1、,实验设计,实验设计 在人为控制或改变受试对象状态的条件下，阐明受试对象在处理因素作用后所产生的实验效应。 针对实验三要素处理因素、受试对象、实验效应进行周密计划和安排。,处理因素 指对受试对象人为施加的外部因素，研究者观察、研究的因素。 处理因素的性质：物理性、化学性、生物性、社会心理等。 确定处理因素应注意： 分清处理因素和非处理因素； 处理因素应标准化：处理因素的强度、施加方法等对实验结果有较大影响，实验设计时应严格限制，实施标准化。,受试对象 指人或动物（包括动物的器官、组织）。以人为受试对象的称为人群试验，以动物为受试对象的则称动物试验。 动物选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养
2、等病例选择：纳入标准、剔除标准等 人群试验和动物试验既有共性又有区别，实验设计时应分别实施。,实验效应 指处理因素作用于受试对象，后者产生的变化/反应。 实验效应主要通过实验指标反映(一)选用客观性较强的指标 (二)选用精确性较强的指标 准确度(accuracy)或真实性(validity) ：观察值与真值的接近程度。 精密度(precision)或可靠性(reliabiliy)：重复观察时观察值与其均值的接近程度。,三要素之间的关系,因素评估 作用效应 对象产生,实 验 设 计,实验设计原理 实验设计的内容 实验设计的基本原则 实验设计主要类型 防治性研究的评价（标准）原则,实验原理 应用正
3、确的研究方法阐明处理因素作用于受试对象的真实实验效应。如“多沙唑嗪对临床高血压病人的临床疗效分析”，降压药物多沙唑嗪(处理因素)、临床高血压病人(受试对象)、血压变化(实验效应)。,降压药,高血压病人,血压值,其他因素,其他效应,三要素：处理因素；受试对象；实验效应,通过实验设计，优化各种实验条件(随机分组、设立对照、应用盲法等)，可正确评价处理因素的实验效应。,实验设计模式 处理 有效实验组 研究 随机 无效 人群 有效对照组无效,统计分析,结论,实验设计的内容,专业设计 指运用专业理论技术选择恰当的处理和结局效应而进行设计，主要阐述实验的创新性和有用性，体现研究深度和学术水平。 统计设计
4、指运用统计学方法进行设计，目的是减少或控制误差。具体实验设计技术路线见图1。,选题立项 确立实验研究目的 确定实验设计方案 处理因素 受试对象 观察指标 处理因素个数 受试对象的选择标准 指标筛选处理因素水平 受试对象的数量 指标的测量处理因素标准化 受试对象随机分组方法 指标的标准化 实验研究实施 实验数据收集 实验数据统计处理 实验研究结论,实验设计的基本原则 对照、随机、重复、盲法，这是鉴定和衡量实验研究是否科学合理的基本依据。,对照原则 随机原则 重复原则 盲法原则,对照原则实验设计首要原则。设立对照是比较的基础，以排除实验中非处理因素引起的干扰效应，显露处理因素的真实效应。,设立对照
5、的意义 设立对照的形式,排除实验中自然变异和非处理因素对观察结果的影响。 找出综合因素中的主要有效因素。 找出实验的最适条件。,设立对照的意义,设立对照的形式,空白对照 安慰剂对照 标准疗法对照 自身对照 交叉对照 历史对照,空白对照即对照组不施加任何因素。如，观察某种新疫苗预防某种疾病的效果，实验组(易感儿童)接种新疫苗，而对照组易感儿童不接种任何疫苗和试剂，因素完全是空白的，比较两组儿童血清学指标（产生抗体滴度的高低）。,主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。空白对照的适用条件：处理因素效应很强，非处理因素作用很弱情况下使
6、用。,安慰剂对照对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。如研究某种新药的疗效，实验组服用该新药，对照组服用安慰剂(安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验制剂极为相近)。,适用条件,使用安慰剂后对研究对象的身体无影响。 目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。对于病情较重的病人，治疗组和对照组仍应维持相同的常规治疗 。 病情较轻，或研究周期较短、在观察期内病情不致恶化的疾病。,标准（疗法）对照实验组给予所要研究的处理因素，对照组给予目前临床上最好疗法，即评价新处理措施是否可以代替目前的最好疗法。适用所研究疾病已有较有效的治疗和干预措施。,自身对照
7、实验和对照在同一个受试对象进行。如观察某种降压药的疗效，对比用药前与用药后的血压值。 有时间因素干扰，难以判断实验结果是时间推移所致还是实验处理因素所引起。慎用！ 适用被观察的评价指标随时间变化稳定，且受试对象不受时间条件的影响。,交叉对照在实验过程中将研究对象随机分为两组，第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，随访结束后，经过间隔期再进入第二阶段，两组对换处理方法，进行随访，最后得出结论。交叉对照必须保证：第一阶段的干预不对第二阶段的干预效应有影响。,历史对照以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作对照。这种对照形式一般情况下不宜使用。因为组间可比性差，只有当非处理因素影响较
8、小时方可应用。如一些恶性肿瘤，过去从来没有治愈过，则可以用历史对照。,随机原则实验研究中，受试对象的分组及受试对象的实验顺序应遵循随机化原则。随机化的含义就是指分配受试对象时不受实验者主观意愿的影响。随机化是保证实验中非处理因素均衡一致的另一种重要手段。,常用随机化分组方法,简单随机化 区组随机化 分层随机化 序贯平衡,原理 使每个受试对象进入两组的概率相等。 方法 随机数字表、旋转金属分币等。 缺点 当受试对象较少时，会出现两组人数不均衡的现象。 注意 按入院先后顺序交替地将受试对象分配到两组中，不属于随机化分组。,简单随机化,区组随机化,原理 根据受试对象进入试验的时间先后顺序，将全部病人
9、分成含量相等的若干区组，再随机分配。 优点 克服单纯随机化分配时两组例数不平衡的缺点。,举例 将24例患者分配到A、B两组，先按时间顺序将病人分为含量为4的6个区组，每一区组4例患者的分配有以下6种方案，随机决定之。,随机排列上述6个区组，若随机顺序为2、6、4、3、1、5区组的话，则24例患者随机化分配进入A、B两组的结果是：,原理 根据受试对象试验开始时的若干已知重要临床特点或预后因素为依据，将患者分为若干个层，然后在层内随机化分配研究对象。 目的 使影响试验效应的重要因素，在两组中具有相同的分布，保证了两组的可比性，结果易于解释。,分层随机化,举例 已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素
10、有：年龄，性别和病情，可作以下分层。,据此可得到？层，每一层内再作区组含量为4的随机化分配。,序贯平衡,思路 假设病人陆续入院，新病人分组可根据该患者的自身情况和已住院病人的分组情况，以不平衡指数最小为原则，进行序贯平衡分组。 优点 使每次分配都达到当时情况下的最好平衡程度，组间可比性以“不平衡指数”测量。,举例 已住院17例病人的分组结果，如下表。现有1例新病人入院，为病情中等，青年，男性患者，该例应分配到何组？,试将该患者分配到新药组的不平衡指数,试将该患者分配到对照组的不平衡指数,重复原则,重复 指实验重复次数的多少和受试对象样本含量的大小，还包含实验方法的可重复性。样本含量越大、重复次
11、数越多，实验方法重复的稳定性越好，则说明实验研究的结果越真实。重复能够反映机遇变异(偶然性因素)的客观真实情况，可以消除偶发因素产生的偏倚。,应用盲法 临床试验中，避免主观因素对结果影响的有效方法是盲法随访，使受试病人和/或研究执行者不知道各组受试对象接受治疗的真实内容。 根据是否采用盲法/盲法程度，可分为非盲、单盲、双盲、三盲。,非盲性随访,又称开放试验，即研究者和受试对象都知道分组情况。 如比较手术和内科治疗的效应，评定生活习惯改变对冠心病发病的影响。 缺点：不能避免主观因素所致的偏倚；被分配在对照组的患者，易对治疗丧失信心，往往中途退出临床试验。 注意选择客观指标判断疗效。,单盲性随访
12、即研究者知道病人分组情况，而受试对象不知道自己是实验组还是对照组。 优点：研究者可更好地观察受试对象，必要时及时恰当地处理受试对象可能发生的意外，保障其安全；且可避免来自受试对象主观因素的影响。 缺点：不能避免研究者的主观因素所致的偏倚，易造成实验组和对照组的处理不均衡。,双盲性随访 即研究观察者和受试对象都不知道分组情况，由研究设计者来安排和控制全部试验。 优点：可大大减少来自研究观察者和受试对象两方面的主观因素所致的偏倚。 缺点：程序较复杂，可行性较差；一旦出现意外，较难及时处理，往往盲法有被破坏的危险。在设计阶段应慎重考虑方法的可行性。,三盲性随访 不但研究观察者和受试对象不了解分组情况
13、，且资料分析者也不了解分组情况。 优点：可避免来自研究观察者、受试对象和资料分析者的主观偏倚。 缺点：可行性较差。,实验设计主要类型,实验设计按受试对象不同主要分为人群试验设计和动物实验设计两种类型。按论证效率不同主要分为RCT、Q-RCT、non-RCT、交叉试验、自身前后对照试验等。,人群试验设计,指以人（患者或健康人）为受试对象而进行的实验研究。主要用于研究疾病的诊断、治疗和预防，根据研究目的主要分为防治性研究和预防性研究试，其研究对象、观察指标各异。,表2 两种不同试验的比较,受试对象 人存在个体差异，选择实验人群时必须严谨。临床试验是以患者为受试对象，预防试验是以非患者为受试对象。,
14、患者的选择 自然人群选择,患者的选择 诊断标准 应有明确、统一、可靠的诊断标准。包括疾病的分期、分型、病情程度及急慢性，并且要有体征、化验及其它检查结果作依据。选择患者时应包括该病症的各种类型：轻型、重型、典型的、不典型的等，各类型患者应分别成组，并注意各类型之间的构成比。,排除标准 对不符合要求的受试患者，应有明确的排除标准。 某因素对研究病症有影响，必须明确排除，如有消化道出血史者不应作为口服抗炎药物的实验对象。 可能降低随访率的尽量排除。 注意选择临床依从性好的研究对象。 对实验对象可能有害的人群应予以排除，如老人、孕妇、儿童在非特殊情况下很少作为干预实验对象。,患者的范围和数量 明确时
15、间范围、地域范围及个体一般条件的范围，如年龄、性别、文化程度、职业、婚姻、民族、既往病史等。患者数量即样本量，应在设计时明确。,自然人群选择 应注意下列原则： 被选择人群从实验研究中可能受益 如进行乙肝疫苗的预防试验，应选择某地区母亲是HBsAg阳性的婴儿为实验人群，婴儿将从实验中终生受益。 对实验对象可能有害的人群应予以排除 老人、孕妇、儿童在非特殊情况下很少作为干预实验对象。,选择预期发病率较高的人群作为受试对象 如研究低盐饮食预防高血压，应选择高血压患病率较高地区居民作为受试对象。 选择依从者作为受试对象 依从者指参加实验并能坚持到底的。若受试对象中途退出/不遵守实验规则，会导致偏倚。
16、受试人群数量足够 预防试验的受试人群样本量不宜太小，一般适当增加10%15%，防止中途退出、失访或意外等。,处理因素 治疗试验的处理因素是新疗法或药物，预防试验的处理因素是预防措施。实验设计的处理因素应具体、明确，包括处理因素的名称、水平、强度等。确定处理因素一定要考虑科学性、实用性、创新性和可行性，同时要明确已知的干扰因素对处理因素的影响，并在实验中加以排除或控制。,评价指标 诊断试验评价指标 治疗试验评价指标 预防试验评价指标,诊断试验评价指标诊断试验的主要目的评价测量值与实际值的符合程度。因此，对诊断试验真实性的评价指标主要有灵敏度、特异度和正确诊断指数。一个好的诊断试验要求有较高的灵敏
17、度和特异度，较小的假阳性率和假阴性率。,评价指标的计算 假阳性率(false positive rate)=B(BD)100% 假阴性率(false negative rate)=C(AC)100% 表1 某病患者与非患者的诊断结果,表1 某病患者与非患者的诊断结果,灵敏度(sensitivity) =A(A C)100% 特异度(specificity)=D(BD)100% 约登指数(Youdens index)=A(AC)+ D(BD)1,治疗试验评价指标 有效率 指经某种方法治疗后治愈和好转的人数占试验总人数的百分比。在判定疗效时，常用显效、有效、无效、加重等几个等级指标，并进行定性。有
18、效率=治疗后有效人数/实验中患者总数100%,治愈率经某种方法治疗后，痊愈的人数占治疗试验中患者总数的百分比。该指标多用于不易引起死亡且可以治愈的疾病。治愈率=患者治愈人数/试验中患者总数100%,病死率指患某病的病人中因该病而死亡的概率。主要反映疾病的严重程度，在治疗试验中可以反映治疗方法的治疗效果。该指标适用于病程短、病死率高的疾病。,复发率指某病经某种方法治疗而好转或痊愈，在好转和痊愈者中经过一定时间出现复发的患者人数所占百分比。复发率=试验中某病复发患者人数/试验中治疗好转和痊愈的患者总数100%除上述指标外，也可采用病残率、生存率、缓解率、功能丧失率等指标。,预防试验评价指标 预防试
19、验：在某病发生前，对某病危险因素进行人为干预，以评价干预措施效果。预防试验的根本目的在于对预防效果的考核和评价。,保护率(PR)= 对照组发病(死亡)率实验组发病(死亡)率 / 对照组发病(死亡)率 效果指数(EI)=对照组(预防前)发病(死亡)率/实验组(预防后)发病(死亡)率,表1 实验研究的设计方案类型及论证强度,设计模式干预 有效实验组 研究 随机 无效 人群 有效对照组无效,随机对照试验,设计原理 干预 有效实验组 研究 类随机 无效 人群 有效对照组无效,类随机对照试验,与RCT区别：-RCT采用类随机方法分组，依研究对象入院先后、病历号等依次分组，由于随机方法比较机械，次序固定，
20、易被识别而破坏随机性。若Q-RCT应用盲法，研究者和受试对象都不知道研究对象次序与治疗措施的关系，可避免人为的选择偏倚，保证良好的随机性，其论证强度仍较好；若不采用盲法，易破坏随机性，导致结果的可靠性和可信性降低。,设计原理 干预 有效实验组 研究 非随机 无效 人群 有效对照组无效,非随机对照试验,与RCT的区别：non-RCT未随机化分组，难以保证实验组与对照组间基本临床特征和主要预后因素的可比性，使论证强度大大下降。如比较两种疗法的差异，一个医院采用传统疗法，另一个医院采用新的外科手术治疗。non-RCT适用于对某一新疗法进行初步临床评价，尤其适合多中心合作研究，可在较短时间内获得较多受
21、试对象，很快得到结果。,措施 阳性 阳性 实验组 对照组 研究随机 阴性 间隔期 阴性 对象 阳性 措施 阳性对照组 实验组阴性 阴性,设计原理,交叉试验,优点 确切评定每个病例对不同治疗方法的反应，提高疗效评定的效率，抵消个体差异对结果的影响。 可使所需试验的样本减少50%。,应用的前提条件 第一阶段的治疗作用一定不能对第二阶段的治疗效果产生任何影响。 当某药疗效较高，在第一阶段治疗组的成员已被治愈，就不可能回到第一阶段治疗前状态，从而无法进入第二阶段试验。 以死亡作为观察终点指标的疗效评定研究，也不适于选择交叉试验。,设计模式,阳性 阳性 研究 措施1 间隔期 措施2 对象阴性 阴性,自身
22、前后对照试验,优点前后两种处理都在同一个体中进行，可排除个体差异，样本量减少50。 缺点 只适用于治疗性研究，不适合病因研究。 只适用于慢性病的对症处理疗法的研究，不适用于急性病或治本的疗法研究。 未设立对照，不能避免时间因素等对结果影响。,防治性研究的评价（标准）原则 主要从研究设计、实施和资料的整理、分析等方面入手，分析结论的真实性、可靠性。 实验性研究的评价标准主要有以下几个方面。,研究对象是否合适 研究对象的诊断是否确凿无疑病理诊断、手术所见的诊断是金标准，对某病的全国或地区性的协定标准也可作为金标准。,是否有明确的纳入与排除标准 为使防治性研究结果能被他人重复和应用，研究者应详细描述
23、病例的纳入与排除标准。 主要从患者的性别、年龄、营养状态、免疫水平和疾病的临床分型、病情轻重、病程长短等非实验因素方面加以限定。,研究对象是否有良好的代表性,入选的研究对象，最好能在年龄、性别、病情轻重、病程长短等方面都具有一定的数量，以使研究结果外推至更大的人群。如果难以做到，应加以详细说明。,是否采用随机化方法进行分组,采用随机化分组，可使两组基线状况保持均衡，保证结果的真实性和重复性，论证力更强。病人的分组应做到真正的随机分配，同时进行组间均衡性检验，增强试验组与对照组的可比性。,效果评定指标是否合适 疗效评定标准是否合适，所用指标是否可靠，对于确定防治措施的效果至关重要。 一般应采用不
24、受主观因素影响的硬指标，或全国/地区性协定的统一指标；避免受主观因素影响的软指标。并结合专业知识，从科学性（能反映疾病本质）、客观性（不易受主观因素影响）、可行性（易为病人接受）三方面来确定。,样本大小是否恰当,样本量过大可造成人力、物力和时间的浪费，过小易导致统计学显著性检验结论的错误，对小样本的研究结论应持审慎态度。,统计学处理是否正确 防治性研究所得出的实验组与对照组的效果差异，需明确临床意义及统计学意义。 临床意义：多指组间比较，其结果的差异有无临床实用价值。目前尚无明确的标准来判断实用价值。 个率的比较，相差多少个百分点才有意义？有时从药物价格及副作用等方面来考虑，若两组疗效相近，但
25、实验组的药价低廉，也能说明具有临床意义。,统计学意义：应用统计学方法，衡量实验组与对照组的疗效差异存在的真实程度。 P0.05：临床上发现的效果差异有5%的概率来自偶然的机遇，由防治措施引起的真正效应为95%。 有时某统计量在统计学上的差异具有显著性，但专业上并无实际价值。如某种降压药平均降低血压1 mmHg，若样本含量足够、误差又小，统计学检验时很可能得出“P0.05”的结果，但临床意义并不大。,表1 假设的3批临床试验结果,是否观察和报告全部的临床结果 研究者应报告全部的临床结果，包括近期及远期的疗效和副作用，以对疗效作出全面评价。 明确交待失访率，要求失访不应超过10%，若失访超过20%，严重影响结果的真实性和应用价值。 进行疾病防治性研究应征得病人的同意和积极配合，保证良好的依从性，减少失访。,是否运用盲法 应用盲法可避免研究者与受试对象的主观因素对结果的影响，保证结果的客观性。 采用盲法时，必然要应用安慰剂。盲法能够执行的关键是保密。因此，要取得全科人员的支持和病人的理解与信任。,有无偏倚存在 通过严格设计可最大限度控制偏倚。 对照组意外地接受实验组的治疗措施(称为污染)，实验组额外地接受与治疗措施疗效类似的其他处理(称为干扰) ，影响研究结果的真实性。,
