1、怎样正确看待体检人群中肿瘤标志物升高什么是肿瘤标志物，及其意义。肿瘤标志物是指由肿瘤组织产生的、存在于肿瘤组织本身，或分泌到血液或其他区域的体液，或因肿瘤组织刺激，由人体细胞产生，含量明显高于正常参考值的一类物质。肿瘤标志物临床应用意义在于：辅助诊断；监测肿瘤的复发和转移；观察疗效；判断愈后；肿瘤的鉴别诊断等。 怎样正确看待体检人群中肿瘤标志物升高。肿瘤标志物升高不能断定就一定是肿瘤，许多因素都可能引起肿瘤标志物升高，包括一些良性疾病如慢性肝病、慢性肾病、胆石症、糖尿病以及有些药物等，甚至抽血、标本保存不当等因素也可能引起一些肿瘤标志物升高。生物学因素对肿瘤标志物的影响：随年龄的增长PSA升高
2、；老年人CA199、CA153、CEA等可升高。部分妇女在月经期CA125和CA199可升高。在妊娠期甲胎蛋白(AFP)和CA125等明显升高。某些长期抽烟者中可见CEA升高。因此，患有其他疾病甚至正常人也都可能出现肿瘤标志物升高的情况，也许过一段时间再复查又正常了。如果发现肿瘤标志物升高不要过于紧张，要到专科医院或找专科医生进行咨询，排除一些影响检测结果因素后，决定是否隔 24 周再检测或在医生的指导下做进一步的检查，找出肿瘤标志物升高的原因。体检时受检者肿瘤标志物高不一定有肿瘤，其意义在于提示。肿瘤标志物检测只能是一种辅助手段，还需依靠现代医学影像（内窥镜）学、细胞病理学和检验医学及临床医
3、师等的互相配合。肿瘤标志物轻度升高（超过正常参考值不是太多） ，发生肿瘤的可能性比较低，可考虑进一步检查，或动态观察。中重度升高或多项指标持续升高，肿瘤发生的可能性很高，尽快做医学影像学和细胞病理学的检查。 同样，肿瘤标志物阴性也不能完全排除相关肿瘤。例如在肝癌病人中，肝癌标志物甲胎蛋白（AFP ）的阳性率仅达 79%90%，也就是说还有 10%30% 的原发性肝癌患者 AFP 是正常或只有轻度升高。受检者也要注意。 多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统(C12)测定分析8 330例恶性肿瘤患者、9 657例良l生疾病患者和23 531名健康体检者血清结果：C12对健康人群肿瘤的检出率为 73 ，恶性
4、肿瘤组的阳性率达856 。正确看待 AFP 升高：甲胎蛋白（AFP）是人体胎儿期血液中出现的一种特殊蛋白质。它在胎儿的肝细胞内合成，而到了成人期，肝细胞就会失去这种合成能力。因此 AFP 在成人血清中含量极微，但在肝细胞功能发生异常，特别在患有原发性肝细胞癌时，血清中又可出现 AFP 升高，所以临床上常常借助 AFP 的检查作为原发性肝细胞癌的辅助诊断。 需要警惕：肝癌病人血中的 AFP 比正常人明显升高 10 倍至数万倍，所以如果你的 AFP 检查结果大于 400ng/ml 的话确实要引起警惕。 AFP 升高无需恐慌：AFP 升高也并非肝癌的专利。因为在急性肝炎、慢性肝炎活动期、或者肝硬化患
5、者的 AFP 都会增高，不过这类升高一般不超过 300ng/ml。普通肝炎 AFP 增高的时期不长，随着转氨酶恢复正常，AFP 也会逐渐减少到正常水平。除了肝炎，先天性总胆管闭锁，开放性骨脊裂的胎儿，生殖腺胚胎性肿瘤等疾病的患者，其 AFP 指标也会有所增高。 值得一提的是，AFP 增高有时还可能意味着喜事：因为怀孕也会使 AFP 指标升高，正常孕妇在妊娠 35 个月时 AFP 会达最高峰（一般不超过 200ng/ml） ，以后逐步下降，到胎儿出生后恢复正常。正确看待 CEA 升高：癌胚抗原（CEA）是首先在结肠癌病人的血清中发现的一种糖蛋白，在胎儿 36 个月的血清中也可以检测到，所以称作癌
6、胚抗原。 需要警惕：研究显示，原发性结肠癌患者出现 CEA 增高的比例达 4580%。除原发性结肠癌以外，胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统肿瘤的阳性率也很高，一般在5070%。因此，如果你在体检中发现 CEA 增高，医生一般都会建议去专科做进一步检查。 CEA 升高无需恐慌：除了上述癌症，其实部分患有良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变病人的 CEA 也会升高。不过，这类“升高” 远远低于恶性肿瘤，一般小于 20ng/ml。 此外，吸烟者人群 CEA 普遍高于非吸烟人群，约在 5.5ng/ml 左右。 正确看待 CA125 升高：糖链抗
7、原 125（CA125）对于女性尤为重要，因为它是国际公认的卵巢癌主要相关抗原，在卵巢肿瘤的诊断、治疗、监测、判断愈后等方面作用显著，是卵巢肿瘤诊治过程中不可缺少的指标，同时也是非卵巢癌中的重要参考指标。 需要警惕：研究证实，卵巢癌病人的血清 CA125 水平会明显升高，其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌 40、胰腺癌 50、胃癌 47、肺癌 44、结肠直肠癌 32、其他妇科肿瘤 43。 CA125 升高无需恐慌：非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。此外在早期妊娠的头 3 个月内，CA125 也有升高的可能。 正确看待
8、 CA153 升高：糖链抗原 153（CA153）来源于人体乳腺组织，所以主要用于乳腺癌的监测和筛选，以及用于评价患者预后情况。 需要警惕：CA153 在乳腺癌患者中 30%-50%增高，有转移灶增高可达 80%。CA153 是检测病人术后复发情况，特别是癌转移者的术后监测的重要指标，血清 CA153 水平增高，提示乳腺癌的局部或全身复发，且增高早于核素检查和临床其它检测方法。与 CA125 联合检测，可提高乳腺癌早期诊断的敏感性和特异性。其它恶性肿瘤，如肺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌等，也可出现血清CA153 水平升高。 CA153 升高无需恐慌：非恶性肿瘤，如良性乳腺疾病、卵巢疾病等也可引起不
9、同程度 CA153增高。正确看待 CA199 升高：糖链抗原 CA199 为细胞膜上的糖脂质，是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。血清中他以唾液蛋白的形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。也是存在于血液循环中的胃肠道肿瘤相关抗原之一。需要警惕：大部分胰腺癌患者血清 CA199 水平明显增高。如果以正常参考范围上线（37U/ml）为诊断标准，敏感性和特异性均可达 90%以上。肿瘤复发时 CA199 可再度升高，并发生于影像学诊断之前。CA199 对于胃癌阳性率为 25%-60%，且与肿瘤分歧有关。对于胃癌患者，同时检测 CEA可提高敏感性。直肠、结肠癌患者
10、，阳性率为 18%-58%，同时测定 CEA 可提高敏感度，有效治疗后，CA199 下降速度较 CEA 快。CA199 升高无需恐慌：低浓度增高，一过性增高可见于慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等。正确看待 PSA 升高：前列腺特异性抗原（PSA）存在于前列腺内质网和前列腺上皮细胞及分泌物中，正常前列腺及病变前列腺组织内均含有 PSA，因其可被 1-抗糜蛋白酶的 -2 巨球蛋白结合而失活，通常血液中不含有或只有极微量 PSA。只有前列腺管上皮细胞遇到挤压或破坏时，PSA 才会增高。因此挤压或破坏前列腺细胞的疾患均可造成 PSA 升高，包括前列腺癌、前列腺良性增生等。另外个别肝癌、
11、肺癌病人，甚至直肠指诊检查也能引起 PSA 升高。 需要警惕：绝大多数前列腺患者血清 PSA 水平增高，是目前前列腺癌中最敏感的肿瘤标志物，且病变越进展 PSA 值越高。 前列腺癌为转移的患者 PSA 阳性率为 51.6%，准以患者阳性率为 93.1%-100%，总体阳性率为 76%。PSA 在前列腺不同阶段的阳性率不同， A 期约 52%，B 期 67.1%-80%，C、D 期为 92.5%-100%。同时，PSA 血清中的水平与前列腺癌瘤体积成一定正比关系。PSA 升高无需恐慌：前列腺良性增生（BHP）时阳性率可达 30%-45%，约 20%的急性前列腺炎和 3%的慢性前列腺炎患者也有 P
12、SA 升高。不同实验室间肿瘤标志物检测数值是否有可比性？不同医院检验科肿瘤标志物检测所使用的仪器、试剂原理各不相同，各实验室各项目引用和自行调查统计的参考值不一定一样，因此，不能随意比较它们测量值的高低，而得出疾病轻重的结论。只有同一厂家型号仪器及配套合格试剂在规范化的检测条件下得到的结果才有可比性。六项肿瘤标志物检测采血要求1. 空腹，静脉血 2ml，无需加抗凝剂。2. 离心 2000rpm5min，吸出血清转移至另一干净的 EP 管内，待测。3. 溶血、黄疸血的样品会影响结果，不宜检测。脂血的样品可以离心 10000rpm5min，去除上层油脂后，取下层血清检测。4. 如当天不能检测，请将
13、样品放置 2-8保存，如一周内不能检测，可将样品放置在20保存。冻融之后，应立即检测，不宜反复冻融。避免微生物污染。肿瘤标志物检测受哪些因素影响？肿瘤标志物除了与肿瘤有关外，还受很多因素影响：1.一些良性疾病如慢性肝病、慢性肾病、糖尿病及服用过某些药物等。2.生理变化及一些不良习惯，如怀孕、吸烟、酗酒等。3. 抽血过程中污染、抽血引起红细胞破裂、标本保存不当、试剂差异及检测欠规范等也会干扰检查结果。甚至与宠物接触太亲密等都可能导致肿瘤标志物水平升高。 嗜异性抗体会引起肿瘤标志物升高造成假阳性。动物的分泌物中，皮毛上含有异种蛋白，部分特殊体质的人长期与动物密切接触，这种异种蛋白就会通过人的口腔、
14、呼吸道、消化系统以及身上的伤口进入体内，从而使人体产生人抗动物抗体，医学上称为嗜异性抗体。而我们目前用于检测肿瘤标志物的试剂，都是从动物身上提取的动物抗人抗体，当这种试剂同人体产生的嗜异性抗体结合后，就会产生非特异性反应，使某些肿瘤标志物升高，医学上称为假阳性。目前肿瘤靶向治疗中使用的药物西妥昔单抗（爱必妥）就是一种人鼠嵌合性抗体，也会使人体产生嗜异性抗体，出现肿瘤标志物轻微升高。还有一些经常使用的药物如狂犬疫苗、胸腺肽等，有不少也是从动物细胞中提取的，使用后也会使人体产生非特异性反应从而出现肿瘤标志物升高。如何合理应用肿瘤标志物 由于各种免疫标记技术的快速发展，所检肿瘤指标越来越多，对肿瘤的
15、早期诊断、观察评价治疗效果及判断预后具有极大意义，但至今仍没有一种标记物是对肿瘤完全特异的。其原因是一些良性病变也能出现程度不同的阳性反应，即便是肿瘤本身也常可由于在发生发展过程中的各种因素而呈一过性或阶段性阴性反应。故此，近年来国内外学者一致认为动态观察和多种标志物联合检测，并紧密结合临床表现，特别是影像特点综合判断，是提高肿瘤诊断阳性率最富有成效的方法与措施。一、影响肿瘤标志物测定的因素到目前为止还未发现有理想的具有 100%灵敏度和 100%特异性的肿瘤标志物，因为肿瘤标志物不仅在发生癌变时产生，在正常的和良性疾病情况下也有不同程度表达，肿瘤标志物的产生还受到一些生物活性因子的影响。因此
16、，在肿瘤标志物检测中要注意假阳性和假阴性的问题。1、 引起假阳性的因素：（1）良性疾病：炎症性疾病一些肿瘤标志物表达增加。肝脏良性疾病时 AFP、CA19-9、CEA 及肾功能衰竭时 CA15-3、CA19-9、CEA 和 PSA 水平均会升高。（2）生理变化：妊娠时 AFP、CA125、HGH 和月经时 CA125 也会升高。（3）肿瘤手术/放疗/化疗过程中：由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志物产生增加，从而影响肿瘤标志物的测定，造成假阳性。（4）样本中的免疫球蛋白可通过与测定中所使用的特异性抗体发生反应而影响测定结果。如自身免疫疾病患者常有可与抗体反应的类风湿因子（RF ）及针对
17、动物免疫球蛋白的嗜异性抗体均会引起假阳性反应，表现为所有指标或除 PSA、f-PSA 外其他指标全部阳性。2、 引起假阴性的因素：（1）产生肿瘤标志物的肿瘤细胞数目少。（2）细胞或细胞表面被封闭。（3）机体体液中一些抗体与肿瘤标志物（肿瘤抗原）形成免疫复合物。（4） 肿瘤组织本身血循环差，所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血中。3、 血标本的采集、储存不当也会影响肿瘤标志物的测定结果 （1）血清：将全血在室温下（25左右）静置 1 小时左右或 37水浴 15 分钟，然后2000r/m 离心 5 分钟，分离血清。（2）溶血需要重新抽血；黄疸血不宜检测；脂血要求血清在 20000r/min 离心 3
18、 分钟以上，除去上层油脂后才可检测。（3）血清分离于 1.5 或 2.0ml 的离心管中（干净、干燥），当天不能检测者，需放置在4冰箱保存；若一周内不能检测则放置在-20储藏，冻藏血清融化后，混合均匀即可检测，但不可以反复冻融。避免微生物污染。二、肿瘤标志物测定意义及周期1、动态记录肿瘤标志物的浓度变化，随着时间的推移浓度值逐渐升高，临床参考价值更大。可用于健康和亚健康人群体检时的肿瘤筛查，以及良性疾病患者肿瘤标志物升高的动态观察，可每年检测 1-2 次。2、肿瘤患者定期测定肿瘤标志物：（1）治疗前应测定每个患者肿瘤标志物的原始值。（2）治疗后第 1-2 年：1 次 /每月，第 3-5 年：1
19、-2 次/ 每年，第 6 年：1 次/年。每次改变治疗方法前、肿瘤标志物浓度升高或怀疑复发和转移时，均应及时测定肿瘤标志物的浓度。三、检测出现阳性时应考虑：1、若是门诊患者：此结果可以作为医生临床诊断的参考依据，建议结合其他检查进行综合判断。 2、若为普查体检人群：建议 2-6 个月后再检测一次，如两次检测某些指标均高于参考值，且高得很多，则应去医院做临床检查，以便及时确诊和治疗。临床检查后未能发现有疾病存在则可考虑定期随访。通常，肿瘤标志物升高意味着各种炎症疾病、慢性疾病及肿瘤，后者常常超出临界参考值数倍，尽管良性疾病亦偶见此情况。3、若为肿瘤治疗后患者：应高度怀疑有否复发、转移等，应进行相
20、应的检查和治疗。四、检测出现阳性时应根据被检者情况综合判断由于一种肿瘤可以出现多种指标阳性，一种肿瘤指标与多种肿瘤相关，所以在体检或门诊患者中出现某些指标阳性，应根据被检者情况综合判断。1、参考值的确定是采用该试剂盒对大量正常人群的检测结果统计，以 95%的正常人群小于该值来界定，由于存在人群差异，推荐只能作为参考。所以并不是所有正常人绝对应该在临界值之下。2、血清（溶血、脂血等）的因素，被检者身体状况的波动（如炎症）等等干扰因素，有时会使生化检测指标出现上扬，甚至达临界值的 2 倍。对于此类无症状体检者，建议采取短期随访，2 个月后复检，如维持原值或有下降，认为阴性，如果持续上升应高度警惕。3、目前临床研究表明不存在性别特异性指标。CA125、CA15-3、 HCG 等指标在男性患者中也可有不同程度的提高。PSA 原来一直认为是前列腺癌完全特异性指标，但是研究表明在一些非前列腺癌症患者中，尤其是肝癌、胰腺癌，也有较高比例的阳性，且阳性值很高，有的高达 200300ng/ml。5、如果是有症状就诊的患者，检测指标出现阳性，而且往往会出现强阳性，则增加了恶性肿瘤的可能性。6、对于随访中的肿瘤治疗后病人，出现原肿瘤指标的反弹或出现新的阳性指标，则应严密监控，积极寻找原发灶或转移灶。
