1、OC的发展,Gregory Pincus 和Min Chuen Chang(1953): 开始对女性临床实验加雌激素调节月经周期 Pincus (1957): 第一个重要临床研究 100名 (Puerto Rico)女性 避孕药之父：Geregory Picus (1903-1967),COC 组成,EE： 抑制FSH防突破出血 P: 抑制LH转变（保护）内膜,OC的发展,Enovid: EE 150ug(1957 Puerto Rico 100名)1968年 30% OC 中EE50ug,第一代 甲地孕酮、炔诺酮第二代 左旋18-甲基炔诺酮,第一、二代常用孕激素制剂,降低炔雌醇剂量； 研制更
2、高选择性的孕激素： 地索高诺酮(妈富隆)；炔诺圬酯;孕二烯酮；,口服避孕药研究方向,早期COC中EE量,过大，最高者EE 100微克/片 血管栓塞 致死危险性 子宫内膜癌 副作用与剂量正相关,图1：降低口服避孕药中雌激素的含量(ug),乙炔雌二醇,微克,时间（年,过去30多年来口服避孕药雌激素含量趋势,第一代含量为大于等于50微克 第二代含量为30-35微克。 第三代含量为20-30微克。,口服避孕药中EE含量,OC的发展,70年代OC 中孕素： 一定A活性血脂不利 1981：新孕酮Desogestrol(去氧孕烯）A 作用此后，Gestodene （孕二烯酮）Norgestimate （炔诺
3、酯）,孕激素分类,黄体酮,Trimegestonedrosperinone,Medroxyprogesterone acetate(MPA)甲孕酮 megestrol acetate 甲地孕酮 chlormadinone acetate 醋酸氯地孕酮 cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮,Norethindrone(estranes) 炔诺酮（雌烷） Norethindrone acetate(NETA) 醋酸炔诺酮 norethynodrel 异炔诺酮 lynestrenol去氧炔诺酮 ethynodiol diacetate 双醋炔诺酮,Levonorgestrel (go
4、nanes) 左炔诺孕酮 desogestrel 去氧孕烯 norgestimate 炔诺肟脂 gestodene 孕二烯酮,19-nortestosterone 19去甲睾酮,17-hydroxy progesterone 17羟孕酮,19-norprogesterone 19去甲孕酮,天然,合成,第三代孕激素：地索高诺酮(妈富隆)， 孕二烯酮， 炔诺圬酯,口服避孕药中孕激素发展趋势,第三代孕激素作用：雄激素作用轻微对血脂糖耐量 影响极轻胰岛素抵抗,COC的主要生物活性比较（临床药理学p1063李家泰）,去氧孕烯的高选择性,CCH,OH,CCH,H2C,O,孕激素受体,雌激素受体,雄激素受体
5、,去氧孕烯,依托孕烯 （3-酮-去氧孕烯）,极高的亲和力,极低的亲和力,几乎无亲和力,参考文献: Bergink et al. J Steriod Biochem 1981, 1983 Hoppen et al. Acta Endocrinol 1987Juchem et al. Am J Obstet Gynecol 1990 Kloosterboer et al. Contraception 1988,对体重几乎无影响,OC副反应轻微，女性乐意接受,摘自L. F. Aguiar, et al. Gynecol. Endocrinol. 1996, 10(5): 2126,2.9% 减轻,9
6、3.4% 无变化,3.7% 增加,COC的治疗作用,1. 功 血 9. 内异症，腺肌症 2. 闭经 10. 卵巢功能性囊肿 3. 子宫内膜增生 11. 乳腺良性肿瘤 4. PCOS 12. 流产后的应用 5. 原发性痛经 13. 围绝经期的应用 6. 黄体功能不足 7. 月经过多 8. 经前综合症,功血的处理,孕激素：妇康片 口服避孕药：新一代避孕药妈富隆 三合激素： 米非司酮：剂量，用药时间？ 非甾体抗炎药 LNG-IUS 手术：内膜切除、热球、子宫全切,治疗功血方法的比较（Farquhar 1992),曼月乐经血平均减少：90% 非甾体抗炎药（NSAIDS）：25-35% 丹那唑：60%
7、止血环酸：50% 口服孕激素：12% 复方口服避孕药：50%,OC对功血的治疗作用,1.抑制H-P-O: E22. EE/ “P”: 调节周期撤退性出血，萎缩内膜3. EE: 保持早卵泡期雌激素水平4.用药期限: 取决于治疗前E水平和内膜厚度5.必要时转入孕酮类调整周期6.有生育要求可诱发排卵,简单型增长过长,1.抑制H-P-O： E2在早卵泡期水平 2.萎缩内膜：选择“P” 3.保持周期： 撤退性出血 4.用药期限： 取决“过长”范围、程度、贫血E2水平、内膜厚度 5.随访： 吸内膜活检诊刮取决于“范围、程度” 6.转入： 1）孕酮类调整周期性 2）有生育要求诱发排卵 问题：部分患者无效或需
8、要大剂量用药,病例1,女性，45岁 月经不规律3年，主因阴道出血2月入院 Hb 80g/L，行分段诊刮术，宫腔9cm 病理诊断：子宫内膜单纯增生过长 术后给予已酸孕酮250mg/im, 2次/w，患者出现不规则出血 改服妈富隆后，月经规律,病例2,48岁，月经频多2年，Hb 5-6g/dl 诊断性刮宫：子宫内膜分泌性改变，部分腺体有囊性扩张 B超：子宫及双附件大致正常 服用OC 6个月，月经控制满意 6月后周期尚规律，但经量明显增多，需要加大用量 加量3月后，B超有黏膜下肌瘤，行电切术,给药方法,30gEE, 150 g Desogestrel或Gestodene在月经的第5天到第21天给药连
9、续3个月经周期给药,药物治疗前后经血量的反应,第1、2组经血量的评分从用药前的224和250有效的降到了70和85。（P0.001),药物治疗前后月经天数的反应,药物的疗效评价,一共有18例病人(1组6例,2组11例,3组1例)对该药物治疗无效. 在最后一次评价中,105人中有13人,12.4%(1组7例,2组4例,3组2例)在停止该药物治疗后病情复发了.有报道其他复合口服避孕药的复发率高达60% 由此,一共有28.5%的病人没有疗效或病情复发. 71.8%的病人得到了持久有效的治疗,药物对经血量控制的有效率,在第1、2和3组中，平均经血量减少率为69%、 67%和37%有效率分别为84.2%
10、、80.7%和93.7%据报道常规的OC治疗对经血的减少的有效率 为43-53%,药物对月经周期的有效调节,在第2、3组有不规则阴道出血的病例中，可以看出月经周期变得有规律了。,闭 经,1、保持周期，防止萎缩 2、防止低雌素症状 3、防止骨丢失（EE35ug/d） 4、心理治疗，生活质量,多毛症，痤疮,1、抑制HP 2、卵巢功能低下 3、泡膜细胞合成T减少 4、SHBG 增加 5、T，DHT，毛囊活性 6、6周期，长期 7、复发,COC治疗PCOS,1、抑制 HP 2、 LH ”P”作用 3、泡膜细胞合成T 4、防止内膜增生过长 5、萎缩内膜，在早卵泡期水平，保持“月经” 6、为诱发排卵准备
11、7、长期治疗 8、INSIR 无效 9、DHAS 无效 10、协同减肥,循环中LH水平,垂体LH合成 ,循环SHBG ,保护子宫内膜,卵巢缩小,循环中雄激素 ,高雄激素体征 ,雄烯二酮，睾酮，DHA, DHAS ,卵巢、肾上腺 P450 17，17-20裂介酶 ,EE作用,外周竞争受体,口服避孕药,孕激素,游离睾酮 游离E2 ,炔雌醇,口服避孕药,炔雌醇,3. 治疗多囊卵巢综合症,OCs 改善原发痛经的机理,通过OCs抑制排卵，减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素通过减少经量，从而减低经血中的前列腺素。,www.contraceptiononline.org,原发性痛经,1、抑制 原有的EP
12、 水平 2、 减少PG合成 3、抑制排卵 4、36周期 5、复发,黄体功能不足，卵泡发育缺陷,1、卵泡发育不佳 2、抑制HPO 3、重建周期 4、用药期限：个体化,经前综合症,1、抑制排卵 2、抑制原有的EP水平 3、机制未明，争议 4、复发,内异症临床特征,1、痛痛经、盆腔痛、性交痛（与病灶深度 有关） 2、不孕功能，解剖异常 3、进行性 4、复发性 5、 雌激素依赖性 6、低恶变率,推荐用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛的程序 （N Engl J Med，Vol.345， No.4 July 26，2001),盆腔痛和可疑子宫内膜异位症,口服避孕药或NSAID,成功,继续药物治疗,失败,经验性
13、使用GNRH激动剂治疗加雌孕激素补充治疗,失败,腹腔镜手术,成功,继续药物治疗,EE合成孕激素 抑制中枢，HPO轴 无排卵 E ，有一定水平 长期用，内膜萎缩 1片/日，周期法或连续法，数月或数年 偶有突破性出血，数月后消失 副作用：胃肠道 用于解痛，阻止疾病发展，不欲生育者,雌、孕激素联合法（口服避孕法）,子宫内膜异位症治疗,美国妇产科指导手册建议：子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药。,COC治疗腺肌症,1、抑制排卵 2、降低E2 ， 早卵泡期水平 3、病灶不同程度萎缩，功能下降 4、PG下降 5、保持“月经”，解除症状 6、防止病灶发展，观察 7、长期应用 8、随访：病灶，血脂，血
14、凝，肝肾功能 9、复发,功能性卵巢囊肿,1、抑制HP 2、卵巢功能低下 3、囊肿缩小，消失 4、保持“月经” 5、36周期 6、无效停用,乳腺良性增生,1、 E2促腺管增生 2、P促腺泡增生 3、抑制HP 4、 E2， P 5、良性增生缓解 6、复发 7、长期应用 8、随访,围绝经期的生理变化,围绝经早期的变化： 40岁后，卵巢的质量和数量下降 促性腺激素对卵巢的作用加强 雌激素产生过多 卵泡发育加快 孕激素水平下降 经期延长、经量增多 经前期腹痛、头痛 记忆力下降、睡眠障碍 乳腺纤维瘤生长加速,围绝经期和口服避孕药,围绝经期妇女面临的问题：有排卵，可能妊娠月经增多睡眠障碍头疼记忆力下降潮热月
15、经不规律,WHO I级（不限制使用方法）,年龄：自月经初潮至40岁肥胖妇产科状况 有先兆子痫病史；有宫外孕史；流产后；产后21天（未授乳）；月经不规则/痛经；盆腔炎症疾患（病史或现患）；良性乳腺疾病；宫颈外翻/糜烂；子宫纤维瘤；子宫内膜癌或卵巢癌；妊娠滋养细胞疾患；妊娠相关的糖尿病史慢性病/其他情况 甲状腺疾患； 癫痫；肝炎（带病毒者，非活动状态）；血吸虫病；疟疾；缺铁性贫血；结核病性传播疾病/HIV危险因素（建议使用避孕套）,WHO II级（益处多于危害）,年龄 40岁 35岁的吸烟者 头痛（包括无局灶性神经症状的偏头痛） 妇产科状况 正在授乳 (产后6个月)；乳腺疾病未诊断出的肿块；妊娠相
16、关的黄疸史；宫颈癌或宫颈癌前病变 心血管状况 浅表性增殖性血栓静脉炎；无并发症的瓣膜性心脏病 慢性病/ 其它情况 地中海盆血；镰状细胞贫血；胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病（无并发症的）；外科治疗后或无症状的胆囊疾病,WHO III级（危害多于益处）,年龄35岁 轻度吸烟者 妇产科状况 正在授乳（产后6周至6个月）；产后21天（未授乳）；乳腺癌史；不能解释的阴道出血 心血管状况 高血压史；目前血压未明；轻度高血压（血压160/100）（如果能定期监测血压，可列入2级）；已知高血脂（在不太严重的情况可列入2级） 慢性病/ 其它情况 现患或已经药物治疗的胆囊疾患；与复方口服避孕药相关的黄疸病史；
17、使用某些抗生素或抗疾病发作药物的治疗,WHO IV级（不要使用）,年龄35岁的重度吸烟者 （每日20支烟） 伴有局灶性神经症状的偏头痛 妇产科状况 已知或可疑妊娠；正在授乳（产后6周）；乳腺癌 （现患） 心血管情况 中度或严重高血压（血压160 / 100）；现患或有血栓栓塞疾患或卒中病史；现患或有局部缺血性或并发瓣膜性心脏病史；高血压伴有血管疾病 慢性病/ 其它情况 糖尿病伴有某些血管并发症和/ 或病程超过20年；活动性肝炎或严重肝硬化；肝脏肿瘤（良性或恶性）,COC与子宫肌瘤（Orsini G，2002）,1999-2000年，121例有25mm以上一个浆膜下和或肌壁间肌瘤妇女 48例使用
18、妈富窿或敏定偶，60例对照 OC组肌瘤大小无明显变化，月经期减少2天，血球压积增加了2.5 结论：新一代OC延长使用不影响肌瘤大小，并明显缩短月经周期，增加血球压积,Hildreth et al, 1981 Rosenberg et al, 1982 La Vecchia et al, 1984 Tzonou et al, 1984 Booth et al, 1989 Hartge et al, 1989WHO, 1989 Wu et al, 1988 Prazzini et al, 1991 Newhouse et al, 1977 Casagrande et al, 1979 Cramer
19、 et al, 1982 Willet et al, 1981 Weiss, 1981 Risch et al, 1983 CASH, 1987 Harlow et al, 1988 Shu et al, 1989 Walnut Creek, 1981 Vessey et al, 1987 Beral et al, 1988,Relative Risk,Hankinson SE et al. Obstet Gynecol. 1992;80:708-714,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,口服避孕药降低卵巢癌的发生率,Summary of RR with ever
20、-use of OC: 0.64 (95% CI 0.57-0.73),Hospital-Based Case-Control,Community-Based Case-Control,Cohort,降低卵巢癌的危险,10个研究确诊减少50英国4600名随访25年，减少4/5,预防卵巢癌,服用OC 者患卵巢癌的机会下降40。在服用OC 36月后中止服用，此保护作用仍可持续10年或以上,Grimes DA et al. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:227-235,Horwitz et al, 1979 Weiss et al, 1980 Kaufman et al
21、, 1980 Kelsey et al, 1982 Hulka et al, 1982 Henderson et al, 1983 La Vecchia et al, 1986 Pettersson et al, 1986 CASH, 1987 Koumantaki et al, 1989 WHO, 1991 Brinton et al, 1983 Jick et al, 1993 Ramcharan et al, 1981 Trapido, 1983 Beral et al, 1988,Relative Risk,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,口服避孕药降低子宫内膜癌的发生率,Case Control,Cohort,静脉栓塞的危险度（RR） RR 发生率 年青妇女人群 1 4-5/10万人年 Leiden突变携带 -8 24-4 突变携带+避孕药 30 120-150 纯合子Leiden突变 80 120-400,禁 忌 症,严重心、肺、肝、肾功能不全 静脉血栓史 冠心病、中风 乳腺癌、子宫内膜癌、其他激素依赖性肿瘤 子宫出血原因不明 ICP 可疑妊娠 35岁以上吸烟的女性,
