1、川崎病 （Kawasaki disease，KD）,又称皮肤黏膜淋巴结综合征（MCLS） ，是好发于儿童的一种以全身血管炎性病变为主的发热性疾病愈后：未经治疗的病儿约四分之一发生冠脉损伤。虽经大剂量IVIG和阿司匹林治疗冠脉损伤发生率仍达5-6%，严重者可导致心梗及缺血性心脏病，甚至猝死。,川崎病发病及冠脉损害的新动向,据2010第10届国际川崎病大会报告： 1.近年KD发病不断增加日本、美国、中国及亚欧非各地报告均日趋增多。目前被认为是引起儿童获得性心脏病最常见的原因。 2.合并冠状动脉病变的比例较前降低，但巨型冠状动脉瘤发生率无明显降低 3.因临床表现不典型而延迟诊断及对IVIG治疗无反应
2、的川崎病可导致严重的心血管损害及时诊断川崎病，正确合理治疗其心血管合并症是儿科医生面临的挑战,川崎病的病因和病理,川崎病病因至今仍不明确。目前公认病因包括： 外在因素：如各种微生物感染 内在因素：如遗传因素、免疫反应 环境因素：家庭、生活环境等近年关于川崎病发病与患者易感性关系的研究已有基因关联和易感位点等方面的初步结果。川崎病病理特点为急性非特异性血管炎，以中、小动脉为主，可累及多脏器的血管，包括心、肾、胃肠、皮肤、肺、肝、脾、生殖腺，唾液腺及脑等，其中以冠状动脉炎最为重要。,川崎病的病因和病理,目前认为川崎病是具有遗传易感性的个体在各种致病因子的作用下通过直接损害或超抗原介导导致机体免疫失
3、衡，释放一系列细胞因子引起的以中动脉血管炎为主要表现的多脏器损害临床综合征。,病例一,患儿男，9月 因反复发热10余天，伴流涕，咳嗽、皮疹，多次就诊 初诊医生考虑“化扁、支气管炎、荨麻疹”等，予仙力素、阿奇霉素等抗生素及地塞米松、氨溴索10余日，仍反复发热，体温波动于37-40度之间，期间曾出现皮疹、唇红、眼红表现，无颈淋巴结肿大，无手足硬肿及脱皮 实验室检查：WBC（19.5万）CRP（35.5）PLT（615万）升高，发热第十天有医生怀疑川崎病，建议住院，但未进一步检查。发热第14天申请心动图检查，第15天超声提示：双侧冠状动脉瘤（右冠脉巨大瘤GRCAA 8.8mm，LCA 7.6mm）
4、确诊川崎病合并冠状动脉巨大瘤入院 入院后予IVIG 2g/kg后热退，复查心动图提示双侧冠状动脉瘤合并血栓形成，予华法林加阿司匹林治疗，后改用氯吡格雷（波立维）加阿司匹林治疗至今。,超声心动图诊断冠状动脉损害标准,日本卫生部制定的KD冠状动脉病变标准为： CAD指冠状动脉5岁以内3 mm，5岁以上4 mm，局部血管内径径大于其近或远端血管内径的1.5倍或冠状动脉管腔明显不规则； 冠状动脉缺乏正常的逐渐变细或血管周围回声强，也提示KD患儿的冠状动脉病变。 美国心脏病协会制定的冠状动脉瘤的分类标准为： 小型动脉瘤（内径8mm）注意：正常冠状动脉的变异较大，必须由专业有经验的超声医生检查,本病例的思
5、考,1.本例最后确诊川崎病合并冠状动脉巨大瘤，延误诊断的原因，是症状不典型吗？ 2.本例医生的早期诊断和处理存在哪些问题？对发热伴皮疹，抗生素治疗无效的病例，儿科医生应当怎样处理?退热药和激素怎样使用较好？ 3.对早期症状不典型的患儿如何尽可能减少漏诊？,川崎病的诊断,川崎病的诊断（日本2002颁布的标准） 1.发热五天以上； 2.具有下列五项中的四项： (1)双侧眼结膜充血，无渗出物。 (2)口腔及咽部粘膜有充血，口唇干燥皲裂，杨梅舌。 (3)急性期手足红肿，亚急性期甲周脱皮。 (4)出疹主要在躯干部，斑丘疹，多形红斑样或猩红样。 (5)颈淋巴结肿，直径超过1.5cm。 如有发热只伴有其他三
6、条，但见冠状动脉瘤者亦可诊断。,不典型川崎病诊断标准,不典型川崎病的诊断（2004年ABA川崎病诊疗指南） 连续发热5天以上 5项临床特征中仅具有2项或3项，且需排除猩红热、药物过敏综合症、Stevens-Johnson综合症、中毒性休克综合症、腺病毒感染、病毒感染等发热性疾病 超声心动图现实冠状动脉异常是诊断不典型川崎病的主要根据之一 部分不典型表现：如卡介苗斑,美国在川崎病诊断标准中强调,发热是川崎病诊断的必须条件 具有条以上的主要临床表现者可在发热第天确诊川崎病 因所有主要临床表现不可能在病程早期全部出现，有时需要继续观察才能最后确诊 不明原因发热天以上，且具有任何条川崎病主要临床表现者
7、应考虑本病可能。,常见川崎病诊断的“陷阱”,发热伴皮疹：通常被认为：荨麻疹、药物疹、麻疹、手足口或其他病毒疹 发热和单侧颈部淋巴结大被认为：上呼吸道感染、颈淋巴结炎 结膜充血、唇红：发热或哭闹引起 手足肿胀被认为：打针或关节炎引起 其他如黄疸、抽搐、无菌性白细胞尿可能被认为是肝炎、病毒性脑炎、尿路感染。甚至是消化道症状和胆囊水肿而误认为急腹症给予手术治疗。,指南提出在KD早期诊断中 要注意鉴别,1.与其它发热出疹性疾病鉴别：如败血症、链球菌或葡萄球菌引起的中毒性休克综合症、猩红热及由肠道病毒、腺病毒、巨细胞病毒、支原体等引起的感染等 2.与咽结合膜热、颈淋巴结炎、药物过敏及某些皮肤病鉴别 3.
8、对于IVIG治疗耐药的病例，要与结节性多动脉炎、全身性幼年特发性关节炎及恶性淋巴结瘤等鉴别,漏诊常见的医生原因,常见认识误区： 1.少数医生不认识川崎病或认为川崎病是罕见病 2.错误的排除诊断思维。认为有病原学感染的证据或其他器官病变就可排除川崎病 3.错误认为心动图正常就可排除川崎病必须明确：川崎病是在各种病原体的作用下通过直接损害或超抗原介导导致机体免疫失衡，引起以中小动脉血管炎为主要表现的多器官损害临床综合征。,本病例体会：,1.对不明原因发热5天以上，且具有任何1条川崎病主要临床表现患儿，常规应考虑本病可能 2.川崎病的诊断并非为排他性诊断。川崎病可由各种病原微生物感染诱发。其基本病理
9、改变为全身中小动脉血管炎，可导致多脏器损害 3.在诊断未明确时不建议使用长效退热药和激素类药物 4.及时进行超声心动图检查有助于减少不典型川崎病的漏诊（适宜检查时间一般在发热5天后）,血常规、CRP及血沉结果,入院后诊疗过程,超声心动图结果,第二次住院：5-31因“确诊川崎病20天，发热伴关节肿胀3天”入院 入院体查：神志清，未见皮疹，全身浅表淋巴结未扪及肿大。球结膜无充血，口唇红润，无皲裂，未见杨梅舌，咽部无充血，扁桃体无肿大心肺腹无异常。双侧肘关节、手指关节和右侧膝关节稍红肿，皮温稍高，压之疼痛，活动受限，手足肢端有脱皮。 辅助检查：27/5心彩超：左、右冠状动脉瘤大致同前，少量心包积液。
10、 入院诊断：1.川崎病并左右冠状动脉瘤 2.幼年特发性关节炎？,病原学检查结果,注：呼吸道病原学I：支原体、衣原体、腺病毒；II：流感病毒A、B，呼吸道合胞病毒，肠道病毒；III：偏肺病毒、卡病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒,自免3项、血管炎4项、免疫5项、总IgE及自抗12项结果,注：自免3项：AKA、RF-IgG、CCP；血管炎4项：p-ANCA、c-ANCA/MPO/PR3;免疫5项：IgG、IgM、C3、C4,诊疗过程,本病例的思考,诊断：川崎病合并冠状动脉瘤幼年特发性关节炎？治疗：急性期：大剂量 IVIG 2g/kg*4大剂量甲强龙30mg/kg*3后期：阿司匹林、华法林、氯吡格雷患
11、儿对IVIG不敏感的原因是什么？本病例诊断和治疗存在哪些不足？,川崎病常规治疗（AHA治疗方案）,IVIG的使用 确诊后单次使用IVIG 2g/kg冲击治疗 发病10天内使用有效，病程5-7天内使用效果更佳 若病程10天，患儿仍有全身炎症表现，如发热、球结膜充血、血沉、CRP仍持续升高，仍应采用IVIG冲击治疗,川崎病的治疗,Asprin的使用：急性期大剂量抗炎；恢复期小剂量抑制血小板美国：80-100mg/kg.d，分4次口服，热退48-72小时后改小剂量3-5mg/kg.d；日本：30-50mg/kg.d，分2-3次口服，热退后改小剂量，持续使用2个月若无合并冠状动脉损害，小剂量阿司匹林使
12、用6-8周 合并冠状动脉损害者，小剂量阿司匹林使用至冠状动脉损害恢复为止,对IVIG无反应川崎病,定义：川崎病患儿在发病5-10d内接受大剂量IVIG（2g/kg）及阿司匹林（ASA）标准治疗后48-72h仍持续发热（38度）；或给药后2-7d甚至2周内仍在发热，并符合至少1项诊断标准者，即为IVIG无反应型川崎病,用IVIG后仍反复发热的原因,IVIG无反应发生的原因：1.IVIG的用量不足，机体代谢亢进，中性粒细胞活化过多且活性过强，细胞因子显著增加，效应细胞的Fc受体未成熟。2.与IVIG制剂类型、浓度有关。3.研究发现人类IL-1B基因多态性，免疫球蛋白受体（Fc ）的同基因型均影响患
13、儿对丙球的敏感度。此外，新近发生的某些病原体感染，如流感病毒、腺病毒、麻疹病毒，EB病毒等可能使发热时间延长。少数病例可能并存在其他自身免疫性疾病如幼年特发性关节炎、巨噬细胞活化综合症等。,IVIG不敏感患儿的治疗,IVIG无反应者的治疗 目前尚无统一方案再次应用大剂量IVIG 2g/kg 应用糖皮质激素 应用血浆置换疗法 英夫利昔单抗、环磷酰胺、乌司他丁等,激素治疗川崎病的理论根据,川崎病（KD）是一种原因不明的超敏性血管炎，血管免疫性损伤是川崎病的病理基础，理论上，糖皮质激素治疗川崎病是适宜的 是否采用糖皮质激素治疗川崎病一直存在争议。 1979年日本Kato等发现，在KD急性期单独使用G
14、CS可以增加血小板聚集，促进冠状动脉瘤的发生（单独使用泼尼松组发生几率为65%，单独使用阿司匹林为11%），此项研究结论使GCS在治疗KD中受到排斥）,糖皮质激素（GCS）治疗川崎病的Meta分析,2005年，Wooditch等Meta分析结果显示：KD早期在联合应用ASP+IVIG的基础上短期使用GCS，可有效缩短病程，且不会加重冠状动脉损害。 2010年，张永为等的Meta分析结果显示：标准治疗方案（IVIG+ASP）+GCS，未能显著降低CAA的发生率，可减少IVIG再治疗发生率和发热天数 2011年，朱伯会等Meta分析结果显示：GCS+IVIG治疗KD，与常规IVIG组比较，CA病变
15、及CAA发生率无差异，可缩短热程、加快炎症指标下降，并可降低治疗无反应率或IVIG再治疗率,GCS治疗KD的历史,2013年，Chen S（国内）等进行的Meta分析（Heart，IF 4,223），结果显示：GCS+IVIG在KD早期治疗，可降低CA病变的发生率,GCS治疗KD的用法,AHA建议方案（2004年） IVIG（2g/kg）2次+ASP治疗仍不热退者，可考虑使用GCS治疗 剂量：甲泼尼龙 30mg/kg静滴，1次/日，1-3天,GCS治疗KD的用法（国内外常用剂量方案）,本病例治疗困难且出现严重后果的原因是什么？1.确诊过迟，发热超过10天后才开始治疗2.同时合并其它自身免疫性疾病？3.患儿本身遗传性因素影响？ 本病例的思考：遗传因素是否在KD发病及心血管损害的发生中占据更重要的地位？深入研究川崎病的遗传免疫发病机制，探索进行科学合理的个体化药物或基因治疗，对更加有效地防治川崎病及心血管并发症有重要的意义。,谢谢,
