1、免疫疗法能否阻止癌症肆虐19 世纪与 20 世纪的交界，人们只是刚刚意识到有“癌症”这种东西存在，但是却完全不了解如何对付这个恶魔；20 世纪 40 年代，从毒气中研发得到的氮芥，和实验室瓶瓶罐罐之间产生的甲氨蝶呤，揭开了利用化学药物对抗癌症的新篇章；21 世纪初，“生物导弹”单克隆抗体和“化学导弹”分子靶向药物的出现，被誉为癌症治疗史上的革命时至如今，科学家仍在不断探索针对癌症的新型疗法，今天所要介绍的癌症免疫治疗，恰恰是新型疗法中潜力最大的一种。尽管这种疗法还没有得到广泛推广，但已经让不少处于死亡边缘的患者绝处逢生。什么是免疫疗法？传统的化疗和放疗，它们治疗癌症主要靠药物或射线对癌细胞产生
2、的毒性，来直接杀死体内的癌细胞（细胞毒效应）。而较为新颖的靶向治疗，则往往通过掐掉肿瘤的“萌芽”（癌细胞的生长）或是截断肿瘤赖以生存的“土壤”（肿瘤的养分获取、血管生成等行为）这两方面来治疗癌症。而免疫疗法的不同之处在于，它们本身并不会对癌细胞造成伤害，而是利用人体免疫系统能清除癌细胞的能力，来调动免疫系统攻击肿瘤，达到治疗目的。在高中的生物课上我们已经对人体的免疫系统有了初步的了解，它除了可以杀死病原体之外，也可以监视体内细胞的改变，及早消灭潜在的癌细胞。但由于免疫系统的过度活跃会“敌我不分”地攻击正常组织，人体也产生的相应的机制以保证免疫系统的平衡。而肿瘤在生长时也会利用这种机制“蒙混过关
3、”，一旦成功，肿瘤的生长也就会不受限制了。免疫治疗恰好可以打破这种局面，让免疫系统识别出藏在体内的肿瘤以进行攻击，这也是它的一大独到之处。目前为止，研究较为广泛，已经有相应药物推出的免疫疗法主要有两种，下面分别介绍。负向调节免疫疗法人体防止免疫系统过度活跃的一个机制是产生一些能够抑制免疫系统的天然物质（被称为“免疫检查点”），这些物质产生后会作用于免疫细胞，为它们的攻击设置障碍。肿瘤在生长时能躲过免疫系统的监视，也都是靠这类物质在起作用。负向调节免疫疗法会直接抑制这类物质发挥作用，解除了免疫系统的压力，就会间接调动免疫系统活跃，从而成功治疗癌症。不过这类疗法有一个先决条件：要攻击的肿瘤本身要对
4、免疫系统较为敏感，以便免疫细胞更好地攻击。肾癌、恶性黑素瘤等肿瘤的传统治疗手段就是淋巴因子（由免疫细胞产生，能促进免疫细胞工作的物质，例如干扰素、白细胞介素等）治疗，对免疫系统很敏感，大多数负向调节免疫治疗药物就是针对它们而研发的。这类药物的先锋是 2011 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗局部晚期或转移性黑素瘤的伊匹木单抗（ipilimumab），它能与免疫检查点细胞毒型 T 细胞抗原 4（CTLA-4 ）结合，使后者不能发挥作用。在伊匹木单抗与另外一种实验药物 GP100 相对比的试验中，它的疗效层震惊肿瘤学界：使用它的患者中位（平均）生存期达到了 10 个月（GP100 对
5、照组只有 6 个月），一年生存率高达 46%（对照组 25%），两年生存率高达 24%（对照组 14%），是有史以来第一个能对转移性恶性黑素瘤有所疗效的新药。伊匹木单抗也正在我国和其他一些亚洲国家开展进一步试验，以探究它能否治疗亚洲非常常见的癌症 非小细胞肺癌。除伊匹木单抗以外，FDA 还于 2014 年相继批准了两种针对另一个免疫检查点程序性细胞死亡因子 1（ PD-1）的药物 nivolumab和 pembrolizumab，它们同样用于治疗恶性黑素瘤。不过，负向调节免疫治疗的一大缺点是欠缺选择性，活跃起来的免疫系统也会造成一定程度的“误伤”事件。例如伊匹木单抗治疗导致身体其他器官“中枪”
6、的概率高达 33%40%，曾经有患者在接受纽约客杂志采访时表示，伊匹木单抗治疗帮助她延长了超过 8 年的生命，自己也在治疗期间经历严重的结肠炎和甲状腺炎，最后演变成了甲状腺功能减退。但这一副作用和生存期的大幅延长，以及传统疗法（如白细胞介素-2）更为可怕的副作用相比，已经很微小了。正向调节免疫疗法正向调节免疫疗法的思路与负向调节疗法完全相反，这类疗法能够让人体的免疫系统在肿瘤面前主动活跃起来，甚至能够让免疫细胞准确识别出癌细胞并进行专门攻击。由于此时的免疫系统只打击癌细胞，像伊匹木单抗之类的“误伤”事件便不会发生了。根据治疗疾病的不同，它们的作用机理迥异，在此介绍的是两种已经上市的正向调节免疫
7、治疗药物。前列腺癌疫苗 Sipuleucel-T：它之所以被称为“疫苗”，很大程度上就是因为它能够像疫苗一样使人体得到攻击癌细胞的潜力，在患者身上便表现为免疫系统攻击肿瘤，导致肿瘤缩小，症状缓解。它的制作过程极为复杂：首先把病人免疫系统中专门负责“带队”攻击的免疫细胞用机器采集，送到生产厂；在生产厂中，它们会在培养皿里接受特殊“训练”，以“锻炼”出识别前列腺癌细胞的能力；“训练”完成后的细胞会被回输进病人体内，它们进入人体后，就可以快速带领免疫系统打击肿瘤了。虽然它的副作用很小，不过由于生产步骤过于繁琐，以及相对而言不是很出彩（没有达到革命性效果）的疗效，使用它的病人并不是很多。双特异性抗体
8、Blinatumomab：它被用于治疗白血病的一种少见类型 前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病，由于疗效实在是太突出（针对接受过其他疗法而复发或无效的此类白血病患者，接受两次该药治疗后缓解率高达 43%），它从结束临床试验到获得批准仅仅花了 2 个月。它的作用机理也很独特：进入人体后，它首先会“抓”一个癌细胞，找到它的“身份证”CD19 蛋白；然后再把“身份证”交给带有 CD3 蛋白、专门负责识别和打击癌细胞的 T 细胞；T细胞在得到“情报”后会立刻出动，消灭体内所有带着相同“身份证”的癌细胞。值得高兴的是，上面提到的几种免疫治疗药物中，伊匹木单抗已经在国内广泛开展 III 期研究，而针对 PD-1 的两种药物的临床研究也在筹备之中。相信过不了太长时间，国内的患者也能使用到突破性的免疫疗法药物了。
