )头孢哌酮 2. 口服 头孢克肟(Cefixime ),三、第三代头孢菌素,【抗菌作用特点】,对革兰阳性球菌抗菌作用弱 对革兰阴性杆菌抗菌作用强 对革兰阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用 无肾毒性,其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类,亚胺培南(
11、imipenem，亚胺硫霉素)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem),特点： 1.抗菌谱广、抗菌作用强2.被脱氢肽酶水解3.对-内酰胺酶高度稳定4. 用于G+及G需氧菌和厌氧菌的严重感染5. 引起意识障碍、肝损伤、肾毒性,亚胺培南,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸(clavulanic acid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam),特点：,本身没有或只有很弱的抗菌活性 抑制-内酰胺酶 对不产酶的细菌无增强效果 增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用,-内酰胺类抗生素的复方制剂,大环内酯类抗生素,56,大环内酯类抗生素,大环内酯类（macrolides）抗生素是
12、一组由2个脱氧糖分子与一个含1416个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。,57,抗菌谱：通常起抑菌作用，高浓度为杀菌剂1.天然：抗菌谱略广于青霉素，对需氧G+菌、G菌抗菌作用强，对螺旋体、支原体、立克次体、衣原体等有良好的作用。2.半合成：抗菌谱扩大，对某些G菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用。,大环内酯类抗生素抗菌作用,58,【作用机制】,59,大环内酯类抗生素耐药性,靶位点修饰：细菌核糖体23SrRNA结合位点腺嘌呤残基双甲基化 灭活酶的产生：红霉素酯酶和磷酸转移酶 主动外排系统增强 核糖体突变：核糖体23
13、SrRNA点突变及核糖体蛋白突变 细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性,60,大环内酯类抗生素体内过程,天然大环内酯类抗生素 碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； 广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； 肝脏代谢，胆汁排泄。,半合成大环内酯类抗生素 对胃酸稳定，口服生物利用度高； 血液、体液及组织细胞内药物浓度高；血中药物浓度低； 血浆t1/2长； 经胆汁和肾脏排泄。,61,链球菌感染 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者 衣原体及支原体感染 治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等,大环内酯类抗生素的临床应用,62,大环内酯类抗生素的不良反应,胃肠道反应：半合成药物
14、胃肠反应轻微； 耳毒性4.0g/d，听力下降，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用 心脏毒性：静脉滴注过快时易发生LQTS； 肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素 变态反应 二重感染（superinfections）,63,大环内酯类抗生素与其它药物相互作用,拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用； 抑制多种药物代谢：抑制茶碱、卡马西平代谢，血药浓度异常升高；抑制华法林代谢，延长凝血时间； 促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状； 增加地高辛肝肠循环，体内存留时间延长。,64,大环内酯类抗生素代表药物,红霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithrom
15、ycin）阿奇霉素（azithromycin）泰利霉素（telithromycin）,65,红霉素（erythromycin）,66,红霉素（erythromycin）,抗菌谱比青霉素略广，耐药菌株较多; 不耐酸，口服制剂为肠溶片; 能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液; 首选用于治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎；妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。,67,阿奇霉素(azithromycin),半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G菌，G菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓
16、形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的； 具有明显的抗生素后效应； 组织穿透力强，t1/2长； 用于敏感菌所致的较严重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染； 常见胃肠道和神经系统不良反应，可致肝功能异常，肝功能不良者慎用。,人工合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药,第一代：奈啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星 第四代：格帕沙星、加替沙星,氟喹诺酮类抗菌作用特点,对大多数需氧革兰阴性菌具抗菌活性 对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 对分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体 也有抗菌作用 4.提高对厌氧菌的抗菌活性,【作用机制】,抑制DNA回旋酶-G-菌,干扰DNA
17、复制,抑制拓扑异构酶- G+菌,【临床应用】,泌尿生殖道感染：环丙沙星 肠道感染与伤寒 呼吸道感染：左氧氟沙星与万古霉素 骨骼系统感染 皮肤软组织感染,【不良反应与注意事项】,胃肠道反应,1,神经系统反应,2,变态反应,3,软骨损伤,4,【耐药性】,gyrA基因突变: DNA回旋酶 OmpF基因突变：孔道蛋白 norA基因高表达：主动泵蛋白,诺氟沙星（norfloxacin）,肾、前列腺、肠道中浓度高 主治泌尿生殖、肠道的敏感菌感染,环丙沙星（ciprofloxacin）,对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性最高 铜绿假单胞菌性尿道炎首选,氧氟沙星（ofloxacin）,脑脊液、尿中浓度高 抗结核杆菌
18、 用于敏感菌所致各种感染，也用作治疗结核病的二线药物,左氧氟沙星（levofloxacin）,抗菌活性比氧氟沙星强 支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌 不良反应最少,磺胺类抗菌药,全身性感染的肠道易吸收类 用于肠道感染的肠道难吸收类 外用磺胺类,分类：,磺胺类的抗菌作用,广谱抑菌剂 抗革兰阳性和革兰阴性菌 对衣原体有效 对支原体、立克次体和螺旋体无效,对氨苯甲酸(PABA) +蝶啶,二氢蝶酸 + 谷氨酸,二氢蝶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,前体,嘌呤、嘧啶核苷酸,磺胺类,【作用机制】,【临床应用】,全身性感染 肠道感染 烧伤和创伤感染,【不良反应与注意事项】,结晶尿 核黄疸 过敏反
19、应 血液系统反应 肝损害 胃肠道反应,【耐药性】,通过合成过量的PABA对抗磺胺药的作用 产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶 降低细菌对磺胺类通透性,肠道易吸收类常用磺胺类药物,短效磺胺类:磺胺异噁唑和磺胺二甲嘧啶 中效磺胺类:磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑 长效磺胺类:磺胺间甲氧嘧啶和磺胺多辛,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ，新诺明）,SMZ甲氧苄啶(TMP)复方新诺明,复方新诺明（co-trimoxazole）,泌尿道感染 呼吸道感染 肠道感染 伤寒和其他沙门菌属感染：首选,【临床应用】,Thank you for your attention!,Ling Ding College of Pharmaceutical ScienceZhejiang University ,
